謝嘉儀，陳小青 ，周明宣，葉勵(lì)超

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 1風(fēng)濕免疫科 2神經(jīng)內(nèi)科，福建泉州 362000

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是以反復(fù)發(fā)作的視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)和長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)為特征的一種自身免疫相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病。NMO患者血清及腦脊液中水通道蛋白4抗體(aquaporin- 4 immunoglobulin G antibodies，AQP4-IgG)的發(fā)現(xiàn)，提示NMO是不同于多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)的一種疾病實(shí)體[1- 2]。NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了改變，并且提出了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)的概念[3]，包括：(1)NMO；(2)NMO限定型(特發(fā)性單發(fā)或復(fù)發(fā)性LETM、復(fù)發(fā)性或雙側(cè)同時(shí)發(fā)生的ON)；(3)亞洲視神經(jīng)脊髓型MS；(4)系統(tǒng)性自身免疫病相關(guān)的ON或LETM等；(5)伴有NMO特征性腦部病灶的視神經(jīng)炎或脊髓炎，它們的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)與NMO相似，AQP4-IgG可為陽(yáng)性或陰性，部分病例最后可能發(fā)展為NMO。隨著對(duì)該疾病譜研究的不斷深入，諸多研究顯示，AQP4-IgG陽(yáng)性的NMO與NMOSD沒(méi)有確切的生物學(xué)差異，AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD常最終發(fā)展為NMO，且NMO與NMOSD的免疫治療策略無(wú)差異。因此，2015年NMO診斷國(guó)際專家組更新了NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，取消了NMO的單獨(dú)定義，將NMO和NMOSD統(tǒng)一命名為NMOSD[4]。近年來(lái)，隨著對(duì)自身免疫病研究的不斷進(jìn)展和自身抗體檢測(cè)的廣泛開(kāi)展，臨床工作中發(fā)現(xiàn)，NMODS常合并結(jié)締組織病(connective tissue desease，CTD)或CTD相關(guān)自身抗體陽(yáng)性，有研究顯示高達(dá)20%～30%的 NMOSD患者伴有自身免疫疾病，約40%的 NMOSD患者單純存在自身抗體陽(yáng)性而無(wú)自身免疫病[5]。本研究收集2015年1月至2020年2月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院治療的 NMOSD患者的病例資料，將其分為合并CTD與不合并CTD組，旨在探討合并CTD的NMOSD(NMOSD-CTD)的臨床特征，為臨床工作提供幫助。

對(duì)象和方法

對(duì)象福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2015年1月至2020年2月收治的 NMOSD患者70例，其診斷均符合Wingerchuk等[4]制定的2015年NMOSD國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中單純NMOSD 54例，合并CTD者16例，占22.9%。NMOSD-CTD組中干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)10例(10/16，62.5%)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosis，SLE)3例(3/16，18.8%)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)1例(1/16，6.2%)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)2例(2/16，12.5%)。SS診斷滿足2002年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)提出的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，SLE診斷滿足1977年ACR提出的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，RA診斷滿足2010年ACR提出的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。UCTD指根據(jù)當(dāng)今已知的各種CTD診斷/分類標(biāo)準(zhǔn)和檢查手段，難以歸類于某種特定的CTD。

方法將患者分為單純NMOSD組(n=54)和NMOSD-CTD組(n=16)，記錄兩組患者的性別、發(fā)病年齡、就診年齡、發(fā)作次數(shù)、病程、首發(fā)表現(xiàn)、顱內(nèi)病灶部位、脊髓受累情況、治療前擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS)評(píng)分、 AQP4-IgG陽(yáng)性率、其他自身抗體陽(yáng)性率以及糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)沖擊治療效果等資料，分析比較兩組在流行病學(xué)及臨床特征等方面是否存在差異。

結(jié) 果

合并CTD的NMOSD患者的臨床特點(diǎn)16例NMOSD-CTD患者中87.5%(14/16)為女性，僅12.5%(2/16)為男性；合并SS的比例最高(10/16，62.5%)；診斷時(shí)序43.75%(7/16)兩者同時(shí)確診，37.5%(6/16)以NMOSD為先，18.8%(3/16)以CTD為先；首發(fā)表現(xiàn)為ON者占50.0%(8/16)，脊髓炎者(transverse myelitis，TM)占43.8%(7/16)，最后區(qū)綜合征者6.2%(1/16)；15例患者行AQP4-IgG檢測(cè)，均呈陽(yáng)性，全部患者血清中均可檢測(cè)出特異性/非特異性自身抗體；14例患者接受頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，78.6%(11/14)存在顱內(nèi)病灶，其中6例累及側(cè)腦室周圍，3例累及大腦半球白質(zhì)，累及胼胝體和中腦導(dǎo)水管周圍者各1例；11例行脊髓MRI檢查，90.0%(10/11)顯示病灶，均為頸段脊髓和/或胸段脊髓受累，未見(jiàn)累及腰段患者(表1)。

表1 NMOSD-CTD患者的臨床特點(diǎn)

續(xù)表1

合并與不合并CTD的NMOSD患者臨床特點(diǎn)比較

一般資料：兩組患者性別、就診年齡、發(fā)病年齡、發(fā)病次數(shù)、病程之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

首發(fā)表現(xiàn)：54例單純NMOSD患者中，有53.7%(29/54)以O(shè)N為首發(fā)表現(xiàn)，37.0%(20/54)表現(xiàn)為T(mén)M，7.4%(4/54)表現(xiàn)為最后區(qū)綜合征，1.9%(1/54)表現(xiàn)為急性間腦綜合征；而NMOSD-CTD組，首發(fā)表現(xiàn)為ON者占50.0%(8/16)，TM者占43.8%(7/16)，最后區(qū)綜合征者占6.2%(1/16)，兩組間首發(fā)癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無(wú)論是否合并CTD，首發(fā)表現(xiàn)均以O(shè)N多見(jiàn)，TM、最后區(qū)綜合征次之，而急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征這3個(gè)核心癥狀少見(jiàn)。

顱內(nèi)病灶部位：在單純NMOSD組，44例患者行頭顱MRI檢查，31例(70.5%)顯示顱內(nèi)受累；NMOSD-CTD組14例行頭顱MRI檢查，11例(78.6%)具有顱內(nèi)病灶，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組病灶分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均以側(cè)腦室周圍分布居多。

脊髓受累：在單純NMOSD組，43例接受脊髓MRI檢查，81.4%(35/43)提示脊髓受累，NMOSD-CTD組11例接受檢查，90.9%(10/11)顯示脊髓受累，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組脊髓受累節(jié)段均為頸段和/或胸段，未見(jiàn)累及腰段脊髓。

頭顱和脊髓同時(shí)受累：在單純NMOSD組，38例患者同時(shí)完善了頭顱和脊髓的影像學(xué)檢查，其中52.6%(20/38)提示顱內(nèi)病灶和脊髓同時(shí)受累，NMOSD-CTD組同時(shí)完善檢查的為9例，66.7%(6/9)提示顱內(nèi)和脊髓病灶同時(shí)存在，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

血清/腦脊液AQP4-IgG：?jiǎn)渭?NMOSD組47例患者行血清/腦脊液 AQP4-IgG檢測(cè)，70.2%(33/47)呈陽(yáng)性；而 NMOSD-CTD組15例行血清/腦脊液AQP4-IgG檢測(cè)，均為陽(yáng)性(13/13，100%)，其血清/腦脊液AQP4-IgG陽(yáng)性率顯著高于單純NMOSD組(P=0.009)。

血清ANA、抗SSA抗體、抗Ro52抗體：?jiǎn)渭僋MOSD組27.9%(12/43)患者ANA陽(yáng)性(滴度1∶100～1∶320)，5.6%(2/36)抗SSA抗體陽(yáng)性，11.1%(4/36)血清抗Ro52抗體陽(yáng)性；而NMOSD-CTD組100%(16/16)患者ANA陽(yáng)性(滴度1∶100～1∶1000)，68.6%(11/16)抗 SSA抗體陽(yáng)性，62.5%(10/16)血清抗Ro52抗體陽(yáng)性，上述3種自身抗體陽(yáng)性率均顯著高于單純 NMOSD組(P<0.001)。

治療前EDSS評(píng)分：采用擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表進(jìn)行評(píng)分，單純 NMOSD組EDSS評(píng)分≥6分者為12例(22.2%)，而NMOSD-CTD組 EDSS評(píng)分≥6分者為8例(50.0%)，顯著高于單純 NMOSD組(P=0.035)。

GC沖擊治療效果：?jiǎn)渭?NMOSD組29例接受GC沖擊治療，其中18例(62.1%)治療有效，而NMOSD-CTD組，13例接受GC沖擊治療，7例(53.8%)有效，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

關(guān)于NMOSD與CTD的關(guān)系，有諸多爭(zhēng)議。臨床上遇到NMOSD-CTD患者時(shí)，NMOSD的各種表現(xiàn)經(jīng)常被認(rèn)為是CTD系統(tǒng)損害的一部分，即CTD的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，但在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐過(guò)程中筆者發(fā)現(xiàn)，在這類患者中，許多NMOSD先于CTD發(fā)病，起病時(shí)以NMOSD癥狀為多，而CTD癥狀相對(duì)少見(jiàn)。本研究16例 NMOSD-CTD患者，診斷時(shí)序6例以NMOSD為先，7例兩病同時(shí)診斷，僅3例以CTD為先。另外，本研究NMOSD-CTD組患者AQP4-IgG 100%陽(yáng)性。有報(bào)道只有合并 NMOSD的CTD才會(huì)出現(xiàn)血清/腦脊液AQP4-IgG陽(yáng)性，單純CTD病例尚未發(fā)現(xiàn)有AQP4-IgG陽(yáng)性者[9]，故目前的證據(jù)更傾向于支持NMOSD是與CTD同時(shí)發(fā)生的一種病理狀態(tài)，而并非CTD的血管病變或其他并發(fā)癥的說(shuō)法[10]。本研究顯示在NMOSD-CTD組中，以合并SS者居多(10/16，62.5%)，該結(jié)果與以往的報(bào)道相符[11- 12]，這可能與AQP4、AQP5的表位擴(kuò)散假說(shuō)有關(guān)：人類淚腺、涎腺組織中存在與AQP4相似的AQP5亞型，二者有50%的共同序列，人類免疫系統(tǒng)攻擊這個(gè)序列，導(dǎo)致二病共存[13- 14]，也正是因?yàn)檫@個(gè)共同序列的存在，使合并SS的NMOSD更易檢出AQP4-IgG，提高了診斷率，故在NMOSD合并各類CTD中，合并SS所占的比例最高。

有研究顯示，NMOSD-CTD與單純 NMOSD的性別比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，前者女性比例顯著高于后者，這與SS、SLE等CTD本身好發(fā)于女性的流行病學(xué)特點(diǎn)有關(guān)[15]。本研究NMOSD-CTD組的女性比例確實(shí)較單純 NMOSD組呈現(xiàn)增高趨勢(shì)(87.5%比81.5%)。

2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際共識(shí)[4]提出NMOSD的6個(gè)核心癥狀：視神經(jīng)炎、 急性脊髓炎、最后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征、大腦綜合征。本研究無(wú)論是否合并CTD，首發(fā)表現(xiàn)均以O(shè)N多見(jiàn)，TM、最后區(qū)綜合征次之，而后面3個(gè)核心臨床特征少見(jiàn)，故而在臨床工作中這類少見(jiàn)情況易被忽略，應(yīng)提高警惕。本研究還嘗試對(duì)兩組首發(fā)表現(xiàn)為ON者的視力損傷程度進(jìn)行比較，但樣本量較小及部分患者視力情況記錄欠詳，未發(fā)現(xiàn)差異。

文獻(xiàn)報(bào)道腦導(dǎo)水管旁、側(cè)腦室周圍、丘腦等為NMO顱內(nèi)損害的常見(jiàn)受累區(qū)域，此亦為NMO與MS差別之一[16]。本研究?jī)山M顱內(nèi)病灶的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均以側(cè)腦室周圍分布為主，與上述報(bào)道提到的病灶高表達(dá)區(qū)一致，由此可見(jiàn)，NMOSD在顱內(nèi)病灶的分布上有一定規(guī)律，充分掌握其特征性有利于其診斷及與MS相鑒別。NMOSD的脊髓受累節(jié)段以頸段和胸段為主[17]，本研究收集的病例均未見(jiàn)累及腰髓者。兩組之間的脊髓受累情況，包括受累例數(shù)及節(jié)段分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

AQP4-IgG是診斷NMOSD的特異性抗體，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其特異性和敏感性分別為91%和73%[13]，正是該抗體的發(fā)現(xiàn)將NMO與MS區(qū)分開(kāi)，并提出 NMOSD的概念，本研究即有1例合并SS的長(zhǎng)病程患者曾誤診為MS，最終完善AQP4-IgG檢測(cè)才得以修正診斷。本研究NMOSD-CTD組AQP4-IgG陽(yáng)性率顯著高于單純NMOSD組，這與以往一些文獻(xiàn)報(bào)道的AQP4-IgG陽(yáng)性率在兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]的結(jié)果不一致，可能與臨床上CTD患者出現(xiàn)NMOSD相關(guān)癥狀時(shí)，診斷該病對(duì)于AQP4-IgG的依賴有關(guān)。不排除漏診一些血清學(xué)AQP4陰性的NMOSD-CTD簡(jiǎn)單當(dāng)成CTD的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或誤診為MS及其他疾病的可能，提醒在臨床工作中即使AQP4-IgG呈陰性仍應(yīng)警惕二病共存的情況[19]，提高對(duì)于NMOSD的認(rèn)識(shí)，減少漏診、誤診。

NMOSD患者亦可能單純合并CTD相關(guān)自身抗體陽(yáng)性而無(wú)CTD[5，20]，本研究統(tǒng)計(jì)入組患者血清ANA、抗SSA抗體、抗Ro52抗體檢出情況，結(jié)果顯示合并CTD組的上述血清自身抗體檢出率顯著高于單純NMOSD組，自身抗體是診斷CTD的基礎(chǔ)，該結(jié)果符合實(shí)際情況。單純NMOSD組接受上述抗體檢測(cè)的患者中，僅27.9%血清ANA陽(yáng)性，抗SSA抗體陽(yáng)性和抗Ro52抗體陽(yáng)性的比例分別為5.6%和11.1%。這些自身抗體的檢出進(jìn)一步提示NMOSD與自身免疫性疾病某些尚不明確的聯(lián)系，更加支持NMOSD是一種具有遺傳傾向的體液免疫疾病的說(shuō)法[1]，此外，上述非特異性自身抗體的存在也提示需警惕未來(lái)有進(jìn)展至合并CTD的可能性，因此臨床醫(yī)生在NMOSD的診療過(guò)程中，需注意篩查血清自身抗體，及時(shí)對(duì)可能合并的CTD做出診斷，及時(shí)干預(yù)，以延緩疾病進(jìn)展。

EDSS是根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的8個(gè)功能系統(tǒng)而制作，在MS病情評(píng)估方面應(yīng)用最為普遍，目前也將其廣泛應(yīng)用于NMOSD的神經(jīng)功能受損嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)。對(duì)本研究納入的所有患者進(jìn)行EDSS評(píng)分顯示，NMOSD-CTD組不能獨(dú)立行走(EDSS評(píng)分≥6分)者比例顯著高于單純NMOSD組，該結(jié)果與Yang等[18]研究報(bào)道的合并CTD的NMOSD患者EDSS評(píng)分高于不合并CTD患者的結(jié)果相符，均提示NMOSD-CTD的患者神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重。但是EDSS評(píng)分與NMOSD病灶累及部位、發(fā)作次數(shù)、恢復(fù)情況、病程密切相關(guān)，雖本研究統(tǒng)計(jì)兩組疾病在上述資料間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但合并CTD組的病程及發(fā)作次數(shù)均有高于單純NMOSD組的趨勢(shì)，未來(lái)有待增加樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

目前尚無(wú)關(guān)于NMOSD-CTD治療的大數(shù)據(jù)研究，無(wú)論是否合并CTD，急性期應(yīng)用GC沖擊治療都是目前一線治療[21]。本研究在GC沖擊治療后1個(gè)月，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及治療前后EDSS評(píng)分進(jìn)行療效評(píng)估，統(tǒng)計(jì)NMOSD-CTD和單純 NMOSD組接受沖擊治療的有效率分別為53.8%、62.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若激素治療效果不佳，還可以考慮行血漿置換、靜脈注射大劑量丙種免疫球蛋白等治療方法。緩解期則以續(xù)貫(免疫抑制)、對(duì)癥、康復(fù)治療為主[22]。目前推薦用于續(xù)貫治療的一線免疫抑制劑包括：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯等，本研究患者在GC沖擊治療結(jié)束后給予的免疫抑制劑以硫唑嘌呤應(yīng)用最多，也有少數(shù)使用甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯及環(huán)磷酰胺。此外，目前越來(lái)越多的證據(jù)表明利妥昔單抗可以用于NMOSD急性期的誘導(dǎo)治療及緩解期維持治療[23- 24]，具有療效好、安全性高等優(yōu)點(diǎn)[25]，但其價(jià)格較為昂貴。本研究?jī)H單純NMOSD組有2例患者應(yīng)用利妥昔單抗(1例在急性期使用、1例在緩解期因應(yīng)用嗎替麥考酚酯效果不佳改用利妥昔單抗)，都取得較好療效。

本研究系回顧性分析，存在一定程度的局限性，包括樣本量較小及部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，未來(lái)進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行前瞻性隨訪，有望提供更有價(jià)值的信息。但研究結(jié)果對(duì)于臨床工作仍具有一定的指導(dǎo)意義，有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)于NMOSD-CTD的認(rèn)識(shí)及警覺(jué)性。

綜上，NMOSD易合并CTD，兩者為并存疾病，其中以SS最常見(jiàn)。合并CTD的NMOSD的血清或腦脊液AQP4-IgG檢出率、血清自身抗體檢出率明顯高于單純 NMOSD，神經(jīng)功能的缺損更為嚴(yán)重，應(yīng)引起臨床醫(yī)生警惕。