林存蘭， 李云輝

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院，廣東中山 528400；2.中山市中醫(yī)院，廣東中山 528400）

外傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）也稱顱腦外傷，失眠是該病的常見癥狀，重要的是，被歸為輕度的顱腦外傷不一定是良性的。2003 年，美國疾病控制和預(yù)防中心發(fā)布了一項(xiàng)報(bào)告，稱輕度顱腦外傷是一種“無聲流行病”，其流行程度和嚴(yán)重程度被嚴(yán)重低估[1]。研究表明，有顱腦外傷病史的患者中，有30%～70%以上的人支持慢性睡眠問題，其中一半以上的人報(bào)告持續(xù)性失眠[2]。睡眠問題包括入睡或保持睡眠狀態(tài)的問題、頻繁的夜間覺醒、清晨覺醒、呼吸問題（干擾睡眠）、疼痛（干擾睡眠）、覺醒周期問題或其他自我報(bào)告的睡眠問題。此類問題不僅可導(dǎo)致白天嗜睡、疲倦，而且可預(yù)測(cè)腦震蕩后癥狀的持續(xù)性[3]。而與中度或重度顱腦外傷相比，失眠在輕度顱腦外傷患者中更常見[4-6]。有證據(jù)表明，睡眠中斷可能導(dǎo)致注意力、記憶力等認(rèn)知功能的障礙。急性顱腦外傷患者睡眠質(zhì)量差和/或睡眠不足，可能影響患者的一般功能，導(dǎo)致患者日常生活的獨(dú)立性受到影響[7]。目前西醫(yī)治療失眠的常用藥物有苯二氮 類、非苯二氮 類等，但根據(jù)顱腦外傷治療指南的建議，如果可能的話，應(yīng)避免使用苯二氮類[8-9]，認(rèn)為其具有解除抑制以及增加認(rèn)知功能障礙、藥物依賴和其他副作用的風(fēng)險(xiǎn)。非苯二氮類受體激動(dòng)劑則沒有關(guān)于其安全性或有效性的隨機(jī)對(duì)照研究。值得注意的是，最近的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，在混合嚴(yán)重程度的顱腦外傷患者中使用催眠藥會(huì)增加這一人群患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[10]。睡眠/覺醒障礙的治療可以促進(jìn)患者恢復(fù)和預(yù)后[11]，因此，為提高患者的睡眠質(zhì)量，尋找更為安全有效的治療輕度顱腦外傷后失眠藥物，對(duì)于該病的恢復(fù)和預(yù)后至關(guān)重要。近年來，臨床上對(duì)輕度顱腦外傷后失眠患者常采用中藥進(jìn)行治療。本研究主要探討柴胡疏肝散加減方對(duì)輕度顱腦外傷后失眠患者的治療效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選取2018年11月～2019年12 月期間中山市中醫(yī)院神經(jīng)外科收治的60 例輕度顱腦外傷且符合失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者為研究對(duì)象。根據(jù)住院號(hào)尾數(shù)采用奇偶數(shù)隨機(jī)法將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各30例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 顱腦外傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《王忠誠神經(jīng)外科學(xué)》[12]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者受傷史以及X 線、顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查確診，且格拉斯昏迷指數(shù)（GCS）評(píng)分為13～15 分者。失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012 年衛(wèi)生部頒布的《中國成人失眠診斷與治療指南》[13]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合輕度顱腦外傷診斷標(biāo)準(zhǔn)；②失眠的癥狀是由顱腦外傷引起的；③每次入睡的時(shí)間＞30 min；④存在睡眠維持障礙，在夜晚醒來的次數(shù)＞2次，或睡眠的質(zhì)量較差，每晚睡眠的時(shí)間＜6 h，同時(shí)，其日常生活受到嚴(yán)重的影響；⑤臨床資料完整，能夠配合完成本次研究的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等疾病患者；②患有惡性腫瘤的患者；③妊娠期或哺乳期婦女；④存在精神、行為方面的異常表現(xiàn)，不能配合本研究的患者；⑤臨床資料不完整，可能影響療效判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 顱腦外傷常規(guī)治療 2 組患者均給予顱腦外傷后的常規(guī)治療，包括營養(yǎng)腦細(xì)胞、改善微循環(huán)，以及營養(yǎng)神經(jīng)、改善腦代謝和早期的康復(fù)訓(xùn)練，并給予心理安慰和健康指導(dǎo)，以使患者充分了解治療和良好的心理狀態(tài)對(duì)于疾病恢復(fù)的重要性。

1.5.2 對(duì)照組 給予阿普唑侖片治療。用法：阿普唑侖片（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32020215；規(guī)格：0.4 mg/粒）口服，每天1 次，每次0.8 mg，于每晚睡前服用。

1.5.3 治療組 給予柴胡疏肝散加減方治療。柴胡疏肝散加減方的藥物組成：柴胡15 g，白芍10 g，白術(shù)10 g，川芎20 g，枳殼10 g，陳皮15 g，甘草6 g，合歡皮30 g，郁金10 g，遠(yuǎn)志10 g，酸棗仁30 g。上述中藥均由中山市中醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，加800 mL清水煎煮至200 mL并復(fù)煎（由醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎煮），分早晚2 次服用。患者在服用中藥期間不服用其他失眠藥物。

1.5.4 療程 2 組患者均以治療2 周為1 個(gè)療程，療程結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

1.6.1 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分 觀察2組患者治療前和治療2周后PSQI評(píng)分的變化情況。

1.6.2 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[14]中的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。①治愈：睡眠恢復(fù)正常，伴隨癥狀消失，總睡眠時(shí)間＞8 h；②顯效：睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng)，伴隨癥狀明顯改善，睡眠時(shí)間＞6 h；③有效：睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，伴隨癥狀改善，睡眠時(shí)間＞4 h；④無效：治療后睡眠無改善?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法 運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P ＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組輕度顱腦外傷后失眠患者基線資料比較 治療組30例患者中，男16例，女14例；年齡21～58歲，平均（39.73±12.65）歲；病程6～9個(gè)月，平均（7.73±1.17）個(gè)月。對(duì)照組30 例患者中，男18 例，女12 例；年齡26～56 歲，平均（39.13±9.13）歲；病程6～9 個(gè)月，平均（7.80 ± 1.16）個(gè)月。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組輕度顱腦外傷后失眠患者臨床療效比較 表1結(jié)果顯示：治療2周后，治療組的總有效率為86.7%（26/30），對(duì)照組為63.3%（19/30）；組間比較，治療組的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

表1 2組輕度顱腦外傷后失眠患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups of insomnia patients after mild traumatic brain injury [例（%）]

2.3 2 組輕度顱腦外傷后失眠患者治療前后PSQI評(píng)分比較 表2 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的PSQI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的PSQI 評(píng)分均較治療前明顯降低（P ＜0.05），且治療組對(duì)PSQI評(píng)分的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

表2 2組輕度顱腦外傷后失眠患者治療前后PSQI評(píng)分比較Table 2 Comparison of PSQI scores in the two groups of insomnia patients after mild traumatic brain injury before and after treatment （±s，分）

表2 2組輕度顱腦外傷后失眠患者治療前后PSQI評(píng)分比較Table 2 Comparison of PSQI scores in the two groups of insomnia patients after mild traumatic brain injury before and after treatment （±s，分）

①P ＜0.05，與治療前比較；②P ＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別治療組對(duì)照組例數(shù)（例）30 30治療前15.20±1.42 14.87±1.68治療后9.47±0.97①②11.1±1.47①

3 討論

失眠作為輕度顱腦外傷最為常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制與多種因素有關(guān)：①其中可能的原因之一是彌漫性軸索損傷，這涉及多個(gè)腦回路，而這些腦回路在正常睡眠機(jī)制中起著重要的調(diào)節(jié)作用[15-17]。②睡眠和覺醒遵循一種自然的、內(nèi)源性的節(jié)奏，這種節(jié)奏是由穩(wěn)態(tài)過程（進(jìn)程S）和晝夜定時(shí)過程（進(jìn)程C）之間的相互作用調(diào)節(jié)的[18]。輕度顱腦外傷的后遺癥可能包括穩(wěn)態(tài)睡眠驅(qū)動(dòng)和/或晝夜節(jié)律的改變，從而改變24 h 的睡眠傾向和覺醒傾向[19]，進(jìn)而對(duì)睡眠產(chǎn)生影響。③輕度顱腦外傷經(jīng)常與明顯的自主神經(jīng)失調(diào)和正常晝夜節(jié)律的改變有關(guān)[20-21]。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，睡眠中斷會(huì)導(dǎo)致?；撬徇^度磷酸化和淀粉樣蛋白β斑塊積累。由于睡眠中斷可能是一種細(xì)胞應(yīng)激源，急性期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和氧化應(yīng)激的增加，而恢復(fù)正常睡眠周期的潛在治療方案包括褪黑素衍生物和認(rèn)知行為療法[22]。褪黑素的正常生成可能受頭部損傷和神經(jīng)損傷的影響[23]。顱腦外傷后褪黑素產(chǎn)生和分泌的變化不僅可能導(dǎo)致晝夜節(jié)律的失調(diào)和失眠，同時(shí)褪黑素的神經(jīng)保護(hù)作用受影響可能導(dǎo)致更糟糕結(jié)果的出現(xiàn)[24]。④輕度顱腦外傷與清醒時(shí)相對(duì)葡萄糖代謝率顯著降低，與杏仁核、海馬、海馬旁回、丘腦、腦島、隱核、視覺聯(lián)想皮層和中線內(nèi)側(cè)額葉皮層的快速動(dòng)眼睡眠顯著相關(guān)。這些結(jié)果均提示輕度顱腦外傷患者清醒和快速動(dòng)眼睡眠期間神經(jīng)生物網(wǎng)絡(luò)的改變可能導(dǎo)致慢性睡眠障礙，并在有急性癥狀的個(gè)體中有所不同[25]。⑤疼痛管理不足是輕度顱腦外傷患者失眠增加的主要原因[26]。Khoury S 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，疼痛會(huì)影響輕度顱腦外傷患者的睡眠參數(shù)。他們發(fā)現(xiàn)，與無疼痛和對(duì)照的輕度顱腦外傷患者相比，有疼痛的輕度顱腦外傷患者大多在睡眠的兩個(gè)時(shí)相期間的快速腦電圖頻帶增加，表明疼痛可能是導(dǎo)致這一人群睡眠不足的一個(gè)關(guān)鍵因素。⑥心理社會(huì)因素：創(chuàng)傷時(shí)的心理應(yīng)激，以及康復(fù)過程中來自經(jīng)濟(jì)、家庭的壓力等，也是導(dǎo)致患者失眠的因素之一。

中醫(yī)將失眠歸為“不寐”的范疇，《脈因證治·內(nèi)傷不得臥》云：“肝火不得臥之因，或因惱怒傷肝，肝氣怫郁，或盡力謀慮，肝血所傷，則夜臥不寧矣?！庇纱丝梢?，失眠的重要病機(jī)為情志不暢?；诖?，本研究對(duì)輕度顱腦外傷后失眠患者采用柴胡疏肝散加減方進(jìn)行治療。方中柴胡疏肝解郁，遠(yuǎn)志、酸棗仁寧心安神；白芍養(yǎng)血柔肝，枳殼、川芎行氣；白術(shù)健脾益氣，郁金、合歡皮除煩解郁安神；陳皮健脾燥濕；甘草調(diào)和諸藥；諸藥合用，共奏疏肝解郁、健脾安神之功效。如此配伍，肝脾并治，氣血兼顧，睡眠功能可恢復(fù)正常。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來看，依賴睡眠的記憶鞏固可能會(huì)影響隨后（即第2 天）的情緒。具體來說，睡眠分期可以預(yù)測(cè)睡眠后的情緒，但只有在依賴睡眠的情緒記憶鞏固發(fā)生的時(shí)候[28-30]。這些研究結(jié)果表明，情緒記憶鞏固在睡眠與情緒狀態(tài)之間的關(guān)系中起著關(guān)鍵作用。因此，這種潛在機(jī)制（睡眠依賴記憶鞏固）的破壞，可能是由于睡眠階段或睡眠質(zhì)量的改變會(huì)對(duì)情緒健康產(chǎn)生影響[30]。研究[31]表明，腸道微生物是柴胡疏肝散抗抑郁作用的關(guān)鍵因素，柴胡疏肝散可通過腸道微生物來改善抑郁相關(guān)的代謝紊亂。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，柴胡疏肝散可以通過下調(diào)miR-124 的表達(dá)和釋放活化蛋白激酶14和谷氨酸受體亞單位3信號(hào)通路[32]，或者通過逆轉(zhuǎn)應(yīng)激引起的海馬細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶活性的破壞，從而起到抗抑郁的作用[33]。而柴胡疏肝散具有疏肝解郁的作用，可以改善患者情緒，從而對(duì)失眠起到一定的治療作用。輕度顱腦外傷可以引起腦血流灌注的改變，而柴胡疏肝散能逆轉(zhuǎn)局部腦血流量灌注缺損，進(jìn)而改善臨床癥狀[34]，這可能也是柴胡疏肝散能治療失眠的原因之一，但總的來說其治療失眠的作用機(jī)制尚不明確，亟需更進(jìn)一步的深入研究。

本研究結(jié)果表明，兩種治療方案均可提高患者的睡眠質(zhì)量，但柴胡疏肝散加減方的療效更為顯著，提示中醫(yī)辨證治療在顱腦外傷后失眠中更具獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣應(yīng)用。