龔麗， 黃寅鑾， 謝韶妍， 陳玉甜， 王桂娟， 謝君成

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院糖尿病科，廣東深圳 518100；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)碩士研究生，廣東廣州518100；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)2017級(jí)碩士研究生，廣東廣州 518100）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，是引起終末期腎病的主要原因[1]。糖尿病腎病起病平緩，臨床上早期不易被發(fā)現(xiàn)，患者一旦進(jìn)入大量蛋白尿期，發(fā)展至終末期腎病的速度將大幅加快。因此，早期診斷及治療對(duì)提高糖尿病腎病患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者生存期有著重要的意義[2]。目前，糖尿病腎病的治療無特效藥，其防治主要采用綜合治療，中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病已逐漸受到重視和關(guān)注[2]。百令膠囊為補(bǔ)益類中成藥，具有補(bǔ)肺腎、益精氣之功效。已有研究證實(shí)百令膠囊可緩解糖尿病患者的腎功能損傷，延緩血小板聚集，改善糖尿病患者腎臟的微循環(huán)水平，進(jìn)而降低患者尿蛋白的排泄，保護(hù)腎臟功能[3-4]。百令膠囊在臨床上應(yīng)用較廣，常與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑類（ARB）藥物聯(lián)合使用。本研究收集百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期從循證醫(yī)學(xué)的角度來評(píng)價(jià)其臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)發(fā)布的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的檢索策略來進(jìn)行檢索[5]。在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方（Wanfang）數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）[6]，以中文“糖尿病腎病”“百令膠囊”“纈沙坦”為檢索詞進(jìn)行檢索，檢索式為“糖尿病腎病”和/或“百令膠囊”和/或“纈沙坦”；在Embase 數(shù)據(jù)庫和PubMed 數(shù)據(jù)庫中，以英文“diabetic kidney disease”“Bailing Capsules”為檢索詞進(jìn)行檢索，檢索式為“diabetic kidney disease”O(jiān)R“Bailing Capsules”，檢索方式不受發(fā)表類型限制。以上各數(shù)據(jù)庫的檢索年限為各庫建庫時(shí)間至2019年3月之前。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：已經(jīng)公開發(fā)表的關(guān)于百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，不限語言種類、不限研究地域。②研究對(duì)象：納入文獻(xiàn)的所有患者符合2014 年版《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》中糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。研究對(duì)象不限性別、年齡、地域、種族以及疾病進(jìn)程。③干預(yù)措施：2組患者均采取常規(guī)控制血糖、飲食、健康教育和自我監(jiān)測(cè)血糖等基礎(chǔ)糖尿病防治措施。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者采用口服纈沙坦（80 mg，qd）治療，觀察組患者采用百令膠囊（4 粒，tid）聯(lián)合纈沙坦（80 mg，qd）進(jìn)行治療， 2 組療程均為4～16 周。④結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為24 h 尿蛋白量（24hUP）、血肌酐（Scr），次要指標(biāo)為血尿素氮（BUN）。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT 類的研究文獻(xiàn)，如文獻(xiàn)綜述、個(gè)案報(bào)道、細(xì)胞或動(dòng)物類基礎(chǔ)研究等；②重復(fù)報(bào)道或者未公開發(fā)表的文獻(xiàn)以及醫(yī)學(xué)研究；③無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 由2 名研究者分別獨(dú)立檢索文獻(xiàn)并進(jìn)行資料提取。采用閱讀全文或者文獻(xiàn)摘要的方法檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，出現(xiàn)意見分歧時(shí)則通過討論來達(dá)成共識(shí)，意見分歧無法達(dá)成一致時(shí)通過請(qǐng)教相關(guān)專家討論解決。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、主題詞或關(guān)鍵詞、發(fā)表雜志及時(shí)間等；②評(píng)價(jià)RCT 質(zhì)量的關(guān)鍵要素，包括隨機(jī)化方法的選擇、盲法的采用、分配隱藏等；③觀察組與對(duì)照組的基線是否一致，包括納入例數(shù)、年齡、病程與疾病分期等；④檢測(cè)方法、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位研究員獨(dú)立采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)（risk of bias，ROB）[5]評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)估判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用RevMan 5.3軟件和STATA軟件進(jìn)行效應(yīng)模型的Meta 分析。分析指標(biāo)為二分類變量時(shí)，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%可信區(qū)間（95%CI）為分析統(tǒng)計(jì)量；分析指標(biāo)為連續(xù)變量時(shí)，采用均方差（MD）和95%可信區(qū)間（95%CI）作為分析統(tǒng)計(jì)量。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%且P ≥0.1，則說明各納入文獻(xiàn)異質(zhì)性低，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2＞50%且P＜0.1，在排除臨床異質(zhì)性后，則說明各納入文獻(xiàn)異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，需考慮開展敏感性分析及根據(jù)結(jié)局指標(biāo)和療程的不同進(jìn)行亞組分析。敏感性分析采用逐一排除文獻(xiàn)法，逐一排除文獻(xiàn)后得出的結(jié)論若一致，則提示本研究的結(jié)果是穩(wěn)健的。偏倚檢驗(yàn)采用Begg’s 檢驗(yàn)方法，若P＞0.05，則說明不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況 依據(jù)檢索策略共檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)218 篇；通過閱讀文章標(biāo)題和文章摘要剔除觀察類研究、細(xì)胞或動(dòng)物等基礎(chǔ)研究、病例報(bào)告、綜述或文摘、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、重復(fù)題錄等文獻(xiàn)總計(jì)206 篇，最終剩下12 篇；通過閱讀全文來剔除結(jié)局指標(biāo)與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)2篇，最終共納入文獻(xiàn)10篇[7-16]，合計(jì)782 例。納入文獻(xiàn)的病例均為2 型糖尿病。文獻(xiàn)檢索結(jié)果見圖1，文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的文獻(xiàn)檢索結(jié)果Figure 1 Literature screening results for RCTs of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

表1 納入的百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病文獻(xiàn)的基本特征Table 1 General data of the included RCTs of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease （±s）

表1 納入的百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病文獻(xiàn)的基本特征Table 1 General data of the included RCTs of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease （±s）

a：百令膠囊+纈沙坦；b：纈沙坦。①：24 h尿蛋白量（mg/d）；②：血肌酐（μmol/L）；③：尿素氮（mmol/L）。-：表示未說明

納入研究單國(guó)浩2012[7]武莉2014[8]何曉娟2017[9]婁鵬華2010[10]曹黎明2012[11]王小紅2015[12]沈生妹2012[13]沈元麗2011[14]陳芳2010[15]曹小川2015[16]例數(shù)（觀察組/對(duì)照組，例）30/30 30/30 67/67 31/31 18/18 60/60 46/40 40/40 18/26 45/45年齡（觀察組/對(duì)照組，歲）（52±15）/（52±14）57.3±9.4（55.6±6.6）/（56.1±6.4）（61±10）/（60±8）（51～79）/（51～77）（57±6.5）/（54±8.9）65.2±15.8-36～73（57.8±6）/（57.4±6.1）分期Ⅳ期Ⅲ期---Ⅲ期--Ⅲ期Ⅲ期病程（觀察組/對(duì)照組，年）（5～22）/（5～20）2～16（10.6±3.7）/（11.2±3.7）（10±2.6）/（9±3.0）-（7.2±2.9）/（7.6±3.3）5～15-8.4±3.6（10.3±4.9）/（10.6±4.4）干預(yù)藥物觀察組a a a a a a a a a a對(duì)照組b b b b b b b b b b療程（周）14 12 12 4 12 14 12 12 8 16結(jié)局指標(biāo)①②③①②①②③①②③①②③①②③①①①①②③

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 根據(jù)Cochrane 協(xié)助網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法進(jìn)行。分析結(jié)果顯示納入研究存在不同程度的偏倚，其中2 篇未提及隨機(jī)化，1 篇未提及分配隱藏，盲法均未提及，整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)為中低風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2與圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 24 h 尿蛋白量 所有納入的研究均觀察了24 h 尿蛋白量。χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2= 92%（＞50%），P＜0.000 01，說明納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。由圖4可知，應(yīng)用百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的觀察組的24 h尿蛋白量顯著低于對(duì)照組[MD = -1.71，95% CI（-2.30，-1.12），P＜0.000 01]。根據(jù)療程和病程的不同，進(jìn)行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示觀察組的24 h尿蛋白量仍顯著低于對(duì)照組[MD=-1.46，95%CI（-2.22，-0.69），P=0.000 02]，結(jié)果見圖5。

2.3.2 血肌酐 6項(xiàng)研究觀察了血肌酐水平。χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=96%（＞50%），P＜0.000 1，說明納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。由圖6 可知，應(yīng)用百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的觀察組的血肌酐水平顯著低于對(duì)照組[MD=-13.24，95%CI（-23.81，-2.68），P=0.01]。

2.3.3 血尿素氮 6 項(xiàng)研究觀察了血尿素氮水平。χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2= 79%（＞50%），P =0.000 2，說明納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。由圖7可知，應(yīng)用百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的觀察組的血尿素氮水平顯著低于對(duì)照組[MD=-1.43，95%CI（-1.68，-1.18），P＜0.000 01]。

圖3 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的各項(xiàng)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Figure 3 Results for the risk of bias assessment of each of the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

圖4 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的24 h尿蛋白量的森林圖Figure 4 Forest plot of 24-hour urinary protein in the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

圖5 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的24 h尿蛋白量的亞組分析森林圖Figure 5 Forest plot of subgroup analysis of 24-hour urinary protein in the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

圖6 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的血肌酐的森林圖Figure 6 Forest plot of serum creatinine in the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

圖7 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的血尿素氮的森林圖Figure 7 Forest plot of blood urea nitrogen in the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

2.3.4 敏感性分析 24 h 尿蛋白量、血肌酐、血尿素氮均存在異質(zhì)性高的現(xiàn)象，需要進(jìn)行敏感性分析。逐一剔除單個(gè)研究對(duì)總效應(yīng)值的影響，發(fā)現(xiàn)所有研究均勻分布在總合并效應(yīng)量的兩側(cè)，提示單篇研究對(duì)合并結(jié)果影響不大，故認(rèn)為本次研究合并結(jié)果較為穩(wěn)定。逐一排除單篇文獻(xiàn)后得出的結(jié)論一致，提示本研究的結(jié)果較穩(wěn)健。

2.3.5 安全性分析 2 項(xiàng)研究[8，15]報(bào)道了不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)如惡心與胃不適等），常規(guī)對(duì)癥處理后不良反應(yīng)癥狀均得到緩解，未導(dǎo)致患者退出；觀察組和對(duì)照組的不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其余8 篇未提及不良反應(yīng)或未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.3.6 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 采用Begg’s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示P＞0.05，提示不存在顯著的發(fā)表偏倚，見圖8。

3 討論

圖8 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析Figure 8 Publication bias assessment for the included studies of Bailing Capsules combined with valsartan in treating diabetic kidney disease

3.1 糖尿病腎病研究現(xiàn)狀探討 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病腎病最主要的病理變化是腎小球發(fā)生結(jié)節(jié)性或彌漫性硬化。多種高危因素如血糖控制差、持續(xù)高血壓、吸煙人群以及家族性糖尿病腎病等可導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生。近年來，糖尿病以及糖尿病腎病確診人數(shù)持續(xù)增加。世界衛(wèi)生組織（WHO）的流行病學(xué)報(bào)告表明，預(yù)計(jì)20 年后全世界糖尿病患者數(shù)量將超過3.5 億，而糖尿病腎病的患者數(shù)量估計(jì)超過1億。糖尿病腎病作為2型糖尿病最常見的并發(fā)癥，已逐漸成為導(dǎo)致終末期腎病的常見原因[17]。

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制較多，常見的發(fā)病機(jī)制包括遺傳因素、糖代謝異常、脂質(zhì)代謝異常、微循環(huán)障礙、細(xì)胞因子作用和炎性反應(yīng)等多種因素[18]。各種因素之間相互轉(zhuǎn)化并相互影響，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，故現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療時(shí)從整體入手，并根據(jù)發(fā)病機(jī)理的不同給予特殊的干預(yù)，這與中醫(yī)的整體觀念、辨證論治相吻合。

3.2 百令膠囊聯(lián)合纈沙坦的臨床療效 本Meta分析表明，百令膠囊聯(lián)合纈沙坦能夠顯著降低糖尿病腎病患者24 h 尿蛋白量、血肌酐、血尿素氮，同時(shí)所有納入文獻(xiàn)均未有明顯的不良反應(yīng)報(bào)道，提示百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病是有效且安全的。

本Meta 分析中，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面，2 篇納入文獻(xiàn)未詳細(xì)記載隨機(jī)分組的具體方法，1篇未記載分配隱藏，不能排除選擇性偏倚； 盲法方面，醫(yī)生、受試者、評(píng)估者的雙盲設(shè)計(jì)缺乏相關(guān)的詳細(xì)描述；對(duì)于失訪脫落患者，納入文獻(xiàn)均明確描述。整體而言，納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為中低風(fēng)險(xiǎn)，無高風(fēng)險(xiǎn)，整體質(zhì)量可靠。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果是穩(wěn)健的；發(fā)表偏倚檢查說明無顯著的發(fā)表偏倚。在安全性方面，百令膠囊未增加患者的不良反應(yīng)。

有關(guān)百令膠囊聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的臨床療效及安全性，目前暫無多中心大樣本的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持，故今后期待臨床研究人員能提供多中心大樣本隨機(jī)雙盲并且長(zhǎng)期隨訪的RCT，以獲得更加可靠且更有意義的結(jié)論，為其臨床應(yīng)用提供證據(jù)。