鄒 龍，張晟瑜，陳 洋，李 驥，楊?lèi)?ài)明

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730

消化道出血是常見(jiàn)的臨床急癥，出血部位位于屈氏韌帶近端者定義為上消化道出血，包括食管、胃、十二指腸及膽胰來(lái)源的出血。由于十二指腸特殊的解剖特征，十二指腸出血與上消化道其他部位的出血具有不同的病因分布。而且，十二指腸結(jié)構(gòu)為內(nèi)鏡操作帶來(lái)了挑戰(zhàn)，這也體現(xiàn)在治療方法的選擇及止血的效果等方面。因此，本研究選取消化道出血源于十二指腸的患者作為研究對(duì)象，分析其臨床特征及內(nèi)鏡止血效果。

對(duì)象和方法

對(duì)象通過(guò)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)鏡圖文系統(tǒng)，檢索2011年1月至2018年12月因上消化道出血行急診胃鏡的患者，納入其中出血來(lái)源于十二指腸者。排除曾有上消化道手術(shù)史及臨床資料不完整者。研究方案已通過(guò)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審查編號(hào)S-K1248)。

方法采集患者的臨床病例資料。包括：(1)基本信息：患者性別、發(fā)病時(shí)年齡、合并癥(包括常見(jiàn)的合并癥，如高血壓病、糖尿病、心腦血管疾病、自身免疫性疾病等；嚴(yán)重的急性合并癥，如急性臟器功能衰竭、敗血癥等；嚴(yán)重的慢性合并癥，如慢性臟器功能衰竭、惡性腫瘤晚期等)、用藥(可能造成消化道黏膜損傷的藥物，如非甾體類(lèi)抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等；影響凝血功能的藥物，如抗凝藥、抗血小板藥等)等。(2)內(nèi)鏡信息：出血原因，出血病灶數(shù)目(單發(fā)或多發(fā)；若為多發(fā)病灶，僅將出血最嚴(yán)重的病灶納入分析)，病變部位(球部、球后)，方位(球部/球后的前壁/內(nèi)側(cè)壁、小彎/前壁、后壁/外側(cè)壁、大彎/后壁)；若為消化性潰瘍，根據(jù)Forrest分級(jí)判定是否接受內(nèi)鏡治療，并記錄內(nèi)鏡止血的具體方式、即時(shí)止血效果等。(3)治療效果及預(yù)后：內(nèi)鏡止血技術(shù)成功：指內(nèi)鏡下止血治療后，在當(dāng)次檢查過(guò)程中，未再見(jiàn)到活動(dòng)性出血，判定為即時(shí)止血有效。再出血：指內(nèi)鏡止血成功后，在院期間再次出現(xiàn)上消化道出血癥狀，伴血壓或血紅蛋白下降，需要再次急診內(nèi)鏡評(píng)估，且內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)出血病灶為前次內(nèi)鏡止血病灶。死亡：指住院期間因出血或其他任何原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

消化性潰瘍出血程度分級(jí)及治療方式

出血分級(jí)：根據(jù)Forrest分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，消化性潰瘍出血根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)分為以下3級(jí)：Ⅰ級(jí)：活動(dòng)性出血，包括 Ⅰ a級(jí)(噴射樣出血)和 Ⅰ b級(jí)(活動(dòng)性滲血)；Ⅱ 級(jí)：近期出血征象，包括 Ⅱ a級(jí)(未出血的顯露血管)、Ⅱ b級(jí)(附著血凝塊)和 Ⅱ c級(jí)(黑色基底)；Ⅲ 級(jí)：無(wú)出血征象(基底潔凈)。Forrest Ⅰ a～Ⅱ b級(jí)為高危潰瘍[1]。

治療方式：在保證生命體征穩(wěn)定的前提下，靜脈應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑后緊急行胃鏡檢查明確病因，同時(shí)對(duì)高危病變行內(nèi)鏡下止血。若內(nèi)鏡止血失敗或不適宜內(nèi)鏡治療，則建議放射介入栓塞或手術(shù)。內(nèi)鏡止血方法主要包括：藥物噴灑、藥物局部注射(1∶10 000腎上腺素氯化鈉溶液)、熱凝止血(包括電凝、氬激光等)和機(jī)械止血(鈦夾等各種金屬止血夾)，也可聯(lián)合上述幾種方法止血治療。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(%)表示，采用Fisher確切概率檢驗(yàn)進(jìn)行分析。將上述單因素分析P<0.1者納入二元Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基本信息檢索到因十二指腸出血行急診胃鏡的患者138例，其中1例為胃大部切除術(shù)后患者，9例內(nèi)鏡資料不完整。共納入128例患者，男性106例(82.8%)、女性22例(17.2%)，中位年齡55(39，67)歲。60例(46.9%)患者無(wú)其他合并癥，42例(32.8%)有1～2種合并癥，20例(15.6%)有3～4種合并癥，6例(4.7%)有5種以上合并癥。19例(14.8%)患者有危及生命的急性合并癥，如急性心肌梗死、感染性休克等；32例(24.2%)患者有嚴(yán)重的慢性合并癥，包括10例(7.8%)慢性腎臟病透析狀態(tài)者，23例(18.0%)惡性腫瘤病史者，其中20例(15.6%)處于惡性腫瘤晚期。23例(18.0%)患者應(yīng)用非甾體抗炎藥(包括阿司匹林)，7例(5.5%)應(yīng)用抗凝藥，其中4例(3.1%)合用上述兩種藥物。

病變內(nèi)鏡特征102例(79.7%)出血原因?yàn)橄詽儯?8例(14.1%)為占位病變(其中11例為胰腺癌或壺腹癌)，5例(3.9%)為血管畸形，3例(2.3%)為憩室。82例(64.1%)位于十二指腸球部，46例(35.9%)位于十二指腸球后。根據(jù)病因進(jìn)行分組后病例的臨床特征及治療情況見(jiàn)表1。因消化性潰瘍出血的病變，26例(25.5%)大小超過(guò)1 cm；根據(jù)Forrest分級(jí)，6例(5.9%)為Ⅰ a級(jí)，23例(22.5%)為 Ⅰ b級(jí)，13例(12.7%)為Ⅱ a級(jí)，12例(11.8%)為 Ⅱ b級(jí)，48例(47.1%)為Ⅱ c/Ⅲ級(jí)。

表1 不同病因十二指腸出血患者病例特征及內(nèi)鏡治療情況

治療方式共53例(41.4%)患者接受內(nèi)鏡下止血，6例(4.7%)接受介入栓塞或手術(shù)治療，其余均為藥物治療。在54例出血高危的消化性潰瘍中，7例(13.0%)Forrest Ⅱ b級(jí)病變僅接受藥物治療，2例(3.7%)Ⅰ 級(jí)病變接受手術(shù)治療，其余Forrest Ⅰ a～Ⅱ b級(jí)病變均行內(nèi)鏡下止血。因消化性潰瘍手術(shù)的病例中，1例在內(nèi)鏡檢查中見(jiàn)潰瘍已有穿孔跡象，故未內(nèi)鏡治療；1例為上消化道大出血的術(shù)中胃鏡，檢查見(jiàn)十二指腸球后潰瘍Forrest Ⅰ a級(jí)出血，直接手術(shù)縫扎。非潰瘍性病變中，14例(53.8%)藥物治療，均為占位病變；8例(30.8%)內(nèi)鏡治療，包括3例占位和所有血管畸形病變；4例(15.4%)建議介入栓塞或手術(shù)治療，包括1例占位和所有憩室出血。內(nèi)鏡下止血的病變中，38例(71.7%)通過(guò)單一方法止血，其中35例(66.0%)為鈦夾機(jī)械止血，3例(5.7%)為藥物局部注射；15例(28.3%)通過(guò)聯(lián)合方法止血，為鈦夾機(jī)械止血聯(lián)合藥物局部注射(12例)、電凝(1例)或藥物噴灑(2例)。

內(nèi)鏡治療短期結(jié)局內(nèi)鏡止血的53例病灶，3例(5.7%)內(nèi)鏡下治療失敗，技術(shù)成功率為94.3%；但其中10例(18.9%)住院期間再次出血。再出血病灶2例介入栓塞治療，2例接受外科手術(shù)，5例再次內(nèi)鏡下止血。接受第2次內(nèi)鏡下止血的患者中，2例(40%)機(jī)械止血成功；1例(20%)通過(guò)聯(lián)合鈦夾、藥物局部注射和電凝止血成功，但術(shù)后次日遲發(fā)穿孔；2例(40%)機(jī)械止血成功，但次日再次出現(xiàn)活動(dòng)性消化道出血癥狀，遂接受放射介入栓塞或手術(shù)治療。住院期間死亡患者3例(2.3%)；消化道出血均非直接死亡原因，其中2例死因?yàn)楦腥拘孕菘耍?例合并廣泛轉(zhuǎn)移的胰腺癌。

單因素分析顯示，后壁病變是內(nèi)鏡止血失敗的危險(xiǎn)因素(OR=31.333，95%CI=2.172～452.072，P=0.021)；單發(fā)病變內(nèi)鏡止血成功率顯著高于多發(fā)病變(100%比75%，P=0.009)(表2)。多因素分析未發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡止血失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

對(duì)于內(nèi)鏡治療成功者，若病變超過(guò)1 cm，則短期內(nèi)再次出血的風(fēng)險(xiǎn)較高(OR=7.000，95%CI=1.381～35.478，P=0.023)。多因素分析結(jié)果顯示，單純機(jī)械療法是再出血的保護(hù)因素(OR=0.124，95%CI=0.018～0.862，P=0.035)(表3)。

討 論

消化道出血是常見(jiàn)的內(nèi)科急癥，嚴(yán)重可危及生命。急性上消化道出血35.9%源于十二指腸，是第二常見(jiàn)的出血部位[2]。十二指腸出血最常見(jiàn)的病因?yàn)橄詽?，其次為良惡性占位[2]。本研究消化性潰瘍?cè)谑改c出血的病因分布中達(dá)79.7%；占位性病變?yōu)榈诙∫?，?4.1%。與上消化道其他部位不同，十二指腸占位多源于胰膽惡性腫瘤的累及，其次為胃腸道間質(zhì)瘤、淋巴瘤等，而原發(fā)癌發(fā)病率低。本研究占位也多源于胰腺、壺腹腫瘤，其次為間質(zhì)瘤。位于十二指腸的良性占位出血率高于胃部。十二指腸間質(zhì)瘤出血率約為28.2%，而胃間質(zhì)瘤出血率僅約6.6%(P<0.001)[3]。本研究憩室出血居十二指腸出血原因第4位，占2.3%。十二指腸是憩室的好發(fā)部位，而十二指腸憩室最常見(jiàn)的并發(fā)癥非憩室炎，而是出血，這可能是由于十二指腸比結(jié)腸更易發(fā)生潰瘍而致血管暴露[4]。

本研究?jī)?nèi)鏡止血失敗率為5.7%，病變多發(fā)或位于后壁則止血失敗比例較高。十二指腸后壁在操作技術(shù)上更加具有挑戰(zhàn)性，因此容易被遺漏，治療失敗率也較高[1，5]。既往的研究中分析病變數(shù)目對(duì)內(nèi)鏡止血效果的影響較少。多發(fā)病變止血失敗率較高，可能是由于這類(lèi)患者黏膜上皮易破損，導(dǎo)致內(nèi)鏡止血難以有效完成。

內(nèi)鏡止血尤其適用于消化性潰瘍、血管畸形等病變，對(duì)于占位、憩室則治療效果有限。本研究?jī)H3例占位通過(guò)內(nèi)鏡止血，其中33.3%(1/3)再出血；所有憩室出血均建議手術(shù)治療。內(nèi)鏡止血治療十二指腸惡性占位再出血率可高達(dá)100%，即使相對(duì)良性的間質(zhì)瘤再出血率也可達(dá)41.2%[3，6- 7]。本研究?jī)?nèi)鏡止血的再出血率為18.9%；若除外占位性病變，再出血的病例均為消化性潰瘍，占全部潰瘍性病變的21.4%。文獻(xiàn)報(bào)道消化性潰瘍出血內(nèi)鏡治療后的再出血率為6.4%～15.0%，明顯低于本研究，這可能是因其未區(qū)分胃潰瘍與十二指腸潰瘍[8- 10]。Kawasaki等[11]發(fā)現(xiàn)病變位于十二指腸是再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.01，95%CI=1.37～6.65)。既往研究中，病例存在合并癥[9]、服用非甾體類(lèi)抗炎藥[8]、出血期間服用抗血栓藥物[11]、多重用藥[9]，或者病變直徑大[12]、醫(yī)師對(duì)內(nèi)鏡止血的把握程度低[8]等均可能是再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究大潰瘍的再出血風(fēng)險(xiǎn)是小潰瘍的7倍；而病例的合并癥和用藥情況與是否再出血之間無(wú)關(guān)聯(lián)。

內(nèi)鏡Forrest分級(jí)廣泛應(yīng)用于消化性潰瘍出血灶的風(fēng)險(xiǎn)分層。一般認(rèn)為，F(xiàn)orrest Ⅰa～Ⅱb級(jí)潰瘍?yōu)楦呶２∽儯窃俪鲅奈ｋU(xiǎn)因素，應(yīng)內(nèi)鏡止血；而Forrest Ⅱc～Ⅲ級(jí)病變?cè)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)和死亡率均較低，推薦藥物治療[13]。本研究Forrest Ⅰa級(jí)潰瘍?cè)俪鲅首罡?，F(xiàn)orrest Ⅰb～Ⅱb級(jí)潰瘍?cè)俪鲅饰匆?jiàn)下降趨勢(shì)，且組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cho等[14]認(rèn)為Forrest Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)均為消化性潰瘍急診胃鏡治療后再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR值分別為7.67、2.34)。然而一項(xiàng)韓國(guó)的前瞻性多中心研究中，雖然再出血組中Forrest I級(jí)病變比例更高，但與未再出血組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。這兩項(xiàng)研究均未單獨(dú)分析Forrest分級(jí)對(duì)十二指腸潰瘍出血預(yù)后的影響。de Groot等[15]研究顯示Forrest分級(jí)對(duì)十二指腸潰瘍出血預(yù)后的判斷價(jià)值不如胃潰瘍可靠。這一方面因?yàn)槭改c操作時(shí)視野清晰度劣于胃部；另一方面，內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)分級(jí)的判斷具有主觀(guān)性，觀(guān)察者間差異較大，分級(jí)結(jié)果可能欠準(zhǔn)確。Forrest分級(jí)對(duì)十二指腸出血預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，仍有待更大樣本量的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

表2 內(nèi)鏡止血失敗及短期再出血的單因素分析Table 2 Univariable analysis of factors related to failure of endoscopic hemostasis or short-term recurrence of hemorrhage

續(xù)表2

表3 內(nèi)鏡止血后短期再出血的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

內(nèi)鏡止血方法也對(duì)治療效果有影響。單獨(dú)應(yīng)用藥物注射、熱療止血的成功率低，再出血率高；二者聯(lián)合應(yīng)用的效果也與單一療法基本相仿，但穿孔的發(fā)生率卻明顯升高，尤其對(duì)于反復(fù)操作者[16]。本研究即有1例機(jī)械止血失敗、嘗試藥物注射聯(lián)合熱療止血后發(fā)生穿孔的病例。機(jī)械治療能顯著降低再出血率(與熱療相比OR值為0.24)，而且單獨(dú)應(yīng)用與聯(lián)合治療效果相似[17- 20]。本研究單一機(jī)械療法也是再出血的保護(hù)性因素。但是，本研究單一機(jī)械療法再出血率低于鈦夾聯(lián)合療法，可能是因?yàn)椴±鶃?lái)自真實(shí)臨床場(chǎng)景，應(yīng)用聯(lián)合療法的病變病情嚴(yán)重度和操作難度都更高。聯(lián)合療法的病變Forrest Ⅰ 級(jí)和≥1 cm的比例(分別為71.4%和28.6%)均高于單一療法(分別為54.8%和19.4%)。因而，在病情和技術(shù)條件允許的情況下，優(yōu)選機(jī)械止血，必要時(shí)可聯(lián)合治療。

本研究具有一定的局限性。研究資料來(lái)自單個(gè)三級(jí)醫(yī)院，納入病例存在選擇偏倚。其次，由于部分病例缺乏基線(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，因此未分析其對(duì)預(yù)后的影響，也未驗(yàn)證各種危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。再次，由于樣本量有限，內(nèi)鏡止血失敗、再出血的例數(shù)偏少，多因素回歸分析結(jié)果可能不夠穩(wěn)??；該結(jié)果的可靠性尚需更大樣本量的研究確證。

綜上，本研究顯示內(nèi)鏡檢查結(jié)果對(duì)十二指腸出血后續(xù)治療方案的制定十分重要。由于十二指腸生理與解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，十二指腸出血與急性上消化道出血具有不同的病因分布和預(yù)后特征。如果判定出血來(lái)源于十二指腸，要細(xì)致地進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，除了常見(jiàn)的消化性潰瘍、占位之外，還要注意血管畸形、憩室出血的可能性。后壁病變?nèi)菀走z漏也是內(nèi)鏡治療的操作難點(diǎn)，可能面臨更高的止血失敗風(fēng)險(xiǎn)。鈦夾機(jī)械止血是最穩(wěn)妥的內(nèi)鏡止血方式，建議作為首選；對(duì)于Forrest I級(jí)或≥1 cm潰瘍，必要時(shí)用聯(lián)合療法止血。即使內(nèi)鏡止血成功，術(shù)后也需積極應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑，密切監(jiān)測(cè)血紅蛋白，警惕短期再出血。