李 彤，王若馨，王 瑾，王宏娜，張學(xué)輝

0引言

屈光不正是兒童常見(jiàn)疾病，因?yàn)閮和恼{(diào)節(jié)力較強(qiáng)，為了得到其準(zhǔn)確的驗(yàn)光度數(shù)，常需要在驗(yàn)光前采用睫狀肌麻痹劑來(lái)消除調(diào)節(jié)因素的影響[1]。理想的睫狀肌麻痹劑應(yīng)具備使睫狀肌麻痹充分、安全性高、起效和恢復(fù)時(shí)間快的特點(diǎn)，然而目前沒(méi)有一種藥物能同時(shí)滿足以上所有要求[2]。我國(guó)臨床中常用阿托品作為兒童(尤其是年齡小于12歲，首次進(jìn)行屈光檢查者)睫狀肌麻痹驗(yàn)光最常用藥

物[3]，其麻痹作用強(qiáng)，但是作用時(shí)間長(zhǎng)、恢復(fù)慢，對(duì)兒童的生活、學(xué)習(xí)有很大影響，且不良反應(yīng)發(fā)生較多。環(huán)戊通(又稱環(huán)噴托酯)目前在國(guó)外作為兒童驗(yàn)光的首選睫狀肌麻痹劑，其麻痹效果與阿托品相近，并且起效快、恢復(fù)快[4-5]。近年相關(guān)研究表明，對(duì)于6歲以下、中高度遠(yuǎn)視兒童，這兩種藥物驗(yàn)光結(jié)果的差別較大[6]，而對(duì)于近視兒童的藥物選擇尚無(wú)統(tǒng)一定論，故本研究收集相關(guān)研究資料，對(duì)其進(jìn)行Meta分析，以期對(duì)臨床工作給予參考。

1資料和方法

1.1資料檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、The Cochrane Library英文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2020-04正式發(fā)表的關(guān)于比較環(huán)噴托酯和阿托品用于近視兒童睫狀肌麻痹的相關(guān)文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)主要檢索關(guān)鍵詞以Cyclopentolate、Atropine、myopia為主題詞及其相關(guān)自由詞。中文數(shù)據(jù)庫(kù)主要檢索關(guān)鍵詞為環(huán)噴托酯、環(huán)戊通、阿托品、睫狀肌麻痹、近視及其同義詞。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)關(guān)于比較環(huán)噴托酯與阿托品對(duì)近視兒童睫狀肌麻痹效果的臨床對(duì)照研究，包括隨機(jī)對(duì)照研究、自身對(duì)照研究及隊(duì)列研究；(2)研究對(duì)象：近視兒童 ；(3)干預(yù)措施：環(huán)噴托酯和阿托品；(4)測(cè)量指標(biāo)：散瞳后屈光度、殘余調(diào)節(jié)力、不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非中英文文獻(xiàn)；(2)結(jié)局指標(biāo)不符；(3)無(wú)法獲取全文、無(wú)法提取完整資料的文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)篩選和資料提取將檢索得到的文獻(xiàn)由兩人獨(dú)立篩選，去除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、病例報(bào)告、會(huì)議類文章；通過(guò)閱讀題目和摘要，排除與主題無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)；將初篩得到的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)再次篩選。資料提取的內(nèi)容包括第一作者、國(guó)家、年份、樣本量、研究類型、研究對(duì)象的年齡、屈光狀態(tài)、檢查方法、所選指標(biāo)等。

1.2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估運(yùn)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施偏倚、隨訪偏倚、其他來(lái)源。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用RevMan5. 3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean differences，WMD)和95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)作為效應(yīng)值指標(biāo),檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性主要采用Q統(tǒng)計(jì)量和I2定量判斷異質(zhì)性的大小，若P>0.05或I2<50%認(rèn)為各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.05或I2≥50%則認(rèn)為有異質(zhì)性，則進(jìn)一步采用逐一排除進(jìn)行敏感性分析的方法分析異質(zhì)性來(lái)源。發(fā)表偏倚評(píng)估采用STATA12.0軟件的Egger法進(jìn)行檢驗(yàn)，若P>0.05則認(rèn)為未檢測(cè)到發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略在相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，共得到文獻(xiàn)319篇，剔重、去掉綜述、病例報(bào)告、會(huì)議類文獻(xiàn)，得到文獻(xiàn)178篇。閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，排除與研究目的不相關(guān)的文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)20篇。進(jìn)行全文閱讀后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)且排除指標(biāo)描述不清的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)9篇[7-15]，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果。

2.2納入研究的基本特征和質(zhì)量偏倚評(píng)估納入文獻(xiàn)中，阿托品組患者588眼，環(huán)噴托酯組患者592眼，各研究的基本特征見(jiàn)表1。納入的文獻(xiàn)中，楊云東[13]和姚潤(rùn)蓮[14]研究采取的是平行對(duì)照試驗(yàn)，文中提到隨機(jī)分組，但均未交代具體的隨機(jī)方法，故僅對(duì)該兩篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果見(jiàn)表2。其余研究均采用自身對(duì)照設(shè)計(jì)，均沒(méi)有失訪數(shù)據(jù)，具有可比性且其可信度高，但是這種設(shè)計(jì)給予研究對(duì)象的散瞳方式為先用鹽酸環(huán)噴托酯滴眼，待瞳孔恢復(fù)后再使用阿托品眼膏點(diǎn)眼，這種給藥方式可能存在沾染的偏倚，即使得后給予阿托品的對(duì)照組額外地先接受了環(huán)噴托酯，兩種藥物可能產(chǎn)生疊加效應(yīng)，可能影響阿托品散瞳后的屈光度而產(chǎn)生偏倚。

表1 納入文獻(xiàn)基本資料

表2 Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1環(huán)噴托酯與阿托品睫狀肌麻痹后的屈光度比較納入文獻(xiàn)中有6篇文獻(xiàn)以散瞳后的屈光度作為主要評(píng)估指標(biāo)。Meta分析結(jié)果顯示，納入的6項(xiàng)研究間具有異質(zhì)性(P=0.05，I2=51%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，結(jié)果示兩種藥物點(diǎn)眼后屈光度檢查的結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.01，95%CI(-0.30，0.27)，P=0.93]，見(jiàn)圖2。

圖2 環(huán)噴托酯與阿托品睫狀肌麻痹后的屈光度比較。

2.3.2環(huán)噴托酯與阿托品睫狀肌麻痹后的殘余調(diào)節(jié)力比較納入文獻(xiàn)中有2篇文獻(xiàn)對(duì)環(huán)噴托酯和阿托品在睫狀肌麻痹后的殘余調(diào)節(jié)力進(jìn)行了比較，Meta分析結(jié)果顯示，納入的2項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.88，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，結(jié)果示兩種藥物點(diǎn)眼后殘余調(diào)節(jié)力差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.22，95%CI(-0.13，0.58)，P=0.22]，見(jiàn)圖3。

圖3 環(huán)噴托酯與阿托品睫狀肌麻痹后的殘余調(diào)節(jié)力比較。

2.3.3兩種藥物使用后的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較納入的文獻(xiàn)均未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)，有2篇文獻(xiàn)對(duì)兩種藥物使用后不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，主要癥狀為面色潮紅、口干、眼壓升高、心悸。任韓研究[11]提到環(huán)噴托酯組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例(4.2%)，阿托品組出現(xiàn)不良反應(yīng)11例(15.3%)；周衛(wèi)玲研究[15]提到環(huán)噴托酯組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例(2%)，阿托品組出現(xiàn)不良反應(yīng)20例(11%)。以上均都表明環(huán)噴托酯的不良反應(yīng)發(fā)生率較阿托品低，安全性更好。

2.4敏感性分析Meta分析結(jié)果中異質(zhì)性主要存在于兩種藥物使用后的屈光度檢查結(jié)果中，故僅對(duì)這部分研究進(jìn)行敏感性分析。對(duì)納入的6項(xiàng)研究采取逐一排除的方法進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除的數(shù)據(jù)結(jié)果和之前對(duì)比，發(fā)現(xiàn)任韓[11]研究對(duì)總體的異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)結(jié)果影響很大，是異質(zhì)性的主要來(lái)源，刪除后異質(zhì)性明顯降低，從51%降至0，故對(duì)其進(jìn)一步閱讀分析評(píng)價(jià)。本課題組內(nèi)交流討論這篇文章，并且向該領(lǐng)域?qū)＜艺?qǐng)教，認(rèn)為其研究數(shù)據(jù)結(jié)果準(zhǔn)確性不合理，故將該篇文獻(xiàn)剔除，剔除后的Meta分析結(jié)果顯示，其余5項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.95，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，結(jié)果示兩種藥物點(diǎn)眼后屈光度檢查結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.15，95%CI(-0.37，0.06)，P=0.16]，見(jiàn)圖4。

圖4 敏感性分析剔除后的屈光度比較結(jié)果。

2.5偏倚分析由于殘余調(diào)節(jié)力和不良反應(yīng)所涉及文獻(xiàn)較少，本研究?jī)H對(duì)屈光度指標(biāo)所納入的6項(xiàng)研究進(jìn)行偏倚評(píng)估，Egger檢驗(yàn)結(jié)果提示未檢測(cè)出明顯的發(fā)表偏倚(P=0.212)，見(jiàn)圖5。

圖5 屈光度所納入的6項(xiàng)研究的Egger圖。

3討論

兒童由于自身調(diào)節(jié)力強(qiáng)，近距離用眼較多時(shí)，對(duì)驗(yàn)光結(jié)果的影響較大，因此為了獲得準(zhǔn)確的驗(yàn)光結(jié)果，在屈光檢查前進(jìn)行睫狀肌麻痹是很有必要的[1，16]。阿托品屬于非選擇性M受體(毒蕈堿受體)拮抗劑，對(duì)睫狀肌麻痹作用強(qiáng)效充分[17]，長(zhǎng)期以來(lái)在臨床中應(yīng)用并作為驗(yàn)光使用的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是全身反應(yīng)較重，且起效慢、恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，持續(xù)時(shí)間1～2wk[18]，給兒童的學(xué)習(xí)、生活帶來(lái)很大不便。環(huán)噴托酯是一種人工合成的抗膽堿藥物，與阿托品睫狀肌麻痹效果類似，持續(xù)時(shí)間約48h，目前在國(guó)外作為兒童睫狀肌麻痹驗(yàn)光的首選藥物[2]。在最新發(fā)布的中國(guó)兒童睫狀肌麻痹驗(yàn)光及安全用藥專家共識(shí)中指出，對(duì)于6歲以下、中高度遠(yuǎn)視兒童，阿托品和環(huán)噴托酯的驗(yàn)光結(jié)果差別較大，尤其是6歲以下兒童首次驗(yàn)光宜使用阿托品[6]。而對(duì)于近視兒童的睫狀肌麻痹藥物選擇尚無(wú)統(tǒng)一定論，故本研究收集相關(guān)研究資料，對(duì)其進(jìn)行Meta分析，以期對(duì)臨床工作給予支持幫助。

本研究共納入9篇文獻(xiàn)，8篇為中文文獻(xiàn)，其中4篇發(fā)表于中文核心期刊，2篇發(fā)表于中國(guó)科技核心期刊，2篇發(fā)表于普刊。其他地區(qū)和種族的相關(guān)研究偏少，是否有相關(guān)偏倚還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。所納入的研究中，有2篇研究設(shè)計(jì)為平行對(duì)照，文中提到隨機(jī)分組，但根據(jù)入院順序、年齡和屈光度等進(jìn)行分組，未具體說(shuō)明隨機(jī)的方法，故隨機(jī)性存在高風(fēng)險(xiǎn)，可能產(chǎn)生分配時(shí)的選擇偏倚。

表3 以符合率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)的文獻(xiàn)

其余均為自身前后對(duì)照研究，其數(shù)據(jù)具有可比性且可信度較高，均無(wú)失訪數(shù)據(jù)，但是研究對(duì)象因?yàn)橄群蠼邮苌⑼幬?，可能存在沾染的偏倚，即后給予阿托品的對(duì)照組額外地先接受了環(huán)噴托酯，兩種藥物可能有疊加效應(yīng)，從而可能影響阿托品散瞳后的屈光度而產(chǎn)生偏倚。在Meta分析過(guò)程中對(duì)其采用Egger法進(jìn)行定量分析時(shí)，未檢測(cè)到明顯的發(fā)表偏倚。但本次Meta分析所納入的文章質(zhì)量總體來(lái)說(shuō)較低。

本研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)噴托酯和阿托品應(yīng)用于近視兒童驗(yàn)光前進(jìn)行睫狀肌麻痹，將散瞳后的屈光度和殘余調(diào)節(jié)力作為評(píng)估指標(biāo)，睫狀肌麻痹效果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明近視兒童在驗(yàn)光前使用阿托品和環(huán)噴托酯進(jìn)行睫狀肌麻痹效果相當(dāng)，對(duì)最終驗(yàn)光結(jié)果的影響二者沒(méi)有明顯差異，但環(huán)噴托酯的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，更安全。既往研究中也有文獻(xiàn)[10，12，15，19]未單純使用以上指標(biāo)評(píng)估環(huán)噴托酯和阿托品的睫狀肌麻痹效應(yīng)，而是選擇散瞳后兩種藥物的球鏡符合率作為評(píng)估指標(biāo)，即二者測(cè)量的屈光度差異≤0.50D認(rèn)為符合，也可以說(shuō)明兩種藥物的效果。以上研究均為自身對(duì)照研究，其近視兒童的球鏡符合情況見(jiàn)表3。總體來(lái)看，近視兒童的符合率較高，環(huán)噴托酯與阿托品在近視兒童的散瞳效果相近。此外，本研究納入的9篇研究均未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)，有2篇文獻(xiàn)對(duì)兩種藥物使用后的不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行了計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)，主要癥狀為面色潮紅、口干、眼壓升高、心悸，阿托品使用后不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且其作用時(shí)間較長(zhǎng)，全身代謝需要約3wk，學(xué)齡兒童使用后對(duì)生活、學(xué)習(xí)影響較大，產(chǎn)生諸多不便。所以在臨床使用時(shí)，安全性與實(shí)用性也是需要重點(diǎn)考慮的內(nèi)容。

本次薈萃分析也存在一定的局限性：(1)未納入多中心、大樣本的研究；(2)本研究納入研究對(duì)象為近視兒童，而所納入的文獻(xiàn)中的研究對(duì)象囊括屈光不正多種類型，單純近視者較少，本研究所需的數(shù)據(jù)是從其中篩選出來(lái)，可能會(huì)造成一定的偏倚；(3)本研究納入的研究對(duì)象年齡為3～16歲，各文獻(xiàn)之間存在交集，且原文獻(xiàn)并未進(jìn)一步按照年齡分層詳細(xì)比較，故本研究未針對(duì)不同年齡階段產(chǎn)生的不同效應(yīng)情況進(jìn)行亞組分析；(4)本研究納入文獻(xiàn)的語(yǔ)言為中英文，可能會(huì)導(dǎo)致納入不全面。

綜上所述，環(huán)噴托酯與阿托品對(duì)近視兒童的睫狀肌麻痹作用相當(dāng)，且安全性較高，在臨床使用方面有較大優(yōu)勢(shì)，可以替代阿托品對(duì)近視兒童在驗(yàn)光前使用，但相關(guān)研究結(jié)果仍需要大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果支持。