甄海艷，滕飛月，謝云亮

最近調(diào)查[1]顯示，腦血管病已成為我國死亡率的首位因素。并且腦卒中在世界范圍內(nèi)60歲以上人群中居死因第2位，15～59歲人群中死因第5位[2]。腦梗死是最常見的卒中類型，腦梗死的治療包括改善循環(huán)(溶栓、血管內(nèi)治療、抗凝等)、他汀類藥物及神經(jīng)保護治療，其中靜脈溶栓是目前最積極且應(yīng)用最廣泛的治療措施[3]，但也有很多患者由于經(jīng)濟條件、超過溶栓時間窗、存在溶栓禁忌證等其他因素選擇保守治療。出血轉(zhuǎn)化(HT)是腦梗死的常見并發(fā)癥，也是其轉(zhuǎn)歸不良的主要原因之一，發(fā)生率約8.5%～30%[4]。HT是指急性腦梗死發(fā)生后在梗死區(qū)域或梗死相應(yīng)血管分布區(qū)的出血[5],包括癥狀性HT和無癥狀性HT[6]。在NINDS試驗[7]中，癥狀性HT定性為神經(jīng)惡化患者的CT上檢測到的任何數(shù)量的血液。ECASS-Ⅱ的調(diào)查人員[8]則要求NIHSS評分超過4分且CT上檢測到血液存在才能定性為癥狀性HT。多項研究[9-11]表明心房顫動、抗凝治療、大面積梗死、吸煙等是HT的危險因素。本研究主要對非溶栓急性腦梗死患者HT的危險因素進行Meta分析，旨在探討可能導(dǎo)致HT的危險因素，進而減少腦梗死后HT風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 搜索策略 檢索在PubMed、EMBASE、the Cochrane Library、CNKI、萬方、維普、CBM數(shù)據(jù)庫中2020年6月21日之前發(fā)表的所有文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“腦梗死/缺血性腦卒中/腦血管閉塞/腦血栓/腦梗塞/缺血性中風(fēng)/缺血性腦血管病/腦栓塞/缺血性腦病”、“出血轉(zhuǎn)化/出血性轉(zhuǎn)化”、“非溶栓/未溶栓”、“危險因素”;英文檢索詞包括“Brain Infarctions/Infarction, Brain/Infarctions, Brain/Brain Infarct/Brain Infarcts/Infarct, Brain/Infarcts, Brain/Anterior Circu-lation Brain Infarction/Infarction, Brain, Anterior Cir-culation/Anterior Circulation Infarction, Brain/Brain Infarction, Anterior Circulation/Anterior Cerebral Cir-culation Infarction/Infarction, Anterior Cerebral Circu-lation/Brain Infarction, Posterior Circulation/Posterior Circulation Infarction, Brain/Posterior Circulation Brain Infarction/Infarction, Brain, Posterior Circulation/In-farction, Posterior Circulation, Brain”、“not throm-bolysis/no thrombolysis”、“Hemorrhages transforma-tion”、“risk factor”。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)納入文獻(xiàn)均為病例對照研究;(2)未接受溶栓治療;(3)結(jié)局指標(biāo)：腦HT。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表文章;(2)只有摘要而缺乏全文的文獻(xiàn);(3)綜述、會議文獻(xiàn)、個案病例報告，文獻(xiàn)信息不完整、質(zhì)量差;(4)不能直接或間接提供OR比值及95%CI的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)收集及文獻(xiàn)質(zhì)量評價 2名評價者獨立交叉進行，若產(chǎn)生分歧，則討論解決，使用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)收集表提取所有數(shù)據(jù)，包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究類型、總樣本量、危險因素。并利用Newcastle Ottawa Scale(NOS) 文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表對納入研究進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 RevMan 5.3 和Stata 14軟件對納入文獻(xiàn)進行 Meta分析。其中二分類變量以O(shè)R及95%CI進行分析，連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)和95%CI分析。采用χ2檢驗和I2值判斷文獻(xiàn)的異質(zhì)性。當(dāng)P>0.10或I2<50.0%時,表明各研究間同質(zhì)性較好，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。反之，表示異質(zhì)性高，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 通過PubMed、EMBASE、the Coch-rane Library、維普、CBM、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫檢索，共提供818篇引文。經(jīng)查重、瀏覽標(biāo)題和摘要、閱讀全文排除后，最終16篇文章被納入，文獻(xiàn)檢索和篩選過程如流程圖所示(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 研究基本特征 見表1。納入的16項研究中總樣本量7 045例，HT組986例，非HT組6 059例。為避免結(jié)果偏倚，排除文獻(xiàn)數(shù)目小于3篇的危險因素(INR、腎小球濾過率、腦白質(zhì)病變等)，故共調(diào)查了21個關(guān)于非溶栓急性腦梗死HT的危險因素進行Meta分析，均采用隨機效應(yīng)模型。

表1 納入16篇文獻(xiàn)基本信息作者年份國家研究類型樣本量(例)危險因素NOS評分譚戈等[10]2015中國病例對照研究2598abcdefghklmnopqr8分Demirtas等[12]2019土耳其病例對照研究217abcdeklmnopqr7分黃晶晶[5]2017中國病例對照研究144aeghjmos8分Fubao等[13]2018中國病例對照研究60acdefghks6分Jiao等[14]2018中國病例對照研究346abcdeghimnop7分Kerenyi等[15]2006匈牙利病例對照研究245abcdeghijklqr6分Lei等[16]2014中國病例對照研究1789abcdeghilmnopqrs7分?cek等[17]2015土耳其病例對照研究171cdeflmnopqr7分張淑玲等[18]2020中國病例對照研究242abcdefghiklmnopqrs8分馬麗娜等[19]2018中國病例對照研究96cdeghlmnopqr6分劉思維等[9]2016中國病例對照研究196abcdefghilmnopqrs7分胡瑾等[20]2019中國病例對照研究187abcdefghklmnopqr6分田梁佳[21]2017中國病例對照研究88aegijmos7分吳立新[22]2015中國病例對照研究120abcdeijkmnopqrs7分安春霞[11]2017中國病例對照研究120cdefghjlmnopqr6分Liu等[23]2018中國病例對照研究426abcdejk8分 注:a性別;b年齡;c高血壓;d糖尿病;e心房顫動;f高脂血癥;g吸煙史;h飲酒史;i抗凝治療;j大面積梗死;k卒中史;l血糖;m總膽固醇;n三酰甘油;o低密度脂蛋白;p高密度脂蛋白;q收縮壓;r舒張壓;sNIHSS評分

2.3 Meta分析結(jié)果 見表2。心房顫動、大面積梗死、吸煙、抗凝治療及NIHSS評分的合并OR值均大于1,且經(jīng)過χ2檢驗均有統(tǒng)計學(xué)意義,為非溶栓急性腦梗死患者HT的危險因素；男性、高密度脂蛋白、總膽固醇及三酰甘油的合并OR值小于1，經(jīng)過χ2檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義，為非溶栓急性腦梗死患者HT的保護性因素。而年齡、高血壓、糖尿病、卒中史、高脂血癥、血糖、收縮壓、舒張壓、飲酒、低密度脂蛋白、抗血小板聚集治療及血小板計數(shù)的95%CI包含“1”或P>0.05,故不是HT的危險因素。

表2 21個危險因素的Meta分析結(jié)果危險因素研究數(shù)量(篇)HT組(例)非HT組(例)異質(zhì)性分析I2P值OR(95%CI)Egger’s檢驗t值P值男性13860579813%0.020.81(0.68,0.96)2.920.014年齡1073556310%0.110.70(-0.16,1.55)-0.810.441心房顫動16986605961%<0.013.35(2.25,4.48)-3.000.009高血壓14891592229%0.060.82(0.67,1.01)2.500.028糖尿病14951592240%0.081.23(0.97,1.56)0.260.798高脂血癥7456311887%0.621.24(0.53,2.91)NN卒中史850535908%0.061.33(0.98,1.79)NN飲酒史11794522978%0.241.30(0.84,1.99)2.170.058吸煙史12838527385%<0.011.92(1.19,3.10)4.390.001抗凝治療6359247170%0.022.18(1.15,4.12)NN抗血小板治療4295203281%0.350.67(0.29,1.56)NN大面積梗死8384101569%<0.014.08(2.40,6.94)NN血糖10729513270%<0.011.08(0.67,1.49)1.740.120收縮壓11749523297%0.197.07(-3.51,17.55)2.310.046舒張壓11749523263%0.520.61(-1.26,2.49)1.010.339總膽固醇13812550274%0.01-0.17(-0.31,-0.03)0.670.515三酰甘油11717536535%<0.01-0.12(-0.21,-0.04)-0.110.919低密度脂蛋白13812550292%0.89-0.01(-0.21,0.18)0.970.353高密度脂蛋白11717536348%0.010.04(0.01,0.08)1.380.200血小板計數(shù)410348451% 0.684.93(-18.44,28.31)N N NIHSS評分7386225395%<0.012.94(1.41,4.47)NN 注:Egger’s檢驗只納入文獻(xiàn)數(shù)超過10篇的危險因素;N:沒有進行Egger’s檢驗

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏移分析 本研究對有明顯異質(zhì)性的危險因素進行了敏感性分析。采用逐一剔除單個研究的方法，在舒張壓差異的分析中，排除Demirtas等[12]的研究后，異質(zhì)性較小(I2=27%)，提示結(jié)果穩(wěn)定性較差，需納入更多文獻(xiàn)進一步研究，而心房顫動、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、抗凝治療、抗血小板聚集治療、大面積梗死、血糖水平、收縮壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、血小板計數(shù)、NIHSS評分差異的分析中，排除任何一篇文獻(xiàn)后合并結(jié)果和研究間異質(zhì)性都沒有明顯改變，說明本研究Meta分析的結(jié)果基本可靠、穩(wěn)定。利用Egger’s檢驗對文獻(xiàn)超過10篇的14個危險因素的進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)合相應(yīng)漏斗圖(圖2至圖6)，提示存在發(fā)表偏移的危險因素包括男性、心房顫動、高血壓、吸煙、收縮壓，這5種危險因素通過剪補法驗證結(jié)果穩(wěn)定、可信，其余危險因素均無發(fā)表偏移。

圖2 男性漏斗圖

圖3 心房顫動漏斗圖

圖4 高血壓漏斗圖

圖5 吸煙漏斗圖

圖6 收縮壓漏斗圖

3 討 論

本研究收集了截止到2020年6月21日的國內(nèi)外所有相關(guān)文獻(xiàn)，通過Meta分析方法研究非溶栓急性腦梗死患者HT的危險因素，包括性別，年齡，既往史(高血壓、糖尿病、心房顫動、卒中史、高脂血癥、吸煙史、飲酒史)，實驗室指標(biāo)(血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油、血小板計數(shù))，舒張壓，收縮壓，大面積梗死，NIHSS評分，抗血小板治療和抗凝治療。本Meta分析結(jié)果顯示，大面積梗死、NIHSS評分、心房顫動、吸煙、抗凝治療的為非溶栓急性腦梗死患者HT的危險因素。大面積梗死會導(dǎo)致腦組織缺血缺氧范圍擴大，出現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫,壓迫病灶周圍毛細(xì)血管,導(dǎo)致血管壁缺血壞死；水腫消退后,側(cè)支循環(huán)開放,壞死的毛細(xì)血管破裂，從而導(dǎo)致HT的發(fā)生[20]。有研究[24]顯示，NIHSS評分每增加1分，HT的風(fēng)險增加10.6%，而病灶范圍≥3 cm出現(xiàn)HT的風(fēng)險較病灶范圍<3 cm的HT風(fēng)險增加4.08倍。心房顫動導(dǎo)致HT的原因可能是栓塞血管內(nèi)栓子破碎向遠(yuǎn)端前移，恢復(fù)血流后栓塞區(qū)缺血性壞死的血管壁在血壓作用下發(fā)生破裂出血。心房顫動的HT發(fā)生率是無心房顫動者的1.913倍[25]。Lei等[16]研究發(fā)現(xiàn)，HT組的高INR(>1.7)比例遠(yuǎn)高于非HT組，高水平的INR增加了HT的發(fā)生率。應(yīng)用常規(guī)抗凝提高了INR，增加了HT的發(fā)生率。

現(xiàn)在國內(nèi)外關(guān)于血脂水平對HT的風(fēng)險研究，結(jié)果仍存在爭議。有研究[26-27]結(jié)果表明，強化降脂治療后，其出血性腦卒中的風(fēng)險明顯增加;也有研究[10,28]證實,血脂水平升高增加腦梗死后HT的風(fēng)險。血漿中血脂水平主要包括總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白。膽固醇對維持血管結(jié)構(gòu)的完整性方面起著重要作用。有研究[12]顯示膽固醇水平降低會導(dǎo)致血管破裂，而增加HT的風(fēng)險。高密度脂蛋白對于HT的機制尚不明確，1980年的研究[29]首次提出高密度脂蛋白是作為心血管病的保護性因素，它既是膽固醇受體又是膽固醇轉(zhuǎn)運的載體。新生高密度脂蛋白的代謝過程實際上就是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運過程，膽固醇轉(zhuǎn)運分三步[30]。第一步：將肝外細(xì)胞的膽固醇移至高密度脂蛋白;第二步：將游離的膽固醇酯化及膽固醇酯的轉(zhuǎn)運;第三步在肝內(nèi)進行。血漿中的膽固醇酯90%以上來自高密度脂蛋白，其中70%在血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白作用下轉(zhuǎn)移至極低密度脂蛋白，然后再變成低密度脂蛋白，通過低密度脂蛋白受體途徑在肝被清除，20%由高密度脂蛋白受體在肝被清除;10%通過載脂蛋白E受體在肝被清除[31]。上述機制說明影響膽固醇水平的因素有很多，所以單一的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等血脂指標(biāo)對血漿中總膽固醇水平升高與降低作用尚不明確。本研究Meta分析結(jié)果顯示，男性、高密度脂蛋白、總膽固醇及三酰甘油為非溶栓急性腦梗死患者HT的保護性因素，而高脂血癥、低密度脂蛋白與HT無關(guān)。

一項動物實驗[32]顯示，高血糖增加了缺血性腦卒中HT風(fēng)險，主要是由于慢性高血糖通過線粒體功能障礙和形態(tài)學(xué)改變，部分通過基質(zhì)金屬蛋白酶與活性氧的激活，加重缺血性腦卒中后的出血性轉(zhuǎn)化-獨立方式。有眾多研究[25，28，33-34]表明，高血糖或者糖尿病與HT具有獨立相關(guān)性,高血糖者HT發(fā)生率是餐后血糖低于10 mmol/L或空腹血糖低于7 mmol/L者的1.822倍,即入院時隨機血糖越高，出血的可能性越高。也有相關(guān)文獻(xiàn)[15，18]報道，血糖水平不是HT的危險因素。入院時血壓增高會使血管壁壓力增大，繼而血管壁破壞，也可導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，腦水腫進一步加重，壓迫血管導(dǎo)致缺血、缺氧性壞死。所以高血壓被認(rèn)為可能是HT的危險因素。張淑玲等[18]研究表明入院時收縮壓較高是HT的危險因素，而譚戈等[10]和Sare等[35]研究證實高血壓與HT無相關(guān)性。國外的一項大樣本研究[36]顯示，非溶栓急性腦梗死患者早期應(yīng)用抗血小板聚集藥物，未明顯增加HT風(fēng)險。由于納入的文獻(xiàn)對具體飲酒的量和頻率、基線血糖及基礎(chǔ)血壓水平等沒有詳細(xì)的記載，所以上述因素對HT患影響還需要進一步討論。本Meta結(jié)果顯示，年齡、高血壓、糖尿病、卒中史、高脂血癥、低密度脂蛋白、血糖、收縮壓、舒張壓、飲酒、抗血小板治療及血小板計數(shù)與HT無關(guān)。

綜上所述，心房顫動、大面積梗死、吸煙、抗凝治療及NIHSS評分為非溶栓急性腦梗死患者HT的危險因素;男性、高密度脂蛋白、總膽固醇及三酰甘油為保護性因素;而年齡、高血壓、糖尿病、卒中史、血糖、高脂血癥、低密度脂蛋白、收縮壓、舒張壓、飲酒、抗血小板聚集治療及血小板計數(shù)尚不能認(rèn)為是HT的危險因素。本研究存在一定的局限性，包括：(1)患者選擇多為中國人群;(2)納入研究未提及基線凝血功能、治療到發(fā)病的時間等因素，可能對結(jié)局造成影響。希望之后可以納入更多的前瞻性研究來探究HT的危險因素。