熊詩慧，邱 婷，王學(xué)成，伍振峰, 2，朱衛(wèi)豐，王雅琪, 2*，楊 明, 2*

基于質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的中藥制劑質(zhì)量過程控制方法與策略

熊詩慧1，邱 婷1，王學(xué)成1，伍振峰1, 2，朱衛(wèi)豐1，王雅琪1, 2*，楊 明1, 2*

1. 江西中醫(yī)藥大學(xué) 創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國家重點實驗室，江西 南昌 330004 2. 江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004

質(zhì)量源于過程控制水平。目前，中藥質(zhì)量控制缺乏系統(tǒng)性，難以滿足產(chǎn)品均一、穩(wěn)定的要求。從而致使我國中藥制劑質(zhì)量參差不齊，影響中藥制劑的療效及安全穩(wěn)定。從保證中藥制劑產(chǎn)品“均一、穩(wěn)定”出發(fā)，結(jié)合中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的核心概念，提出在中藥制劑質(zhì)量過程控制中建立基于Q-Marker的“原料-工藝-產(chǎn)品質(zhì)量”為一體的質(zhì)量過程控制方法，為提高中藥制劑穩(wěn)定性、均一性、質(zhì)量過程控制水平提供參考。

中藥質(zhì)量標(biāo)志物；質(zhì)量過程控制；均一；穩(wěn)定；中藥制劑

隨著我國中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，對中藥類產(chǎn)品質(zhì)量的要求也進一步提高，中藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性備受關(guān)注。2018年，原國家食品藥品監(jiān)督總局發(fā)布了《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》，指出質(zhì)量一致性問題是中成藥質(zhì)量控制的難點，單純依靠最終產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗具有局限性，需要建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質(zhì)量過程控制措施。2020年11月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，進一步強調(diào)中藥生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，加強藥品質(zhì)量的可追溯性。

一系列相關(guān)政策表明，加強中藥生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制水平是中醫(yī)藥事業(yè)未來發(fā)展的必然趨勢，健全和完善質(zhì)量過程控制標(biāo)準(zhǔn)，提高中藥質(zhì)量過程控制技術(shù)，是目前中藥發(fā)展的重點與難點。受制于中藥制劑自身的復(fù)雜性、工藝單元的多樣性，傳統(tǒng)事后控制模式難以滿足現(xiàn)代發(fā)展需求。為此，本文從保證中藥制劑產(chǎn)品“均一、穩(wěn)定”出發(fā)，結(jié)合劉昌孝院士質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的核心概念，提出在中藥制劑生產(chǎn)過程中建立基于Q-Marker的“原料-工藝-產(chǎn)品質(zhì)量”為一體的質(zhì)量過程控制模式和方法，為提高中藥制劑穩(wěn)定性、均一性、質(zhì)量過程控制水平提供參考。

1 中藥制劑質(zhì)量過程控制存在的問題

1.1 從原料到成品，缺乏全鏈條整體質(zhì)量過程控制措施

中藥產(chǎn)品（如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑等）生產(chǎn)過程是從原料藥到成品的加工制造環(huán)節(jié)，中藥制劑的生產(chǎn)都需要經(jīng)過一系列操作單元，如前處理（提取、濃縮、干燥）、制劑成型、包裝貯藏等組成，不同階段產(chǎn)品，經(jīng)1次或多次物理、化學(xué)和生物學(xué)信息傳遞或整合后，構(gòu)成產(chǎn)品的質(zhì)量內(nèi)涵，并最終影響產(chǎn)品效能的發(fā)揮。各單元信息間整體轉(zhuǎn)化程度和控制水平?jīng)Q定了最終產(chǎn)品品質(zhì)[1]。

目前針對中藥制劑全過程質(zhì)量控制的研究較少，多趨向于各操作單元的孤立化。如對熱敏性成分的質(zhì)量控制，大多數(shù)制藥企業(yè)往往針對前期提取車間的中間體轉(zhuǎn)移率關(guān)注較多，忽視后續(xù)成型、粉碎、滅菌等操作單元的影響，導(dǎo)致成品批間質(zhì)量差異較大。本團隊前期研究發(fā)現(xiàn)板藍根制劑在制粒環(huán)節(jié)靛玉紅含量下降15.87%[2]；滅菌環(huán)節(jié)當(dāng)歸揮發(fā)油提取率下降了55.56%，阿魏酸則被完全破壞[3]。鄭巧等[4]將不同類型柑橘制粒后發(fā)現(xiàn)，綠原酸、川陳皮素、沒食子酸、柚皮苷等含量下降明顯。本團隊考察不同粒度復(fù)方丹參粉末的穩(wěn)定性，粗粉中隱丹參酮和丹酚酸B的含量降低幅度較大[5]。黃龍等[6]采用不同滅菌方法考察三黃藥材的滅菌效果，其中黃芩苷含量降低明顯。李躍輝等[7]探討不同滅菌方法對牡丹皮粉體藥效成分影響，流通蒸汽滅菌法使細粉、超微粉中丹皮酚的含量分別下降18.54%和21.94%。

1.2 工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量、制造裝備間的匹配性不強

中藥制劑產(chǎn)品具有化學(xué)成分多樣、體系復(fù)雜、物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確特點，故對中藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量屬性與工藝參數(shù)、制造裝備間的適應(yīng)性及關(guān)聯(lián)性評價更為復(fù)雜。現(xiàn)行制藥企業(yè)多趨向于關(guān)注檢測指標(biāo)的質(zhì)量控制，對個別關(guān)鍵影響環(huán)節(jié)進行工藝參數(shù)優(yōu)化，以實現(xiàn)提高制劑質(zhì)量目的。但中藥制劑生產(chǎn)過程各環(huán)節(jié)單元的工藝技術(shù)控制水平與成分之間的相互作用規(guī)律依然存在盲目性，難以表達出生產(chǎn)過程中復(fù)雜的物理和化學(xué)變化，難以預(yù)測各工藝參數(shù)波動范圍及其對產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響程度，導(dǎo)致操作過程經(jīng)驗化，數(shù)字化表征實現(xiàn)困難。

1.3 傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)效能低下、設(shè)備自動化水平不高

我國制藥裝備行業(yè)的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)、產(chǎn)品品種規(guī)格、產(chǎn)量均已位居世界前列，但是中藥生產(chǎn)依然沿用著靠廉價勞動力和犧牲生產(chǎn)資源拼生產(chǎn)力的發(fā)展模式，傳統(tǒng)生產(chǎn)制造存在能耗高、污染高、成本高、效率低、工藝與裝備不適宜、物料性狀不佳等一系列問題[8]。具有國際競爭優(yōu)勢的制藥裝備仍集中于德國、意大利、日本等制造大國，將最先進的管理理念與自動化技術(shù)設(shè)備、工業(yè)機器人以及信息技術(shù)一體化，建造規(guī)?；悄芑嬈a(chǎn)線，在中藥智能制造領(lǐng)域形成倒逼態(tài)勢[9]。

2 Q-Marker辨識技術(shù)及其在中藥質(zhì)量過程控制中的應(yīng)用

2.1 Q-Marker技術(shù)

Q-Marker是劉昌孝院士[10]結(jié)合中藥功能屬性，反映中藥材和中藥產(chǎn)品安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)。Q-Marker具有5個要素：①可以是中藥材和飲片的形態(tài)學(xué)特征、組織學(xué)特征和遺傳學(xué)特征，或來源于中藥材、飲片、提取物、單方或復(fù)方制劑中的與功效有關(guān)的特征化學(xué)物質(zhì)和物質(zhì)群；②是可以用化學(xué)分析方法和生物測定方法進行定性和定量的物質(zhì)；③具有生物學(xué)效應(yīng)的特異性；④具有來源的溯源性和產(chǎn)業(yè)過程的傳遞性；⑤在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，體現(xiàn)組方配伍規(guī)律[11]。

2.2 基于Q-Marker辨識技術(shù)的中藥質(zhì)量過程控制策略

實現(xiàn)中藥制劑質(zhì)量過程控制，前提是需針對中藥制劑的品種特點、原料特征、工藝技術(shù)等模塊進行集成和整合，確定Q-Marker?；赒-Marker構(gòu)建原輔料、中間體、成品的整體質(zhì)量控制體系，為實現(xiàn)各環(huán)節(jié)的精準(zhǔn)化控制，提高中藥制藥行業(yè)生產(chǎn)水平提供思路（圖1）。

3 基于Q-Marker辨識技術(shù)的中藥原料質(zhì)量過程控制方法

藥材原料是影響中藥質(zhì)量的起始和關(guān)鍵。原料的不穩(wěn)定性成為現(xiàn)行中藥制劑質(zhì)量波動最為重要的影響因素之一。

圖1 基于Q-Marker的中藥制劑質(zhì)量過程控制策略示意圖

3.1 原料基原、產(chǎn)區(qū)

中藥資源的生物多樣性是維持生物資源可持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)。同一種藥材有幾種甚至多種基原的現(xiàn)象在中藥材原料中尤為普遍?！吨袊幍洹?020年版一部收載中藥材品種共有616種，其中多基原中藥品種有150種，約占全部收載品種的25%。基原差異，產(chǎn)地差異，必然導(dǎo)致中藥原料質(zhì)量波動，影響臨床療效穩(wěn)定可靠。劉天亮等[12]研究表明，不同產(chǎn)地、不同種源栽培品牛膝存在明顯差異，內(nèi)蒙古赤峰及河北安國產(chǎn)區(qū)牛膝總灰分含量較高、水分含量較低；河南武陟道地產(chǎn)區(qū)牛膝浸出物、多糖、β-蛻皮甾酮含量較高。趙雪琴等[13]綜合分析了內(nèi)蒙古、寧夏、甘肅、青海等省區(qū)枸杞子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青海產(chǎn)區(qū)樣品中谷氨酰胺、麥芽糖的含量顯著高于其他3個產(chǎn)區(qū)；甘肅產(chǎn)區(qū)樣品中脯氨酸、蔗糖含量明顯高于其他3個產(chǎn)地。

不同產(chǎn)區(qū)、基原藥材質(zhì)量差異較大，因此重視多基原、多產(chǎn)區(qū)藥材原料的共性與差異性，從源頭控制藥材原料穩(wěn)定性至關(guān)重要。基于Q-Marker構(gòu)建整體質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)的基本程序和方法（圖2）包括：不同基原藥材鑒別方法與技術(shù)（如經(jīng)驗識別、形態(tài)觀察、DNA條形碼等）；古籍溯源，藥材道地產(chǎn)區(qū)衍變及質(zhì)量變遷分析；不同產(chǎn)區(qū)、基原藥材的實際調(diào)研與收集；結(jié)合藥材產(chǎn)量，進行資源供應(yīng)情況分析，進行合理性分類；差異化分析不同基原、產(chǎn)區(qū)藥材原料對制劑成品生物藥效的影響規(guī)律；確定藥材基原及主要分布產(chǎn)區(qū)。

3.2 產(chǎn)地采收、加工

藥材生長年限和采收時間對中藥材質(zhì)量有著顯著影響?！肚Ы鹨矸健分赋觯骸胺菜?，皆須采之有時日，陰干、暴干，則有氣力。若不依時采之，則與凡草不別，徒棄功用，終無益也”?；?、葉、果實、根莖類藥材各有其最佳的采收時間，不同采收時間會影響藥材的有效成分含量、性狀及中藥的可持續(xù)發(fā)展。陳佳等[14]對不同采收時間甘草藥材的質(zhì)量進行綜合分析，結(jié)果表明采收時間不同，甘草藥材質(zhì)量存在差異，主要表現(xiàn)在新異甘草苷、芹糖甘草苷和刺甘草查耳酮成分含量明顯不同，確定最適采收時間。付士朋等[15]通過測定赤芍中6種有效成分含量，確定赤芍的最適宜的采收時間。Mun等[16]比較不同采收年限和月份葛根中異黃酮含量差異，確定葛根最佳采收期為10月、11月和次年1月。

圖2 中藥原料基原及產(chǎn)區(qū)控制基本程序示意圖

中藥材的產(chǎn)地加工是由新鮮藥材成為商品藥材的關(guān)鍵一步?！吨袊幍洹?020年版規(guī)定，允許產(chǎn)地趁鮮加工的藥材有68種，常用產(chǎn)地加工方式包括水處理、切制、干燥等操作。張軍等[17]比較了鮮丹參藥材24種不同加工工藝對丹參飲片的影響，包括鮮切、全干切、鮮蒸切、鮮煮切、傳統(tǒng)切等，綜合考慮有效成分含量、飲片外觀性狀、加工難易程度等因素，最終確定適宜的產(chǎn)地加工方法為蒸后切晾干。石典花等[18]通過對柴胡藥材的性狀、TLC圖譜以及柴胡皂苷含量等指標(biāo)的綜合分析，確定柴胡藥材最佳產(chǎn)地及其加工工藝。段金廒等[19-20]對不同產(chǎn)地的厚樸、地黃、當(dāng)歸等藥材的干燥技術(shù)進行了系統(tǒng)研究，從藥效物質(zhì)基礎(chǔ)角度闡明了產(chǎn)地加工過程中傳統(tǒng)經(jīng)驗與現(xiàn)代科學(xué)的相關(guān)性。

3.3 炮制加工

炮制工藝是影響中藥飲片質(zhì)量的關(guān)鍵步驟，中藥經(jīng)過炮制之后，可以起到增效、減毒、改變藥性、利于成分溶出等作用。我國常用中藥材中，需進行加工者約占70%，加工炮制的程度的方法在很大程度上影響后續(xù)制劑的質(zhì)量和療效[21]。陳嘉謨在《本草蒙荃》一書中表明“凡藥制造，貴在適中，不及則功效難求，太過則氣味反失”。可見，根據(jù)處方的功能主治，合理的掌握炮制工藝，是控制制劑質(zhì)量的關(guān)鍵。曹斯瓊等[22]比較王不留行炮制前后的指紋圖譜差異以及黃酮苷、刺桐堿含量變化，結(jié)果顯示王不留行炮制前后的化學(xué)成分有較好的一致性，但炮制后王不留行黃酮苷、刺桐堿的含量均下降。林好等[23]采用九蒸九曬傳統(tǒng)法以及現(xiàn)代法炮制熟地黃，研究結(jié)果為九蒸九曬炮制法中毛蕊花糖苷與5-HMF含量均大于現(xiàn)代炮制法，九蒸九曬傳統(tǒng)法炮制熟地黃效果更佳。

4 基于Q-Marker辨識技術(shù)的中藥制劑關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)質(zhì)量過程控制方法

中藥制劑作為中藥產(chǎn)品的重要表現(xiàn)形式之一，其質(zhì)量過程控制的核心是將風(fēng)險管理的思想貫徹于生產(chǎn)工藝研究的各個環(huán)節(jié)，以保證最終產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量。將Q-marker辨識技術(shù)應(yīng)用于中藥制劑關(guān)鍵工藝生產(chǎn)的全過程（圖3）：通過全過程單元的整體評價，辨識關(guān)鍵工藝參數(shù)集群，借鑒數(shù)據(jù)化表征方式，構(gòu)建設(shè)計空間，實現(xiàn)整體控制策略的提升及持續(xù)改進。

4.1 全過程制劑單元整體評價

中藥制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)是從原料藥到成品的完整加工制造過程，中藥制劑（顆粒劑、丸劑、片劑、口服液等）要經(jīng)過前處理（提取、濃縮、干燥）、制劑成型、包裝貯藏等一系列操作單元。不同制備工藝及其控制水平（裝備設(shè)施、人員操作規(guī)范、工藝參數(shù)范圍、偏差管理方案等）都會造成物料理化屬性、化學(xué)成分變化，致使中成藥產(chǎn)品有較大差異。因此，亟待構(gòu)建完整的符合中藥制劑產(chǎn)品特點的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

中藥制劑單元眾多、影響因素繁雜，要實現(xiàn)全過程整體評價，首先必須明確控制什么，哪個工藝單元是影響制劑質(zhì)量療效的限速步驟。為此，針對制劑品種特點結(jié)合實際生產(chǎn)經(jīng)驗，開展整體化全流程的風(fēng)險分析是實現(xiàn)過程控制的前提。本團隊前期系統(tǒng)整理中藥制劑生產(chǎn)過程中可能誘發(fā)質(zhì)量風(fēng)險的來源，根據(jù)風(fēng)險類型從原料、工藝、設(shè)施、管理4個方面進行分類，全面而系統(tǒng)地將風(fēng)險因子進行識別[21]。

圖3 基于Q-Marker的中藥制劑關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)過程控制方法示意圖

目前關(guān)于中藥制劑全過程質(zhì)量控制的研究報道較少，大多針對某單一環(huán)節(jié)進行研究。本團隊前期對黃芩、穿心蓮、板藍根制劑制備過程進行實驗室模擬，發(fā)現(xiàn)制劑制備環(huán)節(jié)中主要指標(biāo)性成分含量整體呈下降趨勢，尤其是干燥過程、長時間濃縮熱敏性有效成分的損失速率加快，藥效活性降低[2,24-25]。不僅是普遍關(guān)注的前處理階段，后續(xù)制粒、滅菌等操作單元同樣對藥效活性影響較大。Meng等[26]發(fā)現(xiàn)鐵皮石斛經(jīng)過超微粉碎后，隨著粒徑的減小，吸濕性、比表面積增大，其顯微結(jié)構(gòu)特征與普通粉體也有顯著差異。不同滅菌方法對富含揮發(fā)油藥材、熱敏性成分影響較大[3]。一般來說，熱處理、沉淀、萃取等工藝過程與制劑物理、化學(xué)性質(zhì)關(guān)系較為密切，對中藥復(fù)雜體系影響也較大。

4.2 辨識關(guān)鍵工藝參數(shù)集群

全過程整體質(zhì)量評價有助于明確影響制劑質(zhì)量療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，進而針對關(guān)鍵環(huán)節(jié)的特性，結(jié)合風(fēng)險分析和實際生產(chǎn)經(jīng)驗，構(gòu)建關(guān)鍵工藝參數(shù)集群。常用的關(guān)鍵工藝參數(shù)集群的辨識方法可分為風(fēng)險分析、統(tǒng)計分析、機制推斷等。其中統(tǒng)計分析識別關(guān)鍵工藝參數(shù)的方法最為常用，表達最為簡單，由統(tǒng)計關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)而得，缺點是數(shù)據(jù)可靠性要求高。鄒俊波等[27]對影響水蒸氣蒸餾法提取川芎揮發(fā)油的關(guān)鍵工藝參數(shù)進行研究，發(fā)現(xiàn)提取溫度及藥材粉碎度為川芎揮發(fā)油提取工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)。蔣建蘭 等[28]篩選苦參生物堿純化工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)，確定為上樣流速、上樣pH值、稀釋倍數(shù)、乙醇體積分數(shù)和洗脫流速。韓天燕等[29]應(yīng)用多元線性回歸分析仙曲片薄膜包衣的關(guān)鍵工藝參數(shù)，為包衣液濃度、包衣增重、片床溫度。

4.3 關(guān)鍵工藝單元數(shù)據(jù)化表征

中藥生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)眾多，但制藥過程監(jiān)控手段缺乏，信息丟失、殘缺，缺乏系統(tǒng)整理，導(dǎo)致過程控制經(jīng)驗化，產(chǎn)品均一性得不到有效保證。因此數(shù)據(jù)化表征關(guān)鍵工藝單元信息傳遞成為中藥制藥走向智能化的基礎(chǔ)。數(shù)據(jù)化包括數(shù)據(jù)集成、數(shù)據(jù)挖掘和數(shù)據(jù)可視。通過數(shù)據(jù)集成、數(shù)據(jù)挖掘、數(shù)據(jù)可視化等技術(shù)的綜合運用，可以打破數(shù)據(jù)孤島，整合所有數(shù)據(jù)，提取出有用信息，并發(fā)現(xiàn)和沉淀生產(chǎn)知識，最終提高生產(chǎn)過程質(zhì)量。數(shù)據(jù)集成涵蓋整個生產(chǎn)過程所設(shè)計的所有相關(guān)物料屬性、工藝參數(shù)等信息的收集、儲存和管理。數(shù)據(jù)挖掘是在數(shù)據(jù)集成基礎(chǔ)上，實現(xiàn)數(shù)據(jù)向信息、知識的轉(zhuǎn)化過程，通過利用各種統(tǒng)計理論，幫助發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)中隱含的、未知的、并有潛在價值的相關(guān)模式和規(guī)律。如采用數(shù)學(xué)建模方法描述物料屬性、工藝參數(shù)等評價指標(biāo)之間的定量關(guān)系，挖掘數(shù)據(jù)背后的過程特征和模式[30]。常用建模方法主要分為數(shù)據(jù)統(tǒng)計建模和機制建模等。數(shù)據(jù)可視化的目標(biāo)是通過圖形的方式將大型數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)及其結(jié)構(gòu)關(guān)系以直觀的方式表現(xiàn)出來。

基于數(shù)據(jù)的統(tǒng)計模型是使用頻率最高的模型，不僅包括對已有的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，尋找影響因素與評價指標(biāo)間的函數(shù)關(guān)系模型；還包括采用聚類分析、機器學(xué)習(xí)、概率統(tǒng)計等方法，從數(shù)據(jù)中獲得信息和知識。本團隊前期采用響應(yīng)面分析方法構(gòu)建了穿心蓮藥材減壓提取過程統(tǒng)計模型[31]。康念欣等[32]建立酒黃連的HPLC特征圖譜，并采用聚類分析和主成分分析，為酒黃連飲片質(zhì)量評價提供參考。馬書偉等[33]采用D-最優(yōu)混料設(shè)計法對復(fù)方甘草微乳處方進行優(yōu)化。

基于機制的模型是根據(jù)工藝過程中的物理化學(xué)反應(yīng)機制、能量平衡規(guī)律和質(zhì)量傳遞規(guī)律等構(gòu)建模型，形成基于微分方程的機制模型。然而，由于大部分中藥成分的復(fù)雜性，各參數(shù)也十分匱乏，難以建立數(shù)學(xué)模型，一般需擬合獲得[34]。Lau等[35-36]采用固液相間傳質(zhì)這一關(guān)鍵因素，通過丹參和葛根提取工藝的動力學(xué)模型和成分降解，完善了提取動力學(xué)模型。Jia等[37]對蓮子心揮發(fā)油的超臨界提取過程構(gòu)建機制模型。

4.4 構(gòu)建設(shè)計空間

設(shè)計空間是一范圍組合，可保證工藝品質(zhì)的關(guān)鍵物料屬性和工藝參數(shù)，同時滿足2個目標(biāo)的空間子集，體現(xiàn)多維組合與交互作用。在空間內(nèi)任一點都表示可達到工藝目標(biāo)的組合[38]。設(shè)計空間是在數(shù)學(xué)模型的基礎(chǔ)上開發(fā)的，由于模型存在誤差，故設(shè)計空間也存在不確定性及不穩(wěn)定性。目前，設(shè)計空間可靠性的評價方法包括貝葉斯方法[39-40]、區(qū)間估計法、Bootstrap抽樣法[41]和蒙特卡洛仿真法[42]。

4.5 控制策略及持續(xù)改進

International Council for Harmonization（ICH）Q8中指出，控制策略是通過理解現(xiàn)行產(chǎn)品以及工藝過程，形成的一套規(guī)劃性的控制，其可保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量?？刂撇呗灾贫ㄟ^程中，不僅僅取決于設(shè)計空間的范圍，還要結(jié)合風(fēng)險評估結(jié)果。若在空間內(nèi)改變工藝參數(shù)，且都達到了控制目標(biāo)要求，則可構(gòu)建基于空間的控制策略；但有時設(shè)計空間內(nèi)工藝參數(shù)分布并不均勻或仍無法滿足控制目標(biāo)，可結(jié)合生產(chǎn)經(jīng)驗或增加附加條件來縮小設(shè)計空間的范圍。Zhou等[43]采用卡爾-費休（Karl Fischer）滴定法測定制藥工業(yè)中水分含量，對7個方法參數(shù)進行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)實驗數(shù)據(jù)所得的參數(shù)范圍與常規(guī)使用范圍不符，進而對參數(shù)范圍進行選擇性優(yōu)化，不能單純依賴實驗數(shù)據(jù)結(jié)果。

ICH Q10中提出反饋基于工藝或系統(tǒng)的實施效果，從而對其結(jié)果進行修正或控制；前饋是基于工藝或系統(tǒng)的預(yù)期實施效果，從而對其結(jié)果進行修正或控制。反饋和前饋都可用于優(yōu)化工藝，由于創(chuàng)新和持續(xù)改進的優(yōu)點，可獲取最大的利益。

5 結(jié)語

中藥是幾千年實踐傳承下來的寶貴資源，受制于起效形式的多樣性、化學(xué)成分的復(fù)雜性以及研究思路和方法等多種因素，現(xiàn)行絕大多數(shù)中藥除了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與藥材資源的專屬性未準(zhǔn)確闡述，療效相關(guān)性及藥材品種特異性等方面也未切實闡明，導(dǎo)致中藥質(zhì)量控制處于“難關(guān)藥效，難評難控”瓶頸。

提高中藥制劑大品種質(zhì)量，將“不穩(wěn)定”的中藥制成“均一、穩(wěn)定”的中成藥是中藥產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化、國際化面臨的重要攻堅難題。而要實現(xiàn)質(zhì)量過程控制的前提是致力于中藥生產(chǎn)實際，以生產(chǎn)實際規(guī)模與需求為前提，將研究切實做到藥品生產(chǎn)企業(yè)、中成藥大品種中，提高中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化水平，保證制劑產(chǎn)品均一、穩(wěn)定、可靠。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Methods and strategies for quality process control of Chinese medicine preparations based on Q-Marker of Chinese materia medica

XIONG Shi-hui1, QIU Ting1, WANG Xue-cheng1, WU Zhen-feng1, 2, ZHU Wei-feng1, WANG Ya-qi1, 2, YANG Ming1, 2

1. State Key Laboratory of Innovation Drug and Efficient Energy-Saving Pharmaceutical Equipment, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 2. Key Laboratory of Modern Preparation of TCM, Ministry of Education, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China

The quality depends on the process control level. At present, there are still some defects in the quality control standards of traditional Chinese medicine (TCM), which can hardly meet the requirements of uniformity and stability of products. As a result, the quality of TCM preparations varies, affecting the efficacy, safety and stability of TCM preparations. In order to guaranteeing the uniformity and stability of traditional Chinese medicine preparations, a quality process control method based on Q-marker was established, which holds “raw materials-process-product quality” as a whole. The control method provides reference for improving the uniformity, stability and quality control process of TCM preparations.

Q-Marker of Chinese materia medica; quality process control; uniformity; stability; Chinese medicine preparation

R283.6

A

0253 - 2670(2021)09 - 2534 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.004

2021-03-24

國家重點研發(fā)計劃項目（2017YFC1702904）；江西中醫(yī)藥大學(xué)校級項目（JXSYLXK-ZHYAO004）；江西中醫(yī)藥大學(xué)校級項目（2019WBZR003）

熊詩慧，女，碩士研究生，研究方向為中藥質(zhì)量分析與控制。Tel/Fax: 0791-87118108 E-mail: 1019883565@qq.com

王雅琪，副教授，研究方向為中藥質(zhì)量分析與控制。Tel/Fax: (0791)87118108 E-mail: wangyaqi_3@163.com

楊 明，教授，研究方向為中藥新劑型與新技術(shù)。Tel/Fax: (0791)87118658 E-mail: yangming16@126.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]