范利斌，劉彩霞，曹曉凱，杜衛(wèi)祺

急性重度顱腦損傷患者常發(fā)生顱高壓性窒息、 腦缺血、心律失常及心肌梗死等，導(dǎo)致非心源性呼吸心臟驟停。 及時進行心肺復(fù)蘇治療可為隨后進行手術(shù)治療創(chuàng)造時機，患者自主循環(huán)恢復(fù)率可達17% ～49%［1］。但有研究證實，80%以上心肺復(fù)蘇患者在自主循環(huán)恢復(fù) （return of spontaneous circulation，ROSC）后又出現(xiàn)死亡或存活患者腦功能恢復(fù)不良等情況［2］。 因此探究急性顱腦損傷患者心肺復(fù)蘇后相關(guān)影響指標(biāo)變化，對評估預(yù)后腦損傷程度有重要意義。 Ruggeri 等［3］研究報道，難治性心臟驟?；颊叱０l(fā)生凝血功能紊亂，對心肺復(fù)蘇的抗凝治療和正常輸血有重要影響。 王芳等［4］研究發(fā)現(xiàn)，心肺復(fù)蘇后3 個月時大腦功能恢復(fù)不良患者與恢復(fù)良好患者初始凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activited partial thomboplastin time，APTT）明顯增加，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）水平明顯降低，對心肺復(fù)蘇患者神經(jīng)功能預(yù)后評估有一定價值。 因此本研究通過檢測急性顱腦損傷患者心肺復(fù)蘇后凝血功能相關(guān)指標(biāo)變化， 分析其與患者預(yù)后腦損傷程度關(guān)系，探究凝血功能變化在患者預(yù)后腦損傷評估中作用，為臨床及時調(diào)整治療方案、改善患者預(yù)后提供一定理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2012 年3 月 ～2018 年3 月武警河北省總隊醫(yī)院收治的因急性顱腦損傷引起心臟驟停行心肺復(fù)蘇治療的患者 60 例，其中男性 34 例，女性 26 例，年齡（28 ～ 65）歲，平均（45.17 ± 14.92）歲。 納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù) CT 及腦顱損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為重型顱腦損傷，格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale，GCS）為 3 ～ 8 分［5］。 經(jīng)心肺復(fù)蘇治療后成功恢復(fù)自主循環(huán)（ROSC）。 臨床資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)：因其他因素導(dǎo)致意識障礙。 無明顯心、肺疾病史。 腎及肝臟功能嚴(yán)重不足者。 有抗凝藥物使用史。 根據(jù)入組患者入院治療后1 個月時格拉斯哥預(yù)后評分（glasgow outcome scale，GOS）分為預(yù)后良好組（GOS 評分為 4 ～ 5 分）23 例和預(yù)后不良組（GOS 評分為1 ～3 分）37 例。 另選取同期在本院體檢的健康志愿者20 例為健康對照組，其中男性 11 例，女性 9 例，年齡（26 ～ 63）歲，平均（43.20 ± 13.67）歲。所有受試者及家屬均對本研究知情，并簽署知情同意書。 本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者來診后迅速行心電監(jiān)護，呼吸淺慢且血氧飽和度明顯下降時給予氣管插管和呼吸機輔助呼吸。心臟驟停時行胸外按壓，100 次/min，并使用腎上腺素輔助（1 mg/次，每次間隔3 min），復(fù)蘇至患者自主心率恢復(fù)，即心肺復(fù)蘇成功。 心肺復(fù)蘇成功后給予常規(guī)脫水、鎮(zhèn)靜、預(yù)防腦水腫等并發(fā)癥和其他對癥治療。

1.2.2 樣本采集及一般資料收集 所有入組患者于自主循環(huán)恢復(fù)后24 h 內(nèi)采集外周靜脈血5 ml，采集外周血靜置后于 4℃、3 000 r/min（離心半徑 13.5 cm）條件下離心 15 min 后收集上層血清，于-80℃環(huán)境保存?zhèn)溆?。于入院?4 h 內(nèi)進行GCS 評分、急性生理學(xué)及慢性健康狀況（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分測定，并收集患者性別、年齡、平均動脈壓、血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）、ROSC 時間、開始通氣時間（心臟驟停至上機進行機械通氣時間）等一般資料。 健康對照組于體檢時進行APACHE Ⅱ評分測定及性別、年齡、平均動脈壓、Hb 水平收集。

1.2.3 腦損傷標(biāo)志物水平檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA） 法檢測受試者血清 S-100β 蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、 膠原纖維酸性蛋白 （glial fabrilary acidic protein，GFAP）、β 淀粉樣蛋白 （42-amino acid form of β-amyloid，Aβ42）、髓鞘質(zhì)堿性蛋白（myelin basle protein，MBP）水平檢測，試劑盒購自美國Cygnus 公司。

1.2.4 凝血功能相關(guān)指標(biāo)檢測 采用血常規(guī)分析儀 （型號：Advia 2120， 德國 Siemens 公司） 進行血小板計數(shù)（Platelet count，PLT），采用凝血功能分析儀（CA-7000，日本 Sysmex 公司）進行 PT、凝血酶時間（Thrombin time，TT）、APTT、Fg 水平檢測。 采用免疫比濁法進行D-D 水平檢測，檢測試劑盒購自德國Siemens 公司。 嚴(yán)格按照操作說明進行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，方差分析有統(tǒng)計學(xué)意義者進一步行SNK-q 檢驗；計數(shù)資料用（%）表示，用 χ2檢驗，采用 Pearson 法進行相關(guān)性分析。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后良好組、 預(yù)后不良組及健康對照組一般資料比較預(yù)后良好組、預(yù)后不良組及健康對照組性別比例、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、Hb 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）。預(yù)后良好組、預(yù)后不良組患者平均動脈壓明顯低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者平均動脈壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 預(yù)后不良組患者停搏至復(fù)蘇開始時間、開始通氣時間及ROSC 時間均明顯高于預(yù)后良好組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），見表1。

2.2 預(yù)后良好組、預(yù)后不良組及健康對照組腦損傷相關(guān)指標(biāo)水平比較 健康對照組、預(yù)后良好組、預(yù)后不良組APACHEⅡ評分及血清 S-100β、NSE、GFAP、Aβ42、MBP 水平依次顯著升高，預(yù)后良好組、預(yù)后不良組GCS 評分依次顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05），見表 2。

2.3 預(yù)后良好組、預(yù)后不良組及健康對照組凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平比較 預(yù)后良好組與健康對照組患者Fg 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；預(yù)后不良組、預(yù)后良好組患者PLT 水平均明顯低于健康對照組，PT、TT、APTT、D-D 水平均明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者PLT 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）； 預(yù)后不良組患者Fg 水平明顯低于預(yù)后良好組，PT、TT、APTT、D-D 水平明顯高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05），見表 3。

表1 預(yù)后良好組、預(yù)后不良組及健康對照組一般資料比較［例（%），］

表1 預(yù)后良好組、預(yù)后不良組及健康對照組一般資料比較［例（%），］

項目 預(yù)后不良組（n=37） 預(yù)后良好組（n=23） 健康對照組（n=20） t/χ2 值 P 值性別（男/女） 21/16 13/10 11/9 0.017 0.991年齡（歲） 47.73 ± 15.09 43.36 ± 13.81 43.20 ± 13.67 0.949 0.392 BMI（kg/m2） 23.16 ± 1.98 22.87 ± 2.03 22.74 ± 1.85 0.340 0.713平均動脈壓（mmHg） 69.13 ± 3.56 72.09 ± 5.17 107.15 ± 9.94 270.571 0.000 Hb（g/L） 117.09 ± 29.34 113.16 ± 31.02 118.27 ± 30.11 0.182 0.834停搏至復(fù)蘇開始時間（min） 6.37 ± 3.28 2.14 ± 1.04 - 6.452 0.000開始通氣時間（min） 11.25 ± 4.09 4.31 ± 1.18 - 7.765 0.000 ROSC 時間（min） 21.03 ± 13.36 8.59 ± 3.64 - 4.052 0.000

表2 預(yù)后良好組、預(yù)后不良組及健康對照組腦損傷相關(guān)指標(biāo)水平比較（）

表2 預(yù)后良好組、預(yù)后不良組及健康對照組腦損傷相關(guān)指標(biāo)水平比較（）

項目 預(yù)后不良組（n=37） 預(yù)后良好組（n=23） 健康對照組（n=20） F 值 P 值GCS 評分（分） 3.96 ± 0.53 6.95 ± 0.74 - 18.218 0.000 APACHE Ⅱ評分（分） 28.51 ± 7.95 16.72 ± 7.34 2.49 ± 1.01 98.527 0.000 S-100β（μg/L） 3.27 ± 1.69 0.84 ± 0.32 0.11 ± 0.03 57.974 0.000 NSE（μg/L） 38.42 ± 13.25 21.57 ± 8.03 4.96 ± 2.51 73.304 0.000 GFAP（μg/L） 5.74 ± 1.76 2.12 ± 0.68 0.13 ± 0.04 143.378 0.000 Aβ42（pg/ml） 41.08 ± 12.43 26.23 ± 8.55 11.75 ± 2.52 60.698 0.000 MBP（ng/ml） 13.94 ± 4.56 8.29 ± 2.71 4.83 ± 1.55 47.374 0.000

表3 預(yù)后良好組、預(yù)后不良組及健康對照組凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平比較（）

表3 預(yù)后良好組、預(yù)后不良組及健康對照組凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平比較（）

項目 預(yù)后不良組（n=37） 預(yù)后良好組（n=23） 健康對照組（n=20） F 值 P 值PLT（×109/L） 89.42 ± 16.19 102.05 ± 27.38 136.34 ± 48.12 15.869 0.000 Fg（g/L） 2.13 ± 0.65 2.86 ± 0.81 3.07 ± 0.96 11.509 0.000 PT（s） 15.36 ± 1.58 12.07 ± 0.94 9.15 ± 0.68 169.813 0.000 TT（s） 23.55 ± 4.83 19.14 ± 3.25 13.21 ± 2.19 46.267 0.000 APTT（s） 39.79 ± 7.64 33.26 ± 8.25 27.64 ± 6.32 17.677 0.000 D-D（μg/L） 421.38 ± 69.97 238.25 ± 51.26 116.58 ± 39.37 190.117 0.000

2.4 急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者GCS、APACHE Ⅱ評分與凝血功能指標(biāo)相關(guān)性 急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者GCS 評分與 Fg 水平呈正相關(guān)，與 PT、TT、APTT、D-D 水平呈負(fù)相關(guān)（P ＜0.05）。 急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者APACHE Ⅱ評分與PLT、Fg 水平呈負(fù)相關(guān)， 與 PT、TT、APTT、D-D 水平呈正相關(guān)（P ＜ 0.05），見表 4。

表4 急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者GCS、APACHE Ⅱ評分與凝血功能指標(biāo)相關(guān)性分析

2.5 急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者不良預(yù)后影響因素分析以是否發(fā)生不良預(yù)后為因變量建立logistic 回歸模型，以GCS 評分、APACHE Ⅱ評分、Fg、PT、TT、APTT 及 D-D 7 個因子/指標(biāo)為自變量，logistic 回歸分析示，GCS 評分、APACHEⅡ評分、Fg、PT、TT、APTT、D-D 水平是影響急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者不良預(yù)后的危險因素（P ＜0.05，表5）。

表5 急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者不良預(yù)后影響多因素分析

2.6 各指標(biāo)對急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者不良預(yù)后發(fā)生的預(yù)測價值 采用受試者工作特征曲線（ROC）曲線分析GCS 評分、APACHE Ⅱ評分、Fg、PT、TT、APTT、D-D 水平對急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者不良預(yù)后發(fā)生的預(yù)測價值。GCS 評分、APACHE Ⅱ評分、Fg、PT、TT、APTT、D-D 水平預(yù)測急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者不良預(yù)后發(fā)生的曲線下面積分別為 0.864、0.880、0.813、0.855、0843、0.807、0.818，截斷值分別為 5.22 分、21.70 分、2.39 g/L、13.24 s、21.03 s、35.25 s、317.08 μg/L。 見表 6。

表6 急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者不良預(yù)后發(fā)生的預(yù)測價值

3 討論

急性重度顱腦損傷多為急性創(chuàng)傷引起，患者無既往心肺疾病史，在遭受創(chuàng)傷后顱內(nèi)壓迅速升高，出現(xiàn)腦缺血進而影響全身呼吸和血液循環(huán)，引起心肌和肺損傷等進而引發(fā)心臟驟停，心肺復(fù)蘇是提高心臟驟停患者生存率的有效手段，但經(jīng)心肺復(fù)蘇治療后患者仍易出現(xiàn)不可逆性腦損傷甚至死亡［6］。 研究表明，心肺復(fù)蘇時發(fā)生的凝血功能紊亂可通過促進全身炎癥反應(yīng)發(fā)展，導(dǎo)致患者治療后死亡率升高和腦損傷恢復(fù)失?。?，7］。 此外，心肺復(fù)蘇后產(chǎn)生的過度炎癥反應(yīng)引起神經(jīng)元、樹突丟失及小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞增殖活性降低，損傷神經(jīng)功能，是腦損傷的主要原因之一［8］。

有研究報道，NSE 水平升高對評估心肺復(fù)蘇患者短期內(nèi)死亡或腦損傷嚴(yán)重等不良預(yù)后發(fā)生有較高價值［9］。 周賽君等［10］研究發(fā)現(xiàn)，心肺復(fù)蘇后患者APACHE Ⅱ評分明顯升高，與腦損傷程度呈正比。 此外，S-100β、GFAP、Aβ42、MBP 水平變化也對心肺復(fù)蘇后患者腦功能損傷有一定評估價值［11-13］。本研究結(jié)果顯示，健康對照組、預(yù)后良好組、預(yù)后不良組APACHE Ⅱ評分及血清 S-100β、NSE、GFAP、Aβ42、MBP 水平依次顯著升高，GCS 評分依次顯著降低，與周賽君等［10］研究結(jié)果一致，提示心肺復(fù)蘇后的預(yù)后不良組患者腦損傷嚴(yán)重程度高于預(yù)后良好組。 研究報道，早期及時進行機械通氣患者相比于延時進行機械通氣患者心肺復(fù)蘇成功率高，且預(yù)后較好［14］。 喻文等［15］研究表明，ROSC 時間過長時心臟驟?；颊呓?jīng)治療后存活率降低。 本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組患者停搏至復(fù)蘇開始時間、開始通氣時間及ROSC 時間均明顯高于預(yù)后良好組患者，提示復(fù)蘇開始時間和ROSC 時間長均可影響急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者腦神經(jīng)功能恢復(fù)，導(dǎo)致預(yù)后不良發(fā)生發(fā)生率增加。

心肺復(fù)蘇治療時會產(chǎn)生組織損傷，引起促炎因子釋放和抗炎復(fù)合物含量降低的同時，凝血復(fù)合物含量持續(xù)升高而抗凝因子水平明顯降低。凝血/抗凝系統(tǒng)平衡被破壞導(dǎo)致血管血栓形成，易使組織發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象，加重患者腦損傷［7］。 又有研究表明，心肺復(fù)蘇過程中引起的缺血/再灌注損傷和血管內(nèi)皮細胞損傷是導(dǎo)致患者凝血功能紊亂的重要原因［16］。 血管內(nèi)皮細胞損傷可促進多種凝血因子和促凝因子合成，促進血栓形成［17］。 當(dāng)缺血再灌注損傷發(fā)生后，凝血指標(biāo) PT、TT、APTT水平升高，PLT、Fg 水平降低，可能通過促進炎癥反應(yīng)引起急性腎損傷［18］。 缺血再灌注損傷發(fā)生后D-D 水平升高，可預(yù)示患者凝血功能紊亂水平［19］。 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組、預(yù)后良好組患者PLT、Fg 水平均明顯低于健康對照組，PT、TT、APTT、D-D 水平均明顯高于健康對照組；且預(yù)后不良組患者Fg 水平明顯低于預(yù)后良好組，PT、TT、APTT、D-D 水平明顯高于預(yù)后良好組，提示凝血功能指標(biāo)異常變化可能預(yù)示急性顱腦損傷患者心肺復(fù)蘇后凝血增加和抗凝減少，該變化可能通過引起血管血栓形成和炎癥反應(yīng)增加加重患者腦損傷，該過程可能與心肺復(fù)蘇過程中發(fā)生的缺血/再灌注損傷和血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。

Lamhaut 等［20］研究表明，院外心臟驟停患者心肺復(fù)蘇后神經(jīng)功能受損與血管內(nèi)彌散性凝血發(fā)生有關(guān)。 創(chuàng)傷性腦損傷患者凝血功能損傷可能引起顱內(nèi)再出血，引發(fā)患者不良預(yù)后［21］。 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者GCS 評分與 PLT、Fg 水平呈正相關(guān)，與 PT、TT、APTT、D-D 水平呈負(fù)相關(guān)；急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者APACHE Ⅱ評分與Fg 水平呈負(fù)相關(guān)，與 PT、TT、APTT、D-D 水平呈正相關(guān)，進一步提示急性顱腦損傷患者心肺復(fù)蘇后凝血功能變化可能引起患者預(yù)后腦損傷加重或神經(jīng)功能恢復(fù)不良，可能與心肺復(fù)蘇中炎癥反應(yīng)增加引起的血管血栓形成和神經(jīng)系統(tǒng)損傷有關(guān)。 本研究還發(fā)現(xiàn)，GCS 評分、APACHE Ⅱ評分、Fg、APTT、D-D 水平是影響急性顱腦損傷心肺復(fù)蘇患者不良預(yù)后的危險因素，提示Fg、APTT、D-D 水平變化可能作為評估急性顱腦損傷患者心肺復(fù)蘇后腦損傷預(yù)后標(biāo)志物。 本研究進一步通過ROC曲 線 分 析 得 到 ，GCS 評 分 、APACHE Ⅱ 評 分 、Fg、PT、TT、APTT、D-D 水平預(yù)測急性顱腦損傷患者心肺復(fù)蘇后預(yù)后良好和預(yù)后不良的臨界值分別為 5.22 分、21.70 分、2.39 g/L、13.24 s、21.03 s、35.25 s、317.08 μg/L， 可為臨床評估患者預(yù)后提供一定參考。

綜上所述，急性腦損傷心肺復(fù)蘇患者PT、TT、APTT、D-D水平顯著升高，F(xiàn)g 水平顯著降低， 可能與患者腦損傷加重等不良預(yù)后發(fā)生有關(guān)。 但由于本研究所涉及指標(biāo)較少且分析較淺，對臨床的指導(dǎo)意義不足。 將在進一步研究中明確心肺復(fù)蘇過程中各指標(biāo)水平并進行驗證，以提高對臨床指導(dǎo)意義。