鄭榮蕾，戴 靜，何勇志，劉 濤, 3，徐玉玲*

質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析途徑研究進(jìn)展

鄭榮蕾1，戴 靜2，何勇志1，劉 濤2, 3，徐玉玲1*

1. 成都大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，四川 成都 610106 2. 成都大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610106 3. 四川省抗病毒中藥產(chǎn)業(yè)化工程技術(shù)研究中心，四川 成都 610106

為不斷完善我國(guó)中藥產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系以及現(xiàn)有的評(píng)價(jià)質(zhì)量方法，劉昌孝院士首次提出了質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的概念。眾多學(xué)者根據(jù)Q-Marker所應(yīng)該滿足的五原則而預(yù)測(cè)中藥材的Q-Marker，現(xiàn)通過(guò)對(duì)大黃、人參、茯苓等20味中藥材依據(jù)不同的途徑預(yù)測(cè)出的不同的Q-Marker研究成果進(jìn)行總結(jié)，以期對(duì)相關(guān)研究提供參考。

質(zhì)量標(biāo)志物；中藥材；白術(shù)；大黃；人參；茯苓

近年來(lái)，中藥材、中成藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不斷完善，但由于中藥成分復(fù)雜，不同的炮制方式、不同的配伍、不同的儲(chǔ)存方式等都會(huì)導(dǎo)致其質(zhì)量以及藥效存在一定的差異，因此劉昌孝院士[1]提出了質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的概念，旨在為中藥材的質(zhì)量控制提供更多的參考。質(zhì)量標(biāo)志物有五大原則：（1）特有性，可以體現(xiàn)中藥材、飲片、制劑的質(zhì)量的化學(xué)物質(zhì)，即可在中藥材、飲片或者加工過(guò)程中存在的物質(zhì)；（2）可測(cè)性，使用標(biāo)準(zhǔn)方法制備樣品，確證定量、定性；（3）具有溯源性，在中藥材、飲片的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)制劑的Q-Marker；（4）具有中醫(yī)藥理論的關(guān)聯(lián)性，即遵循具有組方配伍特點(diǎn)的，以君藥為主，臣、佐、使兼顧的原則；（5）有效性，預(yù)測(cè)出的Q-Marker必須具有生物活性、安全性和有效性。

預(yù)測(cè)Q-Marker的基本程序?yàn)椋海?）先確定中藥材的活性成分，可通過(guò)指紋圖譜的建立確定；也可以炮制后的活性成分；（2）確定中藥材或中藥制劑的藥理作用；（3）基于Q-Marker的基本概念，依據(jù)不同的原則對(duì)中藥材進(jìn)行Q-Marker的預(yù)測(cè)；4）依據(jù)相關(guān)Q-Marker進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系以及指紋圖譜的建立以及完善?；赒-Marker的概念以及確定Q-Marker的5大原則，眾多學(xué)者從基于植物親緣學(xué)與化學(xué)成分的特有性、化學(xué)成分有效性、化學(xué)成分可測(cè)性等幾方面對(duì)中藥Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析。

1 基于植物親緣性與化學(xué)成分特有性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

不同的中藥材具有不同的特有成分，而在這類成分變成有效成分之前往往會(huì)經(jīng)過(guò)很長(zhǎng)的合成過(guò)程，具有一定的生源前體。從植物的親緣性和化學(xué)成分的特有性的途徑來(lái)預(yù)測(cè)20味中藥材與張鐵軍教授[2]提出的“傳遞與溯源”內(nèi)涵是相適應(yīng)的。萜類化合物就這一途徑來(lái)看，可以作為白術(shù)、茯苓、瓜蔞、雷公藤、秦艽、升麻、肉桂、澤瀉的Q-Marker；萜類化合物是指具有(C5H8)通式以及其含氧和不飽和程度的衍生物，普遍存在于自然界中，具有祛痰、發(fā)汗、止咳等藥效，根據(jù)異戊二烯結(jié)構(gòu)的個(gè)數(shù)可以分為單萜、倍半萜、二萜、三萜等[3]。白術(shù)的Q-Marker被預(yù)測(cè)為倍半萜類化合物[4]；二萜類成分為雷公藤的Q-Marker[5]；由于茯苓中的三萜類化合物容易受地理環(huán)境的變化而變化，因此被預(yù)測(cè)為茯苓的Q-Marker[6]；同時(shí)三萜類化合物也是澤瀉[7]以及瓜蔞的Q-Marker之一[8]；肉桂的Q-Marker為瑞諾烷類二萜[9]。在植物親緣性的基礎(chǔ)上，再加上中藥材中的某些化學(xué)特異性，可對(duì)秦艽和升麻進(jìn)行Q-Marker的預(yù)測(cè)。由于環(huán)烯醚萜苷類具有較強(qiáng)的專屬性，常見于龍膽屬植物，秦艽為龍膽屬植物，可預(yù)測(cè)環(huán)烯醚萜苷類化合物為其Q-Marker[10]；升麻屬于升麻族升麻屬植物，環(huán)阿爾廷烷型三萜類化合物是升麻屬植物的成分，且與之親近的其他族未發(fā)現(xiàn)，所以可作為升麻的特異性成分，為Q-Marker的預(yù)測(cè)提供依據(jù)[11]。苷類成分是由糖或糖衍生物的端基碳原子與另一類非糖物質(zhì)連接形成的化合物。根據(jù)苷元的結(jié)構(gòu)類型分為蒽苷、黃酮苷、強(qiáng)心苷等。C21甾體類、強(qiáng)心苷類的物質(zhì)在杠柳屬類植物中存在差異性和特異性，因此，杠柳屬植物香加皮可以選擇其作為Q-Marker[12]；姜程曦等[13]基于黃精中皂苷類成分的差異性和特有性，將其確定為Q-Marker的重要證據(jù)；同時(shí)苷類及黃酮類成分被認(rèn)為是蒲黃的Q-Marker[14]。醌類物質(zhì)中蒽醌類可作為大黃的Q-Marker參考成分[15]；苯醌類物質(zhì)可作為當(dāng)歸藤的Q-Marker[16]。除了幾大類化合物之外，部分特殊的Q-Marker見表1。

2 基于“有效性”的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

同一味中藥往往具有不同的藥理作用，不同的中藥材也可能具有相同的藥效，因此也會(huì)有多種Q-Marker的候選物質(zhì)，有眾多學(xué)者從中藥材傳統(tǒng)的藥效對(duì)19味中藥材進(jìn)行了Q-Marker的預(yù)測(cè)分析，見表2。

2.1 基于利水滲濕功效的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

利水滲濕是傳統(tǒng)的中醫(yī)理論的表述；具有健脾益氣、燥濕利水的白術(shù)，有研究[2]表明其存在的蒼術(shù)酮、芹烷二烯酮、白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、白術(shù)糖復(fù)合物AMP-B等為其傳統(tǒng)藥效的重要物質(zhì)基礎(chǔ)以及活性成分，因此可作為Q-Marker的篩選依據(jù)[4]；茯苓在利水滲濕、止咳化痰方面作用較強(qiáng)，三萜類化合物與其相符[6]，可作為Q-Marker參考依據(jù)；香加皮可利水消腫、祛風(fēng)濕，C21甾體類、強(qiáng)心苷類、三萜類可為Q-Marker[12]的選擇提供相關(guān)的參考；澤瀉利水滲濕、泄熱，24-乙酰澤瀉醇A、23-乙酰澤瀉醇B、澤瀉醇B、多糖類物質(zhì)[7]都與其藥效皆相關(guān)，可作為Q-Marker的主要選擇。

2.2 基于清熱解毒功效的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

許多中藥材都具有清熱解毒的藥效，其中常含有揮發(fā)油等物質(zhì)。其中，菊花常用于風(fēng)熱感冒，其中含有的樟腦、綠原酸等揮發(fā)油和苯丙素類化合物[18]可作為其Q-Marker的指標(biāo)；升麻不僅可清熱解毒，還可升舉陽(yáng)氣，其含有的升麻酰胺可解熱發(fā)汗、三萜苷類化合物升麻醇木糖苷還可抑制肝損傷[11]，因此兩類物質(zhì)皆可作為Q-Marker的參考物質(zhì)；鐵皮石斛多糖、生物堿、酚類或黃酮類等生理活性與鐵皮石斛的傳統(tǒng)藥效相關(guān)，可參考為Q-Marker[13]；香薷中揮發(fā)油和黃酮類成分與其頭痛發(fā)熱藥效相一致，可作為香薷Q-Marker的選擇依據(jù)[17]；大黃具有解毒涼血、清濕熱等傳統(tǒng)功效，體現(xiàn)在抗炎、抗病毒等方面，基于傳統(tǒng)藥效發(fā)現(xiàn)，大黃酚、大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚等[15]可作為Q-Marker的參考；訶子傳統(tǒng)用于斂肺止咳、降火利咽，鞣酸質(zhì)類成分是訶子的主要有效成分，有研究預(yù)測(cè)鞣酸質(zhì)類里的訶子酸、訶黎勒酸和鞣花酸及酚酸類、多糖類和黃酮類化合物[17]可作為Q-Marker的選擇之一。

2.3 基于活血功效的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

活血方面，關(guān)于Q-Marker的預(yù)測(cè)主要表現(xiàn)在一些治療外科疾病包括風(fēng)濕性疾病的中藥材中；其中，雷公藤可用于祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)；當(dāng)歸藤可用于活血補(bǔ)血、強(qiáng)腰膝；蒲黃生品活血化瘀，炒炭后又有止血作用。兒茶素及其類似化合物、亞油酸、維生素E為當(dāng)歸藤主要藥效基礎(chǔ)[16]；雷公藤多苷、生物堿類、萜類化合物是雷公藤的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為篩選Q-Marker的參考依據(jù)[16]；黃酮苷類及多糖類、黃酮苷元與鞣質(zhì)可作為蒲黃的Q-Marker的選擇[14]。

表1 基于植物親緣學(xué)與化學(xué)成分特有性的20味中藥材Q-Marker預(yù)測(cè)分析總結(jié)

2.4 基于止痛功效的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

在止痛方面，肉桂可以散寒止痛、補(bǔ)火助陽(yáng)；秦艽可以祛風(fēng)濕、止痹痛；吳茱萸可以散寒止痛、降逆止嘔；就秦艽而言，現(xiàn)在臨床多用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有研究發(fā)現(xiàn)獐牙菜苦苷及其衍生物是秦艽治療關(guān)節(jié)炎的有效成分[10]，基于“有效性”來(lái)看，可以作為秦艽Q-Marker的篩選依據(jù)。

3 基于化學(xué)成分可測(cè)性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

化學(xué)成分是否可以檢測(cè)到，并且易于檢測(cè)是Q-Marker確定的一項(xiàng)重要原則，往往可以通過(guò)超高效液相儀、色譜法、指紋圖譜的建立等方法對(duì)藥材進(jìn)行定性鑒別、定量測(cè)定，最后得出基于化學(xué)成分可測(cè)性的Q-Marker參考依據(jù)。有學(xué)者基于化學(xué)成分的可測(cè)性對(duì)上述的18味中藥材進(jìn)行了預(yù)測(cè)（表3）。對(duì)于白術(shù)的研究來(lái)看，大多數(shù)可檢測(cè)的化合物皆為倍半萜類化合物[4]；大黃中蒽醌類化合物不僅具有專屬性還易檢測(cè)[15]，因此可將其作為大黃的Q-Marker；當(dāng)歸藤中，苷類、醌類、黃酮類物質(zhì)可用高效液相色譜法和紫外分光光度法檢測(cè)[16]，可作為Q-Marker；茯苓中三萜類化合物[6]，瓜蔞中三萜類、黃酮類成分[8]，訶子中訶子酸、鞣花酸、訶黎勒酸以及沒(méi)食子酸[17]，雷公藤中倍半萜類、二萜類、三萜類和生物堿類成分皆易檢測(cè)[5]，因此都可作為篩選Q-Marker的依據(jù)；可通過(guò)毛細(xì)管電泳法、紫外分光光度法、高效液相色譜法等多種檢測(cè)方法對(duì)蒲黃中的異鼠李素及其苷類、槲皮素等黃酮醇類成分、多糖類、揮發(fā)油、鞣質(zhì)[14]5大類成分進(jìn)行檢測(cè)，符合Q-Marker可測(cè)性的條件，因此可選擇作為Q-Marker；秦艽中環(huán)烯醚萜類、木脂素類、黃酮類和三萜類成分[10]；鐵皮石斛中多糖、苷類、黃酮類、生物堿類和揮發(fā)性成分[19]應(yīng)優(yōu)先選擇作為Q-Marker；吳茱萸的生物堿、揮發(fā)油、黃酮類成分[20]可定量檢測(cè)，符合Q-Marker的原則；五味子可選擇聯(lián)苯環(huán)辛二烯類木脂素類成分五味子醇甲、五味子醇乙、五味子乙素作為Q-Marker[21]；強(qiáng)心苷、C21甾體、三萜類成分是香加皮Q-Marker的主要篩選成分[12]；從構(gòu)效關(guān)系以及占比量來(lái)看，揮發(fā)油和黃酮類成分是香薷的主要Q-Marker選擇[22]；肉桂醛和肉桂酸、多酚類、黃烷醇類和萜類成分既是肉桂中的有效成分也可測(cè)[9]，可作為Q-Marker；澤瀉中多糖和三萜類成分可作為澤瀉的可測(cè)性的Q-Marker選擇[7]；黃精中多糖和皂苷類可作為Q-Marker的選擇[13]。從化學(xué)成分的預(yù)測(cè)來(lái)看，大多選擇的是簡(jiǎn)單易測(cè)的一大類成分，可以對(duì)其特有性成分進(jìn)行進(jìn)一步的研究，將可測(cè)性與特有性進(jìn)行聯(lián)系，確定出具體的一種成分作為Q-Marker的篩選依據(jù)。

表2 基于傳統(tǒng)藥效的19味中藥材Q-Marker預(yù)測(cè)分析總結(jié)

4 基于藥動(dòng)學(xué)（可入血化學(xué)成分）的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥的成分復(fù)雜，然而發(fā)揮藥效的強(qiáng)弱往往需要入血后的濃度等來(lái)決定，只有達(dá)到一定的血藥濃度才能發(fā)揮相應(yīng)的療效。因此篩選出入血的化學(xué)成分及其代謝產(chǎn)物也能作為其質(zhì)量控制的指標(biāo)。因此有學(xué)者也對(duì)包括白術(shù)在內(nèi)的9味中藥材進(jìn)行了基于可入血化學(xué)成分的質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測(cè)，姚兆敏等[4]預(yù)測(cè)白術(shù)內(nèi)酯ΙⅡ及其代謝產(chǎn)物為白術(shù)的可入血化學(xué)成分，王玉等[15]預(yù)測(cè)蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚為大黃的可入血化學(xué)成分，這些成分被認(rèn)為是相應(yīng)藥材的Q-Marker；其他研究者對(duì)雷公藤、吳茱萸、訶子等藥材的預(yù)測(cè)結(jié)果見表4。一般認(rèn)為，多數(shù)藥物入血后才能產(chǎn)生藥效，研究藥材可入血化學(xué)成分的Q-Marker可對(duì)藥物臨床試驗(yàn)研究提供一定的參考。

表3 基于化學(xué)成分可測(cè)性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析總結(jié)

表4 基于藥動(dòng)學(xué)(可入血化學(xué)成分) 的Q-Marker預(yù)測(cè)分析總結(jié)

5 基于與藥性相關(guān)的Q-Marker的發(fā)現(xiàn)與確定

性味歸經(jīng)是中藥的重要屬性也是中藥的獨(dú)特之處，對(duì)于臨床診治、配伍用藥具有一定的意義。藥性也是中藥理論的核心所在，主要包括四氣五味、歸經(jīng)、升降浮沉、毒性。其中五味：辛能燥、能散、能潤(rùn)；苦能瀉、能堅(jiān)；甘能補(bǔ)、能和、能緩；酸能澀、能收；咸能軟堅(jiān)，能凝結(jié)，能沉下。不同的味、不同的歸經(jīng)往往決定了一味藥材的藥性?，F(xiàn)在研究常用仿生手段可對(duì)藥物的味覺、嗅覺進(jìn)行客觀、量化的劃分和表征。表5中的19味藥材皆對(duì)有關(guān)藥性進(jìn)行了Q-Marker的預(yù)測(cè)。從性對(duì)其進(jìn)行了分類，分為性溫、性寒、性平；味苦、味辛、味甘。萜類、黃酮類和揮發(fā)油類成分是辛味的基礎(chǔ)，生物堿、苷類、黃酮類是苦味的基礎(chǔ)；三萜苷類成分是藥材表現(xiàn)苦寒的物質(zhì)基礎(chǔ)；有機(jī)酸是酸味的物質(zhì)基礎(chǔ)；氨基酸、多糖類物質(zhì)是味甘的物質(zhì)基礎(chǔ)。白術(shù)、當(dāng)歸藤、吳茱萸、五味子、香加皮、香薷、肉桂都是性溫，其中肉桂性大熱，因此可選擇揮發(fā)油、萜類、黃酮類物質(zhì)作為其Q-Marker的篩選；性寒的藥材有菊花、雷公藤、瓜蔞、升麻、大黃、鐵皮石斛、郁金及其近緣藥材；其中郁金及其近緣藥材味辛，有行氣解郁之效，常選揮發(fā)油作為其Q-Marker[23]；秦艽、茯苓、訶子、蒲黃、黃精性平；訶子味苦、酸、澀，其中含有的莽草酸、沒(méi)食子酸、鞣花酸被預(yù)測(cè)為藥性方面的Q-Marker[17]。

表5 基于與藥性相關(guān)的Q-Marker預(yù)測(cè)分析總結(jié)

6 基于不同配伍中表達(dá)成分的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

配伍是指有目的地按病情需要和藥性特點(diǎn)，有選擇地將2味以上藥物配合同用。在中藥理論中還有“十八反”“十九畏”的說(shuō)法，即配伍的基本要求。從配伍的預(yù)測(cè)途徑來(lái)看，有6味中藥材進(jìn)行了Q-Marker的預(yù)測(cè)分析（表6）。白術(shù)在配伍中多起到健脾利水的作用，因此可以將其除濕健脾的藥效物質(zhì)：多糖組分、石油醚組分、揮發(fā)油組分[4]作為方劑配伍Q-Marker的參考；茯苓常與解表藥、解熱藥等相配伍，在多方面都具有療效，茯苓中的多糖成分和三萜類化合物[6]可作為其Q-Marker的篩選參考；雷公藤的不良反應(yīng)大，往往需要通過(guò)配伍來(lái)進(jìn)行削弱，因此雷公藤甲素和雷公藤內(nèi)酯酮可作為其配伍過(guò)程的Q-Marker[5]；秦艽與威靈仙等藥物配伍后，具有了消炎鎮(zhèn)痛等效用，原因在于秦艽中的龍膽苦苷、秦艽堿甲和秦艽堿乙可以促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌[10]，因此可作為Q-Marker的預(yù)測(cè)指標(biāo)成分；環(huán)阿爾廷烷型三萜及其苷類化合物、酚酸類化合物阿魏酸、異阿魏酸可作為升麻在抗病毒、抗炎方劑中的Q-Marker預(yù)測(cè)[11]；吳茱萸的主要藥效是降逆止嘔，因此在方劑中應(yīng)將降逆止嘔成分：吳茱萸堿、吳茱萸次堿、吳茱萸烯、吳茱萸苦素以及吳茱萸揮發(fā)油作為其Q-Marker[20]。

表6 基于不同配伍中表達(dá)成分的Q-Marker預(yù)測(cè)分析總結(jié)

7 基于與新的藥效相關(guān)的Q-Marker的發(fā)現(xiàn)及確定

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，檢測(cè)手段的不斷增多，老藥新用的理念被提出，因此許多中藥材被開發(fā)出其他的新藥效，因此也可通過(guò)新的藥效對(duì)Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)和確定，20味藥材中有16味通過(guò)此途徑進(jìn)行了預(yù)測(cè)分析（表7）。中醫(yī)藥在治療心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)上有著自己特有的優(yōu)勢(shì)，尤其是近些年在心血管系統(tǒng)上面更是得天獨(dú)厚。調(diào)血脂、降血壓、治療心血管類疾病的中藥材更是被不斷的挖掘出來(lái)。其中和煥香等[8]研究指出，瓜蔞中栝樓仁二醇、三萜類成分、黃酮類化合物對(duì)于抗腫瘤、抗炎、心血管類疾病有著不錯(cuò)的療效，因此可以作為瓜蔞的Q-Marker；降血壓的還有吳茱萸，但其發(fā)揮藥效的主要成分是生物堿[20]；香加皮中的C21甾體類、強(qiáng)心苷類、三萜類、寶藿苷I可用于治療慢性充血性心力衰竭、心臟性水腫[12]。菊花、秦艽、香薷、郁金及其近緣藥材可用于抗炎、抗腫瘤等免疫性疾病的治療；肉桂、鐵皮石斛、黃精、秦艽可以用于調(diào)節(jié)血糖，肉桂、鐵皮石斛、黃精可以用于糖尿病的治療，其中黃精適用于氣陰兩虛型糖尿病[13]。訶子中含有的有機(jī)酸類物質(zhì)，如酚酸類可以用于胃病的治療，可以選其作為Q-Marker。

表7 基于與新的藥效相關(guān)的Q-Marker的發(fā)現(xiàn)及確定

8 基于不同儲(chǔ)存條件（溫度、時(shí)間）化學(xué)成分含量變化的Q-Marker預(yù)測(cè)

中藥的臨床療效與中藥材的質(zhì)量密切相關(guān)，而儲(chǔ)存條件如溫度、時(shí)間等都會(huì)直接或間接的影響中藥材的質(zhì)量，因此還能根據(jù)不同的儲(chǔ)存條件（溫度、時(shí)間）對(duì)中藥材的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)，但由于藥材本身性質(zhì)的不同會(huì)導(dǎo)致儲(chǔ)存條件的影響大小不同，20味中藥材中有白術(shù)、大黃、菊花、香加皮4味藥（表8）被進(jìn)行了不同儲(chǔ)存條件下的Q-Marker預(yù)測(cè)。白術(shù)中的有效成分蒼術(shù)酮隨溫度的變化較大[4]，因此可選作為Q-Marker；儲(chǔ)存1～2年，大黃內(nèi)的蒽醌類成分含量最高，療效最好，因此蒽醌類化合物可作為大黃的Q-Marker參考[15]；菊花中的3,5--二咖啡酰基奎寧酸、綠原酸、木犀草苷3種成分隨儲(chǔ)存條件的變化，變化最大，因此可作為菊花的儲(chǔ)存條件的Q-Marker[18]；香加皮中的4-甲氧基水楊醛隨儲(chǔ)存時(shí)間變化，還需考慮在Q-Marker的篩選中[12]。

表8 基于不同儲(chǔ)存條件(溫度、時(shí)間) 化學(xué)成分含量變化的Q-Marker預(yù)測(cè)

9 基于不同加工方法的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

炮制是中藥理論中不可或缺的一部分，正確的炮制方法可以改變藥材的毒性、屬性等，因此不同的加工方法也對(duì)中藥材的質(zhì)量有著間接的重要影響，有4味藥材考慮到了不同加工方法下的Q-Marker（表9）。茯苓中的茯苓酸蒸制后含量明顯降低[24]，因此可作為Q-Marker的篩選指標(biāo)[6]；菊花中含有揮發(fā)性物質(zhì)以及生物堿、多糖等，因此不同的加工方法對(duì)其影響較大，其中木犀草素-7--β-葡萄糖苷和合金歡素最大[18]，可作為加工方法的Q-Marker；現(xiàn)在，秦艽的炮制方法主要有清炒和酒炙，環(huán)烯醚萜類和黃酮類成分是其加工方法的Q-Marker的指標(biāo)成分[10]；無(wú)論怎么炮制，澤瀉的產(chǎn)物皆為三萜類化合物，其中可將23-乙酰澤瀉醇B、24-乙酰澤瀉醇A、澤瀉醇B、澤瀉醇A[7]作為Q-Marker的選擇。

表9 基于不同加工方法的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

10 基于不同產(chǎn)區(qū)的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥材的質(zhì)量還會(huì)受產(chǎn)地的影響，同一藥材在不同的產(chǎn)地，其有效成分含量也會(huì)存在巨大的差異，因此還可以從產(chǎn)區(qū)的不同對(duì)中藥材進(jìn)行Q-Marker的預(yù)測(cè)。在總結(jié)的20味中藥材中只有楊飛霞等[10]從不同產(chǎn)區(qū)的預(yù)測(cè)途徑分析得出了：秦艽中的龍膽苦苷和馬錢苷酸、獐芽菜苦苷、6′--β--葡萄糖基龍膽苦苷、異葒草苷和異牡荊苷6種成分隨著地域的變化，成分差異較大，因此將上述成分作為秦艽不同產(chǎn)區(qū)的Q-Marker的主要選擇。

11 結(jié)語(yǔ)

本文對(duì)白術(shù)、大黃等20味藥材通過(guò)不同的預(yù)測(cè)途徑預(yù)測(cè)出的Q-Marker進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)有關(guān)Q-Marker尚存在某些問(wèn)題有待解決：首先，基于Q-Marker確定的五大原則可以做出多個(gè)方向的同一藥材的Q-Marker預(yù)測(cè)，如何確定Q-Marker，以及采取什么科學(xué)的方法確定Q-Marker還有待考察；其次，Q-Marker還存在有些預(yù)測(cè)的成分太過(guò)廣泛，例如三萜類化合物廣泛存在于葫蘆類中藥之中，而對(duì)茯苓、瓜蔞等中藥材的Q-Marker的預(yù)測(cè)中都含有三萜類化合物，那么如何確定三萜類化合物就是某一中藥材的Q-Marker，還有待進(jìn)一步研究；第三，同一藥材在不同的分類中有不同的Q-Marker，不同的藥材在同一分類中存在相同的Q-Marker，一味藥材從種植到入藥需要經(jīng)過(guò)很多儲(chǔ)存、炮制、配伍等多個(gè)步驟，那么在這些途徑所預(yù)測(cè)的Q-Marker都不相同的情況下，該如何權(quán)衡選擇Q-Marker也有待考究；最后Q-Marker確立過(guò)后，應(yīng)當(dāng)如何驗(yàn)證還需進(jìn)一步說(shuō)明。

對(duì)于目前存在的問(wèn)題，結(jié)合中藥的臨床功效，筆者認(rèn)為可以在中藥材不同功效的基礎(chǔ)上，針對(duì)不同的功效確定其相關(guān)Q-Marker，在臨床合用的質(zhì)量控制方面有針對(duì)性地控制；還可以通過(guò)加權(quán)平均的方法對(duì)一種藥材不同Q-Marker進(jìn)行綜合評(píng)分，從而對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行控制；還可以參照一測(cè)多評(píng)[25]體系，找出特有成分作為參照，從而對(duì)不同的Q-Marker進(jìn)行參比；也可以基于將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等新的技術(shù)方法進(jìn)行Q-Marker的確定與驗(yàn)證[26]。

Q-Marker概念的提出是劉昌孝院士對(duì)中藥質(zhì)量控制系統(tǒng)思考后提出的具有較高理論價(jià)值和實(shí)用價(jià)值的標(biāo)志性概念，對(duì)于這一成果還需要在符合中醫(yī)藥理論的前提下進(jìn)行多學(xué)科、多方法研究，建立相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，守正創(chuàng)新，為中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展提供支撐。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on prediction and analysis approaches of quality markers (Q-Marker)

ZHENG Rong-lei1, DAI Jing2, HE Yong-zhi1, LIU Tao2, 3, XU Yu-ling1

1. College of Food and Bioengineering, Chengdu University, Chengdu 610106, China 2. School of pharmacy,Chengdu University, Chengdu 610106, China 3. Sichuan Engineering Research Center of Antiviral Traditional Chinese Medicine Industrialization, Chengdu 610106, China

Objective In order to continuously improve the drug quality standard system in China and the existing quality evaluation methods, Academician ChangxiaoLiu proposed the concept of quality marker (Q-Marker for the first time. Many scholars predicted the Q-markers of Chinese medicinal materials according to the five principles that should be met by Q-markers. This paper summarized the different research results of Q-markers of 20 Chinese medicinal materials, such as Dahuang (), Renshen () and Fuling (), which were predicted according to different ways, in order to provide reference for related research.

Q-Marker; Chinese medicinal materials;;;;

R28

A

0253 - 2670(2021)09 - 2566 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.008

2021-03-02

四川省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2020YJ0477，2020ZHCG0073）2020年四川省大學(xué)生創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（S202011079130X）

鄭榮蕾（1999—），在讀本科生。Tel: 18283510697 E-mail: 1258011944@qq.com

徐玉玲（1975—），女，碩士，副教授，從事中成藥開發(fā)與再評(píng)價(jià)相關(guān)技術(shù)研究。Tel: 13348967508 E-mail: xuyuling@cdu.edu.cn

[責(zé)任編輯 王文倩]