常 魯，何 唯，徐鑫彥，張 杰，高榮玉，黃旭東

0引言

視網(wǎng)膜大動脈瘤(retinal arterial macroaneurysm, RAM)由Robertson[1]于1973年首次報道，當(dāng)前越來越多的學(xué)者對這一疾病展開研究，其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能和高血壓、動脈血管硬化等全身疾病有關(guān)，好發(fā)于視網(wǎng)膜中央動脈顳側(cè)第1～3分支上[2]。該病臨床表現(xiàn)多樣，患者可因瘤體破裂出血導(dǎo)致視力下降來就診，也可因RAM伴血管滲出、黃斑水腫導(dǎo)致視力逐漸下降，也有少數(shù)無自覺癥狀僅在查體時發(fā)現(xiàn)。臨床上缺乏有效的藥物治療方法，雖然隨著診斷水平及治療水平提高，但因此病臨床表現(xiàn)多樣，個體化治療方案也不盡相同。

1 RAM流行病學(xué)

RAM常被認(rèn)為視網(wǎng)膜動脈獲得性、局灶性擴(kuò)張，通常發(fā)生在視網(wǎng)膜中央動脈的1～3分支[3]，并且常發(fā)生在視網(wǎng)膜動靜脈交叉處[4-5]。RAM常常是孤立的、單眼發(fā)病，15%～20%患者中可發(fā)現(xiàn)多個瘤體，雙眼發(fā)病的患者約10%[6]，視網(wǎng)膜動靜脈交叉處動脈血管缺乏血管外膜層結(jié)構(gòu)支持，所以此處易于出現(xiàn)動脈血管膨隆[5]。RAM常見于老年女性，文獻(xiàn)報道發(fā)病年齡大多數(shù)在66～74歲，女性占70%，約75%的患者有高血壓病史[7-8]，動脈硬化、高血脂及環(huán)境因素也可能是RAM的發(fā)病因素[3]。

2 RAM發(fā)病機(jī)制

RAM發(fā)病機(jī)制目前還沒有完全闡明，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為RAM發(fā)生于視網(wǎng)膜動脈壁的薄弱處，動脈粥樣硬化和老化是其重要原因。隨著年齡的增長，血管肌肉層的衰老導(dǎo)致血管壁變薄和纖維化，從而導(dǎo)致動脈壁彈性降低[7]。所以當(dāng)血管內(nèi)壓力高的時候就會促使薄弱處的血管膨隆，故高血壓的患者更容易患RAM[7,9]。有學(xué)者提出血管老化引起廣泛的血管彈性降低和局部某個部位的血管膨隆相矛盾，有組織學(xué)研究，視網(wǎng)膜動脈瘤體的位置經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有血栓和膽固醇結(jié)晶，可能是這些部位首先出現(xiàn)了血栓形成導(dǎo)致血管內(nèi)壓力進(jìn)一步增大，引起局部血管膨隆[1]。有專家認(rèn)為視網(wǎng)膜血管局部血栓形成，局部缺血，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的分泌增多，進(jìn)一步導(dǎo)致血管通透性增加和視網(wǎng)膜動脈擴(kuò)張[10]，所以RAM在活動期出現(xiàn)的血管滲漏、黃斑水腫及積液，可能與 VEGF 水平升高有關(guān)。

3 RAM臨床特點(diǎn)

RAM臨床表現(xiàn)多樣并且經(jīng)常被忽略，常常被誤診為年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)、玻璃體積血、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞等。一項回顧性研究顯示，視網(wǎng)膜大動脈的誤診率高達(dá)75%[5]，Cahuzac等[9]的研究結(jié)果顯示，14例RAM中，只有4例在第1次就診中得到了正確的診斷，誤診率高達(dá)72%。臨床上，RAM破裂導(dǎo)致的視網(wǎng)膜出血，出血位置多變，包括視網(wǎng)膜下、視網(wǎng)膜內(nèi)、視網(wǎng)膜前和玻璃體腔[4,11]。臨床上RAM病變可分為3期：穩(wěn)定期：眼底僅能看到動脈瘤，一般不影響視力；代償失調(diào)期：瘤壁及周圍毛細(xì)血管擴(kuò)張、血漿漏出、脂質(zhì)滲出，此種為慢性代償失調(diào)，另一些病例則為動脈瘤突然破裂出血，為急性代償失調(diào)；愈合期：此時動脈瘤機(jī)化萎縮可自然緩解。

4 RAM治療

4.1激光治療RAM視網(wǎng)膜激光光凝可以促進(jìn)瘤體內(nèi)血液的凝固，使視網(wǎng)膜內(nèi)血管收縮、管壁機(jī)化，促進(jìn)瘤體萎縮、出血吸收且避免反復(fù)出血的危險。如果動脈瘤部位距離黃斑較近，瘤體周圍出血、水腫、滲出嚴(yán)重威脅視力，并且屈光間質(zhì)清楚應(yīng)盡早行視網(wǎng)膜激光治療,使視網(wǎng)膜出血及水腫吸收,提高視力。目前對RAM激光光凝方法的治療沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有些學(xué)者建議直接進(jìn)行瘤體光凝，但有些學(xué)者建議光凝瘤體周圍，不能直接光凝瘤體以免引起動脈栓塞及瘤體破裂出血等并發(fā)癥。也可分次進(jìn)行激光治療，先圍繞瘤體行激光光凝，形成一個包圍區(qū)，1wk后再光凝瘤體從而避免了直接光凝瘤體可能導(dǎo)致的動脈閉塞及瘤體破裂而出現(xiàn)的出血風(fēng)險，同時減少向黃斑方向的液體滲漏。根據(jù)瘤體的部位、屈光間質(zhì)情況選用不同波長激光對瘤體及其周圍進(jìn)行激光光凝。黃光可被血紅蛋白大量吸收，不被葉黃素吸收，對于靠近黃斑區(qū)的動脈瘤可選用黃光減少對視網(wǎng)膜內(nèi)層的損傷；紅光不被血紅蛋白吸收、穿透力強(qiáng)等特點(diǎn)，當(dāng)屈光間質(zhì)混濁或視網(wǎng)膜淺層大出血時選用紅光治療。傅宏等[12]研究納入了16例診斷為RAM的患者，瘤體周圍均出現(xiàn)了不同程度的出血、水腫及滲出，并且累及黃斑區(qū)，所有患者均行視網(wǎng)膜激光治療，12例瘤體完全萎縮，無熒光素滲漏，4例瘤體變小仍有滲漏，繼而再次給予了激光治療瘤體，其中2例完全萎縮，2例因反復(fù)出血遮擋激光施行。有學(xué)者報道了另一種光凝方法，稱為亞閾值激光[13]，亞閾值激光治療的目的是通過降低激光照射來減少傳統(tǒng)激光的并發(fā)癥，對9例接受亞閾值激光治療RAM并發(fā)癥的患者進(jìn)行的一項研究顯示，所有患者瘤體周圍的滲漏都消失了，且最佳矯正視力(best-corrected visual acuity, BCVA)有所提高，同時沒有出現(xiàn)視網(wǎng)膜小動脈阻塞、視網(wǎng)膜滲出、出血等并發(fā)癥。

4.2玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療RAM研究表明視網(wǎng)膜動脈瘤患者的眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)檢查中能看見瘤體周圍的毛細(xì)血管擴(kuò)張滲漏、無灌注區(qū)、微動脈瘤形成及動脈側(cè)支循環(huán)障礙等血-視網(wǎng)膜屏障異常的改變[14]。VEGF所介導(dǎo)的信號級聯(lián)通路可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增值、遷移、存活，控制新生血管增生，使血管通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致組織水腫及炎癥，因此抗VEGF藥物治療可通過調(diào)控血-視網(wǎng)膜屏障通透性,抑制新生血管形成,使新生血管萎縮，減少毛細(xì)血管擴(kuò)張滲漏,從而達(dá)到促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收和改善黃斑水腫的目的[15]；此外抗VEGF藥物可能改變凝血和纖溶的平衡，促進(jìn)視網(wǎng)膜出血的清除。Pichi等[10]對伴有滲出或漿液性黃斑水腫的RAM患者，每3mo玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗1次，在第6wk(2次注射后)觀察到94%的RAM閉塞萎縮，100%的患者在最后一次貝伐單抗注射4wk后黃斑水腫完全消退。因此玻璃體內(nèi)注射抗 VEGF 藥物可以治療RAM導(dǎo)致的黃斑水腫。

4.3抗VEGF聯(lián)合激光治療RAMRAM可并發(fā)黃斑水腫及滲出，由于黃斑區(qū)色素改變或形成視網(wǎng)膜前膜和有毒性作用的血紅蛋白和鐵離子，可能導(dǎo)致永久性的視覺損害，而僅靠激光封閉瘤體對已出現(xiàn)的黃斑區(qū)水腫及滲出的吸收作用較慢[16]。而激光聯(lián)合抗VEGF藥物則能同時促進(jìn)積血和水腫的吸收。王璞等[17]對9例RAM所致的不同程度的視網(wǎng)膜出血或玻璃體積血，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物1wk后行RAM光凝治療,先對瘤體周圍的出血、滲出區(qū)進(jìn)行光凝，間隔1wk后用低能量、小光斑直接光凝瘤體。6例瘤體萎縮變小,另外3例瘤體變小,但晚期有熒光滲漏,因此給予再次激光治療。所有病例黃斑水腫均好轉(zhuǎn)，視網(wǎng)膜出血、滲出等明顯改善。Chen等[18]也認(rèn)為激光聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF可促進(jìn)RAM所致的黃斑水腫及滲出的吸收、有效減輕黃斑中心凹厚度，提高患者視力。

4.4玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除治療RAM黃斑部視網(wǎng)膜內(nèi)界膜下出血不僅直接遮擋視力，而且含鐵血黃素及炎性細(xì)胞的對視網(wǎng)膜有毒性作用，若積血長時間不吸收，則對視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞造成永久性的損傷[19-20]。內(nèi)界膜下的出血往往因為出血遮擋阻礙視網(wǎng)膜激光的施行，可以通過玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除的方法清除積血。有研究認(rèn)為玻璃體積血3mo不能吸收，應(yīng)行經(jīng)睫狀體平坦部玻璃體切除手術(shù)治療[21]。但也有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在玻璃體積血早期行玻璃體切除手術(shù)，有助于盡早清除視網(wǎng)膜前積血，提高視力及恢復(fù)黃斑區(qū)功能[22]。張軍等[23]對3例RAM所致的內(nèi)界膜下出血且伴有不同程度晶狀體混濁的患者行玻璃體切除、內(nèi)界膜剝除、激光光凝瘤體聯(lián)合白內(nèi)障摘除手術(shù)，術(shù)后平均隨訪2mo，發(fā)現(xiàn)瘤體萎縮，視力均不同程度提高。剝除大動脈瘤及其出血區(qū)周圍適當(dāng)范圍的內(nèi)界膜，能有效防止黃斑皺褶及增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，但應(yīng)注意大范圍剝除內(nèi)界膜可能會導(dǎo)致視網(wǎng)膜裂孔[24]。

4.5玻璃體切除聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療RAM若RAM破裂引起玻璃體積血，眼底內(nèi)窺不清，則造成診斷困難，若玻璃體積血長時間不吸收則可行玻璃體切除手術(shù)清除積血達(dá)到診斷及治療的目的。玻璃體積血在玻璃體切除手術(shù)中被清除后可以直觀的發(fā)現(xiàn)RAM瘤體位置，評判出血、滲出的程度和位置，術(shù)中可靈活進(jìn)行視網(wǎng)膜激光、抗VEGF等治療。毛新幫等[25]對12例不明原因玻璃體積血患者行玻璃體切除手術(shù)，術(shù)中用532激光行激光光凝封閉瘤體周圍滋養(yǎng)血管促使瘤體萎縮。術(shù)后隨訪中所有病例瘤體周圍出血消退，瘤體萎縮，無復(fù)發(fā)破裂出血，視力均有不同程度提高。

4.6玻璃體腔注射組織纖溶酶原激活劑治療RAMRAM破裂可至視網(wǎng)膜深層出血或視網(wǎng)膜下出血，是引起視網(wǎng)膜下瘢痕及損害視力的重要因素，因此盡早清除視網(wǎng)膜下積血有利于視功能的提高。但是清除視網(wǎng)膜下積血難度較大，手術(shù)機(jī)械性清除視網(wǎng)膜下積血常需要大的視網(wǎng)膜切口，手術(shù)操作難度大，術(shù)中易出血，對黃斑功能損壞較大，若將凝縮血凝塊強(qiáng)行取出，將會損傷與血凝塊黏連緊密的感光細(xì)胞造成不可逆的視力損害[26]。組織纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator, t-PA)通過克隆和表達(dá)人t-PA基因得到一種絲氨酸類蛋白酶，能特異地激活血栓中的纖溶酶原變成纖溶酶，纖溶酶溶解纖維蛋白致血栓溶解[27]。t-PA分子大小為70kD，視網(wǎng)膜孔徑約50～60kD，有動物試驗研究發(fā)現(xiàn)注射到玻璃體腔中的t-PA分子不能穿透內(nèi)界膜到達(dá)視網(wǎng)膜下間隙[28]。但Kokame[29]通過玻璃體腔注射t-PA及惰性氣體SF6治療2例RAM所致的視網(wǎng)膜下出血，均在注藥后第1d出現(xiàn)了玻璃體積血，且在出血后1mo行玻璃體切除手術(shù)時發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜下積血均減少，說明t-PA可以穿過視網(wǎng)膜到達(dá)視網(wǎng)膜下，但具體機(jī)制還不清楚。

4.7玻璃體切除及視網(wǎng)膜下注射t-PA聯(lián)合氣體填充治療RAM近年來很多學(xué)者認(rèn)為玻璃體切除聯(lián)合惰性氣體或空氣注入玻璃體腔及視網(wǎng)膜下注射t-PA是治療視網(wǎng)膜下出血的有效方式[30-31]。視網(wǎng)膜下注射t-PA的優(yōu)勢在于將藥物直接導(dǎo)入病灶部位達(dá)到溶解積血的目的，氣體的作用則是機(jī)械的頂壓，將黃斑下出血驅(qū)逐至遠(yuǎn)離黃斑的地方來減少積血對黃斑的損傷。Kimura等[32]對15例黃斑下出血的患者采用了玻璃體切除術(shù)、視網(wǎng)膜下注射t-PA及空氣填塞玻璃體腔的手術(shù)方式，并對伴有黃斑區(qū)水腫的患者行玻璃體腔注射抗VEGF治療，平均隨訪了9.4±3.1mo，發(fā)現(xiàn)所有患者黃斑下出血均出現(xiàn)移位和減少。因此Kimura等[32]認(rèn)為視網(wǎng)膜下注射t-PA能有效溶解視網(wǎng)膜下的出血，同時玻璃體腔氣體填充頂壓作用能有效移位視網(wǎng)膜下積血，所有患者均未出現(xiàn)并發(fā)癥。雖然該病例觀察的是息肉狀脈絡(luò)膜血管病變 (polypoidal choroidalvasculopathy,PCV) 所致的視網(wǎng)膜下出血，但可以得出t-PA對于清除視網(wǎng)膜下積血療效顯著。Inoue等[24]對22例RAM破裂導(dǎo)致的視網(wǎng)膜下積血采用玻璃體切除聯(lián)合視網(wǎng)膜下注射t-PA，10例患者術(shù)后1mo黃斑下積血完全吸收，其中有3眼視網(wǎng)膜下出血時間較長已呈黃灰色組織腫塊，但術(shù)后這些陳舊性積血也明顯減少吸收。術(shù)后1mo所有患者BCVA均有提高，有2例在術(shù)后出現(xiàn)了玻璃體積血，其中1例行二次玻璃體切除手術(shù)，其余病例均未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥。由此證明玻璃體切除及視網(wǎng)膜下注射t-PA和氣體填充能有效治療RAM導(dǎo)致的視網(wǎng)膜下出血，且有報道曾與ARMD患者相比，RAM患者的視覺效果更好[33]，這可能與ARMD是一種黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的衰老性改變有關(guān)。盡管視網(wǎng)膜下注射t-PA會使其直達(dá)病灶、作用更充分, 但也可能會產(chǎn)生視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血、復(fù)發(fā)性黃斑下出血等并發(fā)癥[34]。

5問題及展望

RAM的發(fā)病機(jī)制及自然演變過程仍需進(jìn)一步研究，由于RAM表現(xiàn)多樣，目前RAM的治療方法較為多樣,但仍然需要更大數(shù)量的隨機(jī)對照試驗,找出不同時期、不同表現(xiàn)方式的RAM的最佳治療方案，為此類患者提供更標(biāo)準(zhǔn)以及經(jīng)濟(jì)有效的治療。