何茶英 ?？?楊揚 李迎華 高建松 林珍云

早期妊娠稽留流產(chǎn)是指妊娠≤12周，胚胎或胎兒已死亡并滯留在子宮腔內(nèi)，未能及時自然排出[1]。近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且臨床上處理困難，并發(fā)癥較多，嚴(yán)重影響社會、家庭的和諧及育齡婦女的身心健康。稽留流產(chǎn)患者中宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）發(fā)生率達(dá)15%，嚴(yán)重影響了她們的再次妊娠生育能力，故臨床上主張對稽留流產(chǎn)患者清宮術(shù)后IUA進(jìn)行積極防治[2-3]。本研究選取有生育意愿的停經(jīng)9～12周稽留流產(chǎn)患者180例，在藥物流產(chǎn)+清宮術(shù)后選擇使用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠（商品名：宮安康，常州百瑞吉生物醫(yī)藥有限公司，規(guī)格：3.0 ml/支，批號：國械注準(zhǔn)20153641542）、口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝（商品名：芬嗎通，雅培，荷蘭，規(guī)格：磚紅色片為17-β雌二醇片2 mg，黃色片為17-β雌二醇2 mg與地屈孕酮10 mg復(fù)合片，批號：H20110073），或不予以其他特殊處理，比較使用不同方法患者術(shù)后恢復(fù)、IUA發(fā)生情況，以及對再次妊娠的影響，以期尋求相對安全、經(jīng)濟(jì)、方便、有效可行的處理模式。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年1至12月在杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院行藥物流產(chǎn)+清宮術(shù)的稽留流產(chǎn)患者180例?；袅鳟a(chǎn)經(jīng)早期妊娠稽留流產(chǎn)的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)確診[1，4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）停經(jīng)9～12周，胚胎停育，藥物流產(chǎn)后需行清宮術(shù)，有再生育要求者；（2）術(shù)前常規(guī)檢查無禁忌證，無嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；（3）知情同意，術(shù)后能夠按要求進(jìn)行隨訪觀察。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對透明質(zhì)酸鈉過敏者；（2）對17-β雌二醇和地屈孕酮本品活性組分或任何賦形劑過敏者；（3）術(shù)后3個月內(nèi)不能堅持使用有效避孕措施者；（4）生殖道畸形者；（5）生殖道炎癥、盆腔炎癥、惡性腫瘤及其他致異常子宮出血的全身疾病的患者；（6）有精神疾病史者；（7）排卵異常者；（8）男方精子異常。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片組、交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠組和對照組，每組60例。3組患者年齡、孕產(chǎn)次、停經(jīng)時間、文化程度、保胎治療情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。180例患者保胎2周以上37例，保胎最長時間為45 d。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 方法 采用前瞻、隨機(jī)、平行對照的方法，進(jìn)行為期3年的臨床觀察。術(shù)前詳細(xì)了解患者情況，進(jìn)行溝通宣教?？紤]稽留流產(chǎn)胚胎組織長期滯留于宮腔，發(fā)生機(jī)化，且緊密粘連于子宮壁，直接清宮手術(shù)操作難度增大，故術(shù)前予以米非司酮6片+米索前列醇3片藥物預(yù)處理[5]。對藥物處理后妊娠物排出不完全、出血較月經(jīng)量多、超聲檢查宮內(nèi)殘留物較多者，經(jīng)臨床醫(yī)師評估、患者知情同意，由專業(yè)麻醉醫(yī)師實施丙泊酚靜脈麻醉，做好心肺復(fù)蘇準(zhǔn)備，全程超聲監(jiān)視下由同水平的高年資醫(yī)師操作負(fù)壓吸宮術(shù)，避免用刮匙反復(fù)搔刮宮腔[1]。清出宮內(nèi)殘留物全部送病理檢查，病理報告均證實“宮腔內(nèi)絨毛組織及滋養(yǎng)葉細(xì)胞”。術(shù)畢所有患者服用抗菌藥物3 d+復(fù)方生化湯（由川芎6 g、蒲公英30 g、牡丹皮6 g、桃仁10 g、五靈脂 5 g、蒲黃 3 g、益母草 15 g、當(dāng)歸 15 g、茜草炭10 g、炮姜5 g、炒蒲黃3 g、炙甘草6 g組成，1劑/d，水煎取汁 400 ml，早晚分2次溫服，中藥煎劑由杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院中藥房制備)7 d。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片組患者在手術(shù)當(dāng)晚8：00開始服用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，每24 h服用1片，前14 d服用磚紅色片，后15～28 d服用黃色片，每28 d為1個療程。1個療程結(jié)束后，于月經(jīng)恢復(fù)的第3天，繼續(xù)開始下一個療程，連服2～3個療程。交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠組在清宮術(shù)后即刻宮腔內(nèi)使用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠3.0 ml，排空延長管內(nèi)空氣，將延長管探入宮腔底部，緩慢全部注入，停留15 min后移動患者。對照組術(shù)后不予以其他特殊處理。

表1 3組患者一般情況比較

1.3 觀察指標(biāo) 操作者術(shù)中高度注意胚胎組織與子宮壁粘連緊密的情況并及時記錄。所有患者均于術(shù)后2周到計劃生育門診復(fù)查，詢問術(shù)后陰道流血持續(xù)時間、腹痛情況、藥物不良反應(yīng)、房事以及陰道分泌物情況，并行婦科檢查；陰道超聲檢查排除子宮腔內(nèi)是否有妊娠物殘留、觀察子宮內(nèi)膜厚度及宮腔積血，檢測血清人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）等。月經(jīng)轉(zhuǎn)經(jīng)后或超過40 d未轉(zhuǎn)經(jīng)者及時復(fù)診，詢問流產(chǎn)后陰道流血時間、月經(jīng)恢復(fù)時間、月經(jīng)量（20～60 ml）[6]、腹痛情況并再次超聲檢查，血hCG檢查直至＜5 IU/L為好。對月經(jīng)量明顯減少伴或不伴有腹痛及備孕3～6個月未孕者，使用GE-Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀（美國通用電氣公司）的微凸三維容積探頭行子宮超聲檢查，疑似IUA患者及時予以宮腔檢查和治療（德國WOLF宮腔鏡儀），采用美國生育協(xié)會（American fertility society，AFS）評分標(biāo)準(zhǔn)評價宮腔粘連情況。隨訪再次妊娠情況，所有信息記錄在病案中。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni法；計數(shù)資料組間比較采用x2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者術(shù)后陰道流血持續(xù)時間、術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)時間、術(shù)后月經(jīng)量及子宮內(nèi)膜厚度比較 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片組和交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠組患者術(shù)后陰道流血持續(xù)時間均明顯短于對照組，術(shù)后2周子宮內(nèi)膜厚度均明顯厚于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）；雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片組患者術(shù)后陰道流血持續(xù)時間明顯短于交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠組，術(shù)后2周子宮內(nèi)膜明顯厚于交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。3組患者術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)時間及月經(jīng)量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 3組患者術(shù)后陰道流血持續(xù)時間、術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)時間、術(shù)后月經(jīng)量及子宮內(nèi)膜厚度比較

2.2 3組患者術(shù)中異常情況及術(shù)后IUA和再孕情況比較 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片組和交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠組患者術(shù)后3個月IUA發(fā)生率均明顯低于對照組，術(shù)后6個月再孕率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。3組患者術(shù)中胚胎組織與子宮粘連緊密及術(shù)后2周宮腔積液發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。所有患者在術(shù)后2年內(nèi)均再次妊娠。

表3 3組患者術(shù)中異常、術(shù)后宮腔積液、IUA和再孕情況比較[例（%）]

3 討論

稽留流產(chǎn)又被稱為過期流產(chǎn)或死胎不下，往往發(fā)現(xiàn)稽留流產(chǎn)時，死亡的胚胎可能已在宮腔內(nèi)存留一段時間，胚胎組織物存在與宮腔發(fā)生不同程度的機(jī)化、粘連的狀況，使得手術(shù)時間較長，清宮操作更容易損傷子宮內(nèi)膜[1，7]?；袅鳟a(chǎn)患者確診前普遍使用保胎藥，這與IUA發(fā)生有一定的關(guān)系。IUA是宮腔手術(shù)的主要并發(fā)癥，且90%的IUA均與終止妊娠宮腔手術(shù)操作有關(guān)[8]。本研究180例患者中有保胎史者136例（75.56%），保胎2周以上37例，保胎史最長為45 d，大大增加了手術(shù)清宮的難度及術(shù)后IUA等并發(fā)癥的發(fā)生，遠(yuǎn)超過普通人工流產(chǎn)術(shù)后IUA的發(fā)生。

流產(chǎn)引起的IUA患者，有少部分沒有任何臨床癥狀，但絕大多數(shù)有不同程度的月經(jīng)量減少，嚴(yán)重時導(dǎo)致閉經(jīng)；還有部分患者表現(xiàn)為周期性下腹痛、反復(fù)流產(chǎn)、繼發(fā)性不孕以及其他妊娠相關(guān)的并發(fā)癥。本次180例患者術(shù)后超聲檢查時，超聲提示24例為IUA。其中21例合并月經(jīng)量減少伴或不伴腹痛患者，及時采用AFS評分標(biāo)準(zhǔn)評價宮腔粘連情況，給予宮腔鏡檢查和治療，診斷符合率達(dá)100.0%；3例月經(jīng)量變化不明顯患者，分別于備孕后6個月內(nèi)再次妊娠，未行宮腔鏡檢查。這也有力說明超聲作為流產(chǎn)術(shù)后常規(guī)檢查不僅簡單、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)傷，更及時有效。

IUA發(fā)生于子宮內(nèi)膜基底層損傷后子宮肌壁間的相互黏附，其修復(fù)過程包括炎癥期、組織形成期、組織重建3個短暫重疊的時期；由于子宮內(nèi)膜的修復(fù)多為不完全再生，其功能受損，最終形成瘢痕[9]。有研究顯示，IUA與轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）相關(guān)，而雌激素對TGF-β1有上調(diào)作用，雌激素可以增加子宮血流量，促進(jìn)內(nèi)膜腺體、間質(zhì)和血管的生長，此外還能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生修復(fù)，覆蓋損傷創(chuàng)面，有效預(yù)防IUA的發(fā)生[10]。而孕激素可在雌激素的基礎(chǔ)上促進(jìn)子宮內(nèi)膜由增生期向分泌期轉(zhuǎn)化，當(dāng)停用孕激素后可致子宮內(nèi)膜脫落，從而促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)正常、建立正常月經(jīng)周期，并促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。同時孕激素也可使宮頸黏液變稠，預(yù)防逆行性感染致IUA的發(fā)生[11]。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片的活性成分雌二醇和地屈孕酮具有與人體內(nèi)源性雌孕激素相同的化學(xué)特性和生物特性；17-β雌二醇對肝臟負(fù)擔(dān)小、吸收好、不良反應(yīng)少，服用方法簡便，患者依從性更好。本研究顯示，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片組患者術(shù)后陰道流血持續(xù)時間、子宮內(nèi)膜厚度均優(yōu)于另外兩組，術(shù)后IUA發(fā)生率、術(shù)后6個月內(nèi)再孕率明顯優(yōu)于對照組，提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片在清宮術(shù)后對子宮內(nèi)膜的修復(fù)、IUA的預(yù)防等方面有著較好的效果。

稽留流產(chǎn)清宮術(shù)后，子宮局部創(chuàng)面愈合不良增加了IUA的發(fā)生。生物膠類材料對預(yù)防再粘連形成有一定作用[9]。交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠通過自交聯(lián)技術(shù)，使其具有穩(wěn)定的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，與傳統(tǒng)同類產(chǎn)品相比又呈非流動果凍狀，不會因吸收體液而被稀釋，其在人體內(nèi)的完全降解吸收時間延長至10～14 d，確保能夠在子宮內(nèi)膜修復(fù)關(guān)鍵階段對創(chuàng)面進(jìn)行干預(yù)治療，起到促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)、減少粘連和瘢痕形成等作用。本研究中交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠組患者后陰道流血持續(xù)時間、子宮內(nèi)膜厚度、術(shù)后IUA發(fā)生率、術(shù)后6個月內(nèi)再孕率均優(yōu)于對照組。

綜上所述，人工流產(chǎn)嚴(yán)格流程，出現(xiàn)異常癥狀及時診斷，早期治療，能改善術(shù)后療效及生殖預(yù)后[12]?；袅鳟a(chǎn)患者及時選擇妥當(dāng)?shù)姆绞浇K止妊娠，術(shù)中全程超聲引導(dǎo)精準(zhǔn)手術(shù)，術(shù)后早期個體化的有效干預(yù)，是減少并發(fā)癥的關(guān)鍵。本研究使用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠及雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療的患者無一例發(fā)生不良反應(yīng)，所有患者以再次妊娠或?qū)m腔鏡診斷為IUA作為觀察結(jié)果，效果肯定，這對稽留流產(chǎn)患者術(shù)后預(yù)防IUA、再次妊娠提供了一定的診療幫助。但本研究例數(shù)尚不多，關(guān)于終止妊娠清宮術(shù)后宮內(nèi)放置生物膠類材料的臨床數(shù)據(jù)亦有限，對人工周期中服用雌二醇+地屈孕酮/黃體酮還是雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝，還有待于臨床進(jìn)一步探索。