董嘉琪，陳金鵬，龔蘇曉，許 浚，徐 旭，張鐵軍*

山楂的化學成分、藥理作用及質(zhì)量標志物（Q-Marker）預測

董嘉琪1, 2，陳金鵬3，龔蘇曉3，許 浚3，徐 旭3，張鐵軍3*

1. 天津醫(yī)科大學藥學院，天津 300070 2. 天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193 3. 天津藥物研究院 天津市中藥質(zhì)量標志物重點實驗室，天津 300462

山楂是我國傳統(tǒng)的藥材，具有健胃消食、行氣散瘀、化濁調(diào)脂的功效。其主要化學成分類型為黃酮類、萜類、有機酸類、多糖類等?，F(xiàn)代藥理研究表明，山楂具有促進胃腸蠕動及軟化心腦血管方面的作用。此外，還具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗腫瘤、抑菌等作用。因山楂具有多基原、多功效、多炮制品的特點，而《中國藥典》中指標成分僅為枸櫞酸，故對山楂的化學成分、藥理作用進行了總結概括，并根據(jù)質(zhì)量標志物（Q-Marker）的概念從植物化學成分專有性、化學成分與有效成分、化學成分可測性等方面進行了分析，有機酸類和黃酮類中的槲皮素、金絲桃苷、蘆丁、山柰酚、牡荊素-4′-鼠李糖苷、牡荊素、牡荊素鼠李糖苷可作為Q-Marker成分，為山楂的質(zhì)量評價研究提供依據(jù)。

山楂；黃酮；有機酸；降脂；抗氧化；質(zhì)量標志物；牡荊素鼠李糖苷

山楂為薔薇科植物山里紅Bge. var.N.E.Br.或山楂Bge.的干燥成熟果實. 主產(chǎn)于黑龍江、吉林、遼寧、內(nèi)蒙古、河北、河南等地，資源豐富。而入藥用的除以上品種外，野山楂、云南山楂、湖北山楂在部分地區(qū)也做藥用。國外山楂屬植物藥用的主要有銳刺山楂L.、平滑山楂(Poir) D.C.、單子山楂Jaeq.、五子山楂Waldst.等[3]。山楂味酸、甘，性微溫。歸脾、胃、肝經(jīng)。具有消食健胃、行氣散瘀、化濁調(diào)脂。用于治療肉食積滯、胃脘脹滿、瀉痢腹痛、瘀血經(jīng)閉、產(chǎn)后瘀阻、心腹刺痛、胸痹心痛、疝氣疼痛、高脂血癥。焦山楂消食導滯作用增強。用于治療肉食積滯、瀉痢不爽。山楂有多個炮制品種分為凈山楂、炒山楂、焦山楂。臨床常用的含山楂的中成藥有健胃消食功效的保和丸、山楂丸；化濁調(diào)脂的脂必妥、血脂靈片等。在保健品領域，山楂因其口感好、資源豐富、降脂消食的功效備受歡迎?！吨袊幍洹?020年版一部將枸櫞酸含量作為質(zhì)量控制標準，難以體現(xiàn)山楂多基原、多功效、多炮制品的質(zhì)量內(nèi)涵，故本文在對山楂化學成分、藥理作用研究進展分析概括的基礎上，結合中藥質(zhì)量標志物（Q-Marker）的研究思路，從化學成分專有性、化學成分與有效性、化學成分可測性等方面對山楂的Q-Marker進行分析與預測，為其Q-Marker的選擇及其質(zhì)量標準的建立提供理論依據(jù)。

1 化學成分

對山楂化學成分的研究始于1921年，20世紀50年代以前的研究，多集中在其所含有機酸、纖維素、鞣質(zhì)、三萜類等成分，20世紀50年代以后隨著黃酮類化合物的迅速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)山楂中所含的黃酮類成分對心血管系統(tǒng)有明顯的藥理作用，研究重點轉(zhuǎn)向黃酮類成分。近幾年對山楂中微量元素的研究逐漸加深，多酚類物質(zhì)的抗癌活性被發(fā)現(xiàn)，同時，山楂中的紅色素物質(zhì)穩(wěn)定性好，著色力強，無毒性，可代替合成色素用于食品色素添加劑、醫(yī)藥及飲料。

1.1 黃酮類成分

山楂黃酮是山楂屬植物中主要化學成分，目前從山楂中分離得出的黃酮及其苷類化合物有70多種，主要存在于花、果、葉中，其中葉中含量最高，根據(jù)苷元的不同，可分為芹菜素、木犀草素、山柰酚、槲皮素等[3-11]。具體化學成分如表1所示，具體結構見圖1。

表1 山楂中黃酮類成分

續(xù)表1

1-山里紅 2-山楂 3-銳刺山檀 4-單子山植 5-五子山楂 6-彎萼山楂 7-菲諾山楂 8-蘇聯(lián)山楂 9-平滑山楂 10-.Boiss.

1-Bge. var.N.E.Br. 2-Bge. 3-L. 4-Jaeq. 5-Waldst. 6-. 7-. 8-9-(Poir) D.C. 10-.Boiss.

圖1 山楂中黃酮類化合物結構

1.2 有機酸類

有機酸主要包括枸櫞酸、蘋果酸、亞麻酸、棕櫚酸和亞油酸等，《中國藥典》2020年版一部將枸櫞酸的含量作為評價山楂質(zhì)量的一項重要定量指標[13-23]。具體化學成分如表2所示，具體結構見圖2。

1.3 三萜類成分

三萜類化合物是由6個異戊二烯聯(lián)合而成，大多為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜。山楂中三萜類化合物有烏蘇烷型、環(huán)阿屯烷型、齊墩果烷型、羊毛脂烷型和羽扇豆烷型[24-29]。具體化學成分如表3所示，具體結構見圖3。

1.4 木脂素類成分

木脂素是一類由2分子或3分子苯丙基以不同形式聚合而成的天然有機化合物，多數(shù)呈游離狀態(tài)，少數(shù)與糖結合成苷而存在于植物的木部和樹脂中，故而得名。山楂中的木脂素多存在于核中，其余僅少量存在于山楂葉中[30-31]。具體化學成分如表4所示, 具體結構見圖4。

1.5 單萜及倍半萜[32]

單萜和倍半萜是由2～3個異戊二烯單元組成的化合物，是精油的主要成分。具體化學成分如表5所示，具體結構見圖5。

表2 山楂中有機酸類成分

1-山里紅2-單子山植3-銳刺山檀4-山楂5-夏山楂 6-.. Hook & Arn. 7-.Sarg. 8-豫北紅

1-Bge. var.N.E.Br. 2-Jaeq. 3-L. 4-Bge. 5-Tomey & Gray. 6-.. Hook & Arn. 7-.Sarg. 8-Yu Beihong

表3 山楂中三萜類成分

1-山里紅 2-山楂 3-野山楂 4-單子山植

1-.Bge. var.N.E.Br. 2-.Bge. 3-Siebold & Zucc. 4-Jaeq.

圖3 山楂中三萜類成分

表4 山楂中木脂素類成分

圖4 山楂中木脂素類成分

表5 山楂中單萜及倍半萜類成分

圖5 山楂中單萜及倍半萜類成分

1.6 揮發(fā)性成分

陳凌云等[33]在去核山楂果肉中，鑒定了32種化合物，其中含醇類12種、醛類9種、酯類6種、烷烴3種及酮類2種，含量最多的是順-3-己烯醇、順-3-乙酸己烯酯、T-萜品醇、糠醛。高婷婷等[34]在山楂中鑒定了61種揮發(fā)性成分，包括烴類16種、醇類16種、醛類10種、酯類9種、酚類4種、醚類3種、酮類2種以及酸類1種。

1.7 氨基酸

劉霞等[35]在山楂果實中測得21種無機元素，其中大量元素6種，（鉀、鈉、鈣、磷、鎂、鐵），微量元素15種；同時測得蛋白質(zhì)氨基酸17種，其中人體必需氨基酸8種。

2 藥理作用

2.1 消化系統(tǒng)影響

近代研究證明，山楂含Vc、VB2、胡蘿卜素及多種有機酸，口服能增加胃中消化酶的分泌，并能增強酶的活性，促進消化，其中所含的解脂酶能直接幫助消化脂肪類食物，且能加強胃脂肪酶、蛋白酶的活性。山楂水提物對正常收縮條件下的大鼠胃、腸平滑肌條收縮幅度有顯著加強作用；對乙酰膽堿引起的腸平滑肌條強烈收縮有協(xié)同作用；對阿托品引起的腸平滑肌條的抑制效應有對抗作用[36]。生山楂飲片中的有機酸部位對于小腸運動只具有促進運動的單向調(diào)節(jié)作用[37]。山楂水提物還可抑制腸易激綜合征（IBS）模型大鼠結腸黏膜5-羥色胺（5-HT）和5-HT3R表達，進而減弱神經(jīng)介導的胃腸道運動與分泌，提高內(nèi)臟痛閾，消除腸道過敏，體現(xiàn)了山楂對于胃腸道平滑肌活動的雙向調(diào)節(jié)作用[38]。山楂水提取物還對胃黏膜損傷有輔助保護作用[39]。

2.2 抗凝血作用

復方山楂沖劑具有較強的降低高脂血癥動物血液黏度和抗血小板聚集性的作用[40]。山楂調(diào)脂方聯(lián)合非諾貝特、纈沙坦可以下調(diào)腎素血管緊張素系統(tǒng)，改善肝臟血流動力[41]。臨床上，山楂治療產(chǎn)后瘀滯腹痛具有明確療效[42]。

2.3 心腦血管系統(tǒng)影響

2.3.1 調(diào)血脂作用 山楂皂苷可以增強低密度脂蛋白與肝臟質(zhì)膜結合，從而達到調(diào)血脂作用[43]。山楂黃酮能降低高血脂大鼠血清中膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）的含量，山楂黃酮給藥組還能顯著地升高大鼠血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和降低大鼠血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的作用[44]。山楂及山楂黃酮可能通過增強低密度脂蛋白受體（LDLR）活性和提高抗氧化能力預防脂質(zhì)代謝紊亂和AS發(fā)生[45]。當山楂核總酚酸提取物濃度達一定程度，在體外有良好的胰脂肪酶抑制活性，可表現(xiàn)出良好的體外調(diào)脂活性[46]。山楂果膠五糖可通過降低HMG-COA，和ACAT酶活性同時增加CYP7A1的表達顯著降低高脂小鼠血清TC、LDL-C水平和肝臟TC水平[47]。山楂制劑在調(diào)節(jié)血脂異常時與腸道菌群功能存在潛在關系[48]。山楂黃酮能通過調(diào)控FAS、HSL、TGH、SREBP-1c基因的轉(zhuǎn)錄的表達（尤其是HSL、SREBP-1c基因），共同調(diào)控動物脂代謝[49]。山楂總黃酮可抑制脂肪細胞瘦素的分泌，以及通過抑制脂肪細胞分泌完全纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1），調(diào)節(jié)機體的代謝紊亂[50]。用山楂降脂湯治療高脂血癥患者86例，30天為1療程，共服2個療程，結果顯效51例，有效30例，無效5例，總有效率達94.1%[51]。

2.3.2 抗動脈粥樣硬化作用 阿托伐他汀鈣聯(lián)合復方山楂口服液治療頸動脈粥樣硬化斑塊形成，可顯著減小粥樣斑塊面積、頸動脈內(nèi)膜中層厚度，改善血脂指標，降低患者的血清TC、LDL、載脂蛋白B水平，顯著升高高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A水平[52]。炎癥反應是誘發(fā)動脈粥樣硬化斑塊破裂的主要危險因素。虎杖和山楂提取物配伍的抗炎作用顯著加強[53]。山楂也可以抑制高脂飲食小鼠的血管炎癥[54]。

2.3.3 降血壓作用 山楂水提取物能顯著降低高鹽誘導所致高血壓，可能是由于蘋果酸和天冬氨酸可以提供合成一氧化氮的充分前體，增加一氧化氮（NO）濃度，降低H2O2和丙二醛的濃度，增加腎髓質(zhì)過氧化氫酶活性[55]。山楂可以抑制去甲腎上腺素（NA）誘導的細胞外Ca2+內(nèi)流增加導致的血管收縮, 對血管平滑肌細胞（VSMCs）起到鈣通道阻滯劑的作用[56]。根據(jù)系統(tǒng)回顧以及Meta分析，評估山楂單一制劑對血壓的影響, 如果堅持使用12周，山楂能顯著降低輕癥高血壓患者的血壓[57]。

2.3.4 抗心肌缺血和再灌注損傷作用 據(jù)文獻報道，山楂總黃酮可治療心肌缺血和再灌注損傷，可以減少由缺血缺氧損傷引起的心肌細胞乳酸脫氫酶（LDH）的釋放量，同時也能減少心肌細胞內(nèi)丙二醛（MDA）含量并提高細胞內(nèi)心肌超氧化物歧化酶（SOD）和還原型谷胱甘肽（GSH）的活性，顯示其對心肌的保護作用[58-60]。山楂總黃酮抑制心肌自由基生成，從而對缺血心肌有一定的保護作用[61]。通路分析表明山楂總黃酮可能通過調(diào)節(jié)鈣超載、氧化應激、三羧酸循環(huán)以及腎功能改善心肌缺血[62]。

2.3.5 其他心臟保護作用 山楂有機酸對H2O2誘導的H9C2心肌細胞損傷具有保護作用，作用機制可能和有效地改善細胞內(nèi)抗氧化酶的活性，抑制氧化應激損傷有關[63]。山楂酸通過抗氧化和抑制細胞內(nèi)鈣超載對心肌細胞起到保護作用[64]。山楂提取物對地高辛誘發(fā)的大鼠心律失常也具有保護作用[65]。烏頭堿中毒時，山楂核黃酮提取物明顯推遲室性早搏發(fā)生時間，增加了誘發(fā)心率失常所需烏頭堿的消耗量而保護心臟[66]。重用山楂湯方輔助溶栓治療冠心病心絞痛能顯著改善疼痛程度，這可能與山楂湯方改善血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和NO含量有關[67]。山楂提取物還可以通過激活M受體降低心肌細胞收縮率[68]。山楂低聚花青素可以刺激小鼠心血管干細胞的分化[69]。

2.3.6 腦血管系統(tǒng)保護 山楂中的山柰酚在對抗腦缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用，預防性給予山柰酚的用藥時間與抗損傷效果正相關[70]。山楂總黃酮對缺血性腦卒中的預防改善作用，還與改善腦能量代謝障礙、抗氧化作用、減輕腦細胞水腫發(fā)生程度、減輕腦神經(jīng)細胞和膠質(zhì)細胞的損傷程度等作用有關[71]。含有山楂的制劑可能是通過提高血清P物質(zhì)（SP），降低血管活性腸肽（VIP）水平治療缺血性卒中[72]。

2.4 肝臟保護作用

山楂多酚具有良好的肝保護作用，并且山楂果皮多酚的效果強于山楂果肉多酚。山楂多酚可以有效降低小鼠體內(nèi)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和堿性磷酸酶（ALP）的水平，減少細胞凋亡[73]。山楂原花青素提取物具有改善高脂誘導肥胖小鼠的血脂和血糖異常，改善肥胖小鼠脂肪肝的病變，一定程度上恢復肝臟的正常生理功能[74]。

2.5 降糖作用

山楂果提取物能有效改善高糖、高脂誘導的T2DM小鼠高血糖，顯著促進肝臟腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化，減少磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）表達和葡萄糖生成[75]。2型糖尿病大鼠模型中，山楂大大降低了體內(nèi)的葡萄糖水平，胰島素水平顯著增加[76]。山楂果總有機酸、山楂葉總黃酮可通過激活AMPKα/SREBP-1/ACCα信號通路調(diào)節(jié)糖脂代謝，從而改善大鼠的糖脂代謝紊亂，且山楂果葉聯(lián)合給藥效果優(yōu)于山楂果葉單獨使用[77]。山楂多酚醋酸乙酯萃取物（AF）具有最強的α-葡萄糖苷酶和胰脂肪酶抑制活性，山楂多酚二氯甲烷萃取物（DF）具有最強的膽固醇脂酶抑制活性和DPPH清除能力[78]。山楂提取物可改善鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病引起大鼠學習記憶障礙[79]。山楂精純提取片組可以使空腹血糖和糖化血紅蛋白明顯下降[80]。

2.6 抗菌作用

山楂粗黃酮對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、米曲霉、黑曲霉有很好的抑制效果，且對細菌的抑制作用強于霉菌[81]。山楂與PBP2a具有較高的特異性結合作用，對聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗生素抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）具有增敏作用[82]。山楂果核揮發(fā)油也具有抑菌作用，對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌引起的體內(nèi)、外感染均有較好的保護性，但對金黃色葡萄球菌為代表的革蘭陽性球菌比革蘭陰性桿菌更敏感[83]。山楂核提取物制成的外用洗液紅核婦潔洗液能迅速有效的殺滅陰道加特納菌和白假絲酵母菌，對泌尿生殖道感染的主要病原菌也具有強大的抑制和滅菌作用[84]。

2.7 抗腫瘤作用

2.7.1 促進癌細胞凋亡 山楂中的多酚成分通過誘導細胞周期阻滯和促進細胞凋亡而抑制人乳腺癌MCF-7細胞[85]。富含三萜的部分通過線粒體死亡途徑誘導人乳腺癌MDA-MB-231細胞凋亡[86]。山楂通過抑制小鼠黑色素瘤B16F10細胞的酪氨酸酶活性從而減少黑素生成[87]。山楂黃酮提取物對人肝癌Hep-G2細胞和人腸癌Caco-2細胞生長起抑制作用，且呈劑量效應[88]。山楂的多糖提取物對人結腸癌HCT116細胞的增殖有明顯的抑制作用[89]。從山楂中提取的1個芳香化合物可誘導人肝癌細胞系HepG2和Hep3B的凋亡[90]。山楂果總黃酮在體外通過鈣超載對喉癌Hep-2細胞起抑制作用[91]。

2.7.2 抑制癌細胞增值 山楂酸和齊墩果酸可抑制細胞內(nèi)糖原磷酸化酶（GP）活性，使細胞的糖原代謝受阻，細胞生命活動所需的能量來源減少，從而抑制人肺腺癌A549細胞生長[92]。

2.7.3 抑制亞硝胺合成 山楂中的多酚類物質(zhì)有消除亞硝酸鹽的能力，即有阻斷合成亞硝胺及其致癌的作用，對人淋巴細胞程序外DNA損傷的抑制率達71.5%，證明其有抗癌作用[93]。

2.7.4 誘導鼻咽癌細胞自噬 山楂酸可抑制PI3K-p110α、p-Akt和p-mTOR的蛋白表達，導致其下游的自噬相關蛋白LC3、Atg5的活性增加，進而誘導細胞自噬小體的形成，抑制鼻咽癌細胞增殖，從而發(fā)揮抗鼻咽癌的作用[94]。

2.8 對免疫系統(tǒng)的影響

山楂熊果酸（UA）能顯著升高外周血的白細胞數(shù)，增強腹腔巨噬細胞的吞噬功能，能促進脾淋巴細胞增殖，增加脾指數(shù)，說明UA對環(huán)磷酰胺（CTX）造成的免疫抑制小鼠有顯著的正調(diào)節(jié)作用[95]。100～400 μg/mL山楂黃酮通過誘導淋巴細胞增殖和淋巴細胞因子IL-6、IL-4和IFN-γ的分泌，提高淋巴細胞亞群CD4＋/CD8＋比值，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[96]。

2.9 抗氧化作用

山楂甲醇提取物中總多酚和總黃酮含量均最高，清除DPPH自由基、ABTS自由基能力和鐵還原能力最強[97]。山楂果膠可以顯著的提高小鼠肝臟抗氧化酶系統(tǒng)谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶（CAT）和超氧化酶（SOD）的活性，對O2??、DPPH和?OH這3種自由基均表現(xiàn)出顯著的清除效果[98]。山楂提取物具有較強的抗氧化能力, 果蠅攝入后，體內(nèi)相關抗氧化基因mRNA表達水平顯著上調(diào)，轉(zhuǎn)錄翻譯得到更多的SOD、CAT等抗氧化酶，從而有效減少果蠅體內(nèi)過量自由基，降低由自由基引起體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應等的氧化損傷，延緩果蠅衰老進程，延長果蠅壽命[99]。山楂提取物可以激活Nrf2/ARE信號通路，通過誘導GST同工酶、NQO1和HO-1酶，保護永生THLE-2肝細胞免受氧化損傷[100]。

2.10 其他

山楂提取物通過調(diào)節(jié)血漿總抗氧化狀態(tài)（TAS）、總氧化劑狀態(tài)（TOS）和氧化應激指數(shù)（OSI）水平，抑制牙周炎癥及牙槽骨質(zhì)流失[101]。復方山楂飲對二硫化碳（CS2）毒性視網(wǎng)膜損害有一定防護作用[102]。山楂酸能有效干預糖皮質(zhì)激素所造成的大鼠骨質(zhì)疏松，能促進成骨細胞活性, 抑制破骨細胞生長，促進骨基質(zhì)形成[103]。山楂提取物對環(huán)磷酰胺（CP）導致小鼠精子畸變有明顯抑制作用[104]。

2.11 毒性

山楂功效繁多，且毒性很小，小鼠口服LD50均大于126 g生藥/kg[105]。實驗表明給大鼠山楂代用茶日累積劑量為臨床成人（按60 kg計算）擬推薦日用劑量的108倍，在此劑量下大鼠一般情況、血液生化指標、肝臟、腎臟的病理組織顯示均無毒性反應[106]。

3 山楂的Q-Marker預測

中藥質(zhì)量標志物（Q-Marker）是劉昌孝院士[107]。提出的中藥質(zhì)量評價與質(zhì)量控制的核心概念其具有質(zhì)量傳遞與溯源、成分特有性、成分的有效性、成分可測性以及復方配伍環(huán)境五方面原則[108]?！吨袊幍洹?020年版中山楂以枸櫞酸為測定標準，質(zhì)量控制指標專屬性差，不能體現(xiàn)山楂的整體價值。因此，通過文獻分析，對山楂的Q-Marker進行預測，為其后續(xù)的研究與開發(fā)提供參考。

3.1 基于化學成分專有性的Q-Marker預測分析

薔薇科山楂屬植物，主要分布于北溫帶，在亞洲、歐洲、中北美洲及南美洲北部都有分布，有文獻統(tǒng)計全世界有該屬植物1000余種，而我國的山楂屬植物經(jīng)過長期培育和選擇，更是形成豐富的變異類型，是我國特有的重要果樹種質(zhì)資源，主要分布于山東、山西、遼寧、河南等地。黃酮是山楂的主要代謝產(chǎn)物和藥用化學成分，其來源于植物的莽草酸途徑，產(chǎn)生特定的黃酮取決于很多因素，包括遺傳、環(huán)境條件還有化合物在植物體內(nèi)的形成[109]。牡荊素-4′-鼠李糖苷是山楂中的專屬成分[110]，其可能合成途徑是二氫黃酮類化合物即柚皮素能在黃酮合酶（FNS）催化下在2，3位脫氫[111]形成雙鍵生成黃酮類化合物芹菜素，芹菜素在8-C位糖基化形成牡荊素，牡荊素在4′-C位糖基化形成牡荊素-4′-鼠李糖苷。因為碳苷化作用只發(fā)生在二氫黃酮階段，且C-鍵總是先于-鍵形成，已經(jīng)氧苷化的黃酮不能發(fā)生碳苷化，而碳苷化黃酮則可在下一步的生物合成中發(fā)生氧苷化[112]。綜上牡荊素-4′-鼠李糖苷可作為山楂的Q-Marker，如圖6所示。

圖6 黃酮類化合物生物合成途徑

Fig. 6 Biosynthetic pathway of flavonoids

3.2 基于化學成分與有效性的Q-Marker預測分析

在化學基準的基礎上增加效應基準，逐步構建以效應基準為核心手段和指標之一的中藥質(zhì)量標準體系，以補充和完善目前主要基于化學藥物質(zhì)控模式的不足，可能是中藥質(zhì)量控制的重要發(fā)展方向[113]。

3.2.1 成分與傳統(tǒng)功效的相關性 山楂藥用始載于唐《新修本草》，稱其為“赤爪木，赤楂也”。明代《本草綱目》首次以山楂為名載入。《中國藥典》2020年版收錄山楂的功效為消食健胃、行氣散瘀、化濁降脂。用于肉食積滯、胃脘脹滿、瀉痢腹痛、瘀血經(jīng)閉、產(chǎn)后瘀阻、心腹刺痛、胸痹心痛、疝氣疼痛、髙脂血癥。焦山楂消食導滯作用增強，用于肉食積滯，瀉痢不爽。山楂中的有機酸類成分有助于消化，促進胃腸運動，與傳統(tǒng)功效“消食健胃”一致。山楂黃酮類化合物可以降低血黏度、抑制血小板聚集，與傳統(tǒng)功效“散瘀”一致。山楂黃酮是降血脂，抗動脈粥樣硬化的主要成分，與傳統(tǒng)功效“化濁降脂”一致。故故有機酸及黃酮中的槲皮素、金絲桃苷、蘆丁、山柰酚等成分可作為Q-Marker主要選擇。

3.2.2 成分與傳統(tǒng)藥性的相關性 中藥的性味歸經(jīng)是基本屬性，同時也是臨床中組方的重要依據(jù)。山楂性微溫，味酸、甘，歸脾、胃、肝經(jīng)。根據(jù)中藥藥性理論，酸味功效收斂固澀，其化學成分多為有機酸類，酸味入肝，歸肝經(jīng)。山楂歸脾、胃經(jīng)，古代醫(yī)家是從其能消食積、胃痞的作用推其屬脾、胃經(jīng)，而現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)山楂酸味成分，部分有機酸能助消化，則其歸脾、胃經(jīng)與歸肝經(jīng)通過這類成分有了關聯(lián)。所以有機酸類成分可作為Q-Marker的參考選擇。

3.3 基于化學成分可測性的Q-Marker預測

Q-Marker不僅要求是有效成分，還應易于檢測且性質(zhì)穩(wěn)定，并且具有可行的定量測定方法。石曉晨等[114]以金絲桃苷為內(nèi)參物建立一測多評法同時測定山楂中綠原酸、牡荊素葡萄糖苷、牡荊素鼠李糖苷、牡荊素、蘆丁、金絲桃苷、槲皮素7種成分的含量，解決了在對照品缺乏的情況下，多指標成分含量同步測定的困難，降低了檢測成本，可用于山楂藥材質(zhì)量評價。孫協(xié)軍等[115]對山楂中齊墩果酸和熊果酸進行了包括乙醇體積分數(shù)、液固比、超聲波功率和提取時間的提取工藝優(yōu)化，并在此條件下齊墩果酸和熊果酸含量為2.87 mg/g。近紅外光譜技術是一種簡便快捷，對于藥材的宏觀聚類分析具有獨特優(yōu)勢的檢測方法[116]。張晶[117]應用快速、方便的近紅外光譜分析方法對山楂藥材的質(zhì)量進行研究，對南北山楂識別率和拒絕率達到了97%以上，建立了有機酸含量的快速分析模型，為有機酸含量測定提供了新的方法。以上成分易于檢測且具有明確的生物活性，均可作為山楂的Q-Marker。

3.4 基于不同配伍的Q-Marker預測

中藥的配伍應用是中醫(yī)用藥的主要形式。中藥復方治療病癥的精準分析是其Q-Marker研究的關鍵。中藥復方藥效評價，始終要以其功能主治為基礎, 以臨床療效為依據(jù)，選擇恰當?shù)闹?西醫(yī)藥理模型進行研究，全面、真實的反映復方功效[118]。

大山楂丸以山楂為君藥，配以炒麥芽、麩炒神曲開胃消食，用以治療食積內(nèi)停所致的食欲不振、消化不良、胱腹脹悶。此時山楂在配伍中為消食健胃的功效，故可將有機酸類成分作為方劑配伍的Q-Marker預測。

明?《景岳全書》中的通瘀煎由當歸尾、山楂、香附、紅花等組成，主治婦人氣滯血積，經(jīng)脈不利，痛極拒按，行活血祛瘀，行氣止痛之效。臨床主要用于治療子宮內(nèi)膜異位、月經(jīng)稀少、冠心病、脂肪肝、慢性淺表性胃炎等病癥。其中山楂入血分而活血散瘀消腫止痛，故可將黃酮中的金絲桃苷、牡荊素、牡荊素鼠李糖苷等成分作為方劑配伍的Q-Marker預測。

4 結語與展望

山楂作為國內(nèi)外普遍存在的藥物，資源豐富，應用歷史悠久，臨床療效確切，且早已列入我國藥食同源目錄。但其來源復雜，國內(nèi)外品種多樣，再有地方品種、栽培品種混淆，對其研究造成極大困難。臨床應用上既有消食又有化瘀又有降脂，功效復雜，相關性低。臨床使用中炮制品不同，功效略有差異?，F(xiàn)有的評價體系尚未統(tǒng)一，不能體現(xiàn)其各項差異的質(zhì)量內(nèi)涵。因而建立科學、合理的質(zhì)量評價方法，對山楂的質(zhì)量進行全面的開發(fā)利用具有重要意義。

從山楂化學成分專有性分析，牡荊素鼠李糖苷具有專有性，結合黃酮的莽草酸途徑，分析了牡荊素鼠李糖苷的生成途徑。

確定了有機酸符合酸味的傳統(tǒng)性味及酸入肝經(jīng)，結合古代醫(yī)家是從其能消食積、胃痞的作用推其屬脾、胃經(jīng)，對應現(xiàn)代醫(yī)學促進胃腸平滑肌蠕動的有效性，有機酸類成分可作為山楂的Q-Marker。

黃酮類成分促進肝血流量，降低血黏度，對應行氣散瘀的傳統(tǒng)功效，且其對心腦血管的影響日益受到國內(nèi)外關注，結合其化學成分可測且含量高，則黃酮可作為山楂的Q-Marker。

本文對山楂的化學成分及藥理作用進行了梳理，并對其Q-Marker進行預測分析，為山楂進一步的質(zhì)量評價提供了一定參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical constituents and pharmacological effects ofand predictive analysis on Q-Marker

DONG Jia-qi1, 2, CHEN Jin-peng3, GONG Su-xiao3, XU Jun3, XU Xu3, ZHANG Tie-jun3

1. School of Pharmacy, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China 2. First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China 3. Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Chinese Medicine, Tianjin Insititute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China

Shanzha () is a Chinese medicinal material, which has the functions of invigorating stomach, promoting digestion, promotingcirculation, removing blood stasis, removing turbidity and reducing blood lipid. Chemical components inare abundant, including flavonoids, triterpenes, organic acids, polysaccharides and so on. Modern pharmacological studies have shown thathas benefit in promoting gastrointestinal peristalsis, attenuating cardiovascular and cerebrovascular diseases. Moreover,also has the functions of regulating immunity, resisting oxidation, resisting tumor and inhibiting bacteria.has the characteristics of multi-sources, multi-efficacies and multi-processed products, meanwhile the quota component is citric acid in pharmacopoeia. In this paper, the chemical constituents and pharmacological effects ofwere systematically summarized. According to the concept of quality marker (Q-Marker), the Q-Markers ofwere predicted from the aspects of plant affinites, chemical constituents and effective components, mensurability of chemical constituents, which provided the basis for the quality evaluation of.

; flavonoids; organic acids; hypolipidemic; anti-oxidant;quality marker; vitexin rhamnoside

R286

A

0253 - 2670(2021)09 - 2801 - 18

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.028

2020-11-06

廣西科技重大專項（桂科AA18118049-3）；中醫(yī)藥國際合作專項（基地類項目）（0610-2040NF020928）

董嘉琪（1989—）女，碩士研究生，研究方向為生藥學。E-mail: 495231930@qq.com

張鐵軍，研究員。Tel: (022)23006848 E-mail: zhangtj@tjipr.com

[責任編輯 時圣明]