銀萍 徐福霞 周琳 汪陶榮 陳曉宇

1安徽省第二人民醫(yī)院婦科（合肥230041）；2安徽醫(yī)科大學(xué)形態(tài)實(shí)驗(yàn)中心，生殖健康與遺傳安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（合肥230032）

稽留流產(chǎn)是胚胎在妊娠12～20 周內(nèi)停育并死亡，且停育胚胎滯留于孕婦宮腔，不能及時(shí)自然娩出［1］。統(tǒng)計(jì)顯示［2］，約有2%的單胎妊娠孕婦發(fā)生稽留流產(chǎn)。胚胎死亡后殘留在母體，會(huì)引起機(jī)體凝血功能紊亂等危害［3］。引起胚胎停育的因素眾多，孕婦感染、遺傳性疾病、基因突變、免疫失衡、內(nèi)分泌失調(diào)、滋養(yǎng)細(xì)胞異常凋亡、絨毛染色體異常等是常見(jiàn)因素［4-5］。但目前仍有近一半的稽留流產(chǎn)致病因素不明［6］。隨著國(guó)家二孩政策的提出，大齡婦女生育比例升高，出現(xiàn)稽留流產(chǎn)也隨之上升，且早期孕婦稽留流產(chǎn)癥狀不明顯，臨床治療主要是通過(guò)藥物和創(chuàng)傷較大的清宮術(shù)，易引發(fā)感染，故積極發(fā)現(xiàn)病因并進(jìn)行有效預(yù)防尤為重要［7］。本研究通過(guò)分析安徽省第二人民醫(yī)院經(jīng)彩超初診稽留流產(chǎn)患者628 例和妊娠10～20 周非意愿正常妊娠569 例的病例資料，全面分析目前臨床上常見(jiàn)的稽留流產(chǎn)危險(xiǎn)因素，旨在預(yù)防和獲取較好的再次正常妊娠結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 一般資料稽留流產(chǎn)確診按照患者病史和超聲檢查，病例組為2015年1月至2018年12月就診于安徽省第二人民醫(yī)院婦科孕10 ～20 周的628 例單胎稽留流產(chǎn)患者；569 例對(duì)照組為同期孕10 ～20 周正常單胎妊娠，孕婦自愿要求人工終止妊娠。本次研究選取2015年至2018年4年的稽留流產(chǎn)病例，為了控制不同年份醫(yī)院診療水平以及患者來(lái)源等混雜因素的影響，對(duì)照組例數(shù)參照病例組，按不同年份進(jìn)行頻數(shù)匹配。2015-2018年病例組例數(shù)分別為75、138、183、232，對(duì)照組按此比例確定例數(shù)，共選取對(duì)照組569 例。確保兩組孕婦在臨床和人口學(xué)就診資料完整，兩組孕婦均無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎并發(fā)癥。稽留流產(chǎn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者無(wú)早孕反應(yīng)和子宮增大，B 超示胚胎停育，無(wú)米非司酮或米索等藥物臨床禁忌；排除標(biāo)準(zhǔn)：患者合并子宮肌瘤或子宮畸形，婦科炎癥等。孕婦和家屬均知情同意并簽署協(xié)議。

1.2 研究方法首先通過(guò)查閱有關(guān)稽留流產(chǎn)方面文獻(xiàn)，篩選可疑指標(biāo)。收集并回顧性分析孕婦基本人口學(xué)資料和相關(guān)可疑指標(biāo)，包括年齡（歲）、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、文化程度（高中以下、高中-大專、本科及以上），以及生活習(xí)慣（有無(wú)吸煙、飲酒、孕期服藥）、工作環(huán)境（室內(nèi)、室外）、懷孕次數(shù)、產(chǎn)次、并發(fā)癥（有無(wú)乙肝病毒攜帶、甲狀腺功能異常、貧血）、宮腔操作史（有無(wú)人流清宮術(shù)、剖宮產(chǎn)手術(shù)等）、感染（有無(wú)白細(xì)胞升高）、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（血常規(guī)、微量元素和性激素水平）、妊娠合并癥（子宮肌瘤、≥5 cm 的卵巢腫塊等）等因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定性資料采用頻率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)單因素分析有意義的因素建立多因素logistic 回歸模型，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果回顧性分析比較對(duì)照組和病例組產(chǎn)婦人口學(xué)因素（表1）。文化程度、生活環(huán)境、卵巢腫物等因素，對(duì)照組和病例組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；年齡、BMI、工作環(huán)境、生活習(xí)慣（吸煙、飲酒、服藥）、懷孕次數(shù)、生育次數(shù)、宮腔操作史、乙肝病毒攜帶者、甲狀腺功能異常、子宮肌瘤、貧血、白細(xì)胞升高、微量元素（低鈣、低鐵、低鋅）、性激素水平（低雌激素、低孕酮）等因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 Logistic 回歸分析稽留流產(chǎn)單因素統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果在上述臨床兩組產(chǎn)婦人口學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果的基礎(chǔ)上，對(duì)上述χ2檢驗(yàn)存在顯著性的環(huán)境、孕期不良生活習(xí)慣、懷孕次數(shù)等因素進(jìn)行單因素logistic 回歸分析（表2）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，稽留流產(chǎn)產(chǎn)婦的不良生活習(xí)慣、懷孕次數(shù)、生育次數(shù)、宮腔內(nèi)操作史、并發(fā)癥因素（乙肝病毒攜帶者、甲狀腺功能異常、子宮肌瘤、貧血等）、微量元素（鈣、鐵、鋅）缺乏、低性激素水平和孕期感染（血液白細(xì)胞升高）等因素發(fā)生率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。

表1 人口學(xué)資料各因素統(tǒng)計(jì)學(xué)分析Tab.1 Statistical analysis of various factors of demographic data 例（%）

2.3 多因素logistic 回歸分析將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入logistic 回歸模型（表3）。按照獨(dú)立危險(xiǎn)因素中概率的優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本研究有獨(dú)立因素與產(chǎn)婦的稽留流產(chǎn)呈正相關(guān)：BMI、室外工作環(huán)境、不良生活習(xí)慣、生育次數(shù)≥2 次、懷孕次數(shù)≥3 次、甲狀腺功能異常、乙肝病毒攜帶者、貧血、子宮肌瘤和白細(xì)胞升高；微量元素和性激素2 個(gè)獨(dú)立因素與產(chǎn)婦的稽留流產(chǎn)呈負(fù)相關(guān)。

表2 兩組產(chǎn)婦資料單因素Logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of maternal data in the two groups

3 討論

稽留流產(chǎn)多發(fā)生在孕早期，目前，“二孩”政策的實(shí)施、女性學(xué)習(xí)、生活方式和社會(huì)環(huán)境的改變，婦女的生育年齡整體延期，稽留流產(chǎn)的發(fā)病率呈升高現(xiàn)象［8］?；袅鳟a(chǎn)在＞35 歲孕婦年齡組呈升高趨勢(shì)，可能與高齡孕婦胚胎染色體異常有關(guān)，胚胎染色體異常多表現(xiàn)為卵細(xì)胞減數(shù)分裂重組錯(cuò)誤、紡錘體聚合檢驗(yàn)點(diǎn)蛋白和cohesion 蛋白缺陷、減少引起卵細(xì)胞非整倍體率的明顯上升，而染色體的非整倍體是導(dǎo)致人類胚胎著床率重要因素，非整倍體率的上升可引起人類胚胎著床率的降低，從而造成稽留流產(chǎn)的發(fā)生。同時(shí)，可能與高齡孕婦卵巢功能降低，產(chǎn)生成熟卵泡和分泌性激素水平降低以及子宮內(nèi)膜增厚能力下降有關(guān)。BMI較高的患者稽留流產(chǎn)發(fā)生的概率也較高，肥胖可能通過(guò)影響女性激素水平，進(jìn)而影響胎兒的發(fā)育。

不良的室外環(huán)境，如噪聲、環(huán)境污染、高溫、放射線等均可能會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育障礙。在長(zhǎng)期嘈雜噪聲、輻射、高溫下工作，極易引起孕婦應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素（GC）升高與白細(xì)胞介素-12（IL-12）水平降低，研究表明，高GC 和低IL-12 長(zhǎng)期相互作用與孕婦稽留流產(chǎn)發(fā)生有關(guān)。吸煙、酗酒、孕期亂服藥等個(gè)人不良生活習(xí)慣與環(huán)境因素相互影響，研究表明，孕期從事室外職業(yè)，易接觸較多的室外污染物，如交通警察、出租車或公共汽車駕駛員、廚師等職業(yè)的孕婦易出現(xiàn)稽留流產(chǎn)［9］。這些職業(yè)的孕婦在懷孕早期參加工作時(shí)，被動(dòng)吸煙的幾率高、時(shí)間長(zhǎng)。研究表明，煙霧中某些物質(zhì)可能引起胚胎細(xì)胞滋養(yǎng)層與基底膜內(nèi)微絨毛病理學(xué)變化，導(dǎo)致胎盤血管的減少和毛細(xì)血管的受壓，引起胎盤鈣化，增加稽留流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)境雌激素樣內(nèi)分泌干擾物，如日常生活中使用的塑料制品，內(nèi)中雙酚A 等環(huán)境雌激素樣物質(zhì)，可導(dǎo)致胚胎發(fā)育停止，而且這些影響往往是長(zhǎng)期的，前期研究證實(shí)，其對(duì)子代生殖細(xì)胞均有影響［10］。過(guò)多接觸電離輻射、二氧化硫等環(huán)境污染物可損害子宮粘膜上皮，引起胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙，影響胚胎發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，引起孕婦稽留流產(chǎn)［11-12］。故稽留流產(chǎn)與環(huán)境因素關(guān)系密切，其相關(guān)機(jī)制的研究仍有待發(fā)現(xiàn)。

懷孕次數(shù)≥3 次、生育次數(shù)≥2 次、有宮腔操作史的孕婦，稽留流產(chǎn)的概率明顯上升，反復(fù)的宮腔操作，子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)異常，容易導(dǎo)致胚胎種植和發(fā)育異常，故建議有生育要求者勿輕易選擇流產(chǎn)，以防子宮內(nèi)膜損傷，引起稽留流產(chǎn)。長(zhǎng)期宮腔操作和流產(chǎn)的女性易誘發(fā)生殖道解脲支原體（UU）和沙眼衣原體（CT）病原菌的感染，UU、CT 的過(guò)度增殖，可導(dǎo)致母體的免疫系統(tǒng)的破壞，從而干擾母體免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎正常發(fā)育的調(diào)節(jié)，引起流產(chǎn)率的增加。白細(xì)胞升高是稽留流產(chǎn)的重要影響因素，白細(xì)胞升高往往提示孕婦有感染可能；究其原因，藥物和有創(chuàng)的清宮術(shù)等，病原體經(jīng)陰道逆行傳播至宮腔，毒素侵及子宮內(nèi)膜、輸卵管等，使胎盤結(jié)構(gòu)損傷，影響胎盤血供，導(dǎo)致胚胎停育［13］。故生育期女性應(yīng)盡可能的減少子宮內(nèi)膜損傷，慎重選擇人工流產(chǎn)。本研究分析結(jié)果表明，有乙肝病毒攜帶、甲狀腺功能異常、子宮肌瘤、貧血等疾病的孕婦稽留流產(chǎn)可能增加。懷孕期間，婦女的身體基本狀況、營(yíng)養(yǎng)水平對(duì)胎兒的穩(wěn)定性有較大影響。

表3 兩組產(chǎn)婦多因素Logistic 回歸分析統(tǒng)計(jì)學(xué)資料Tab.3 Multivariatelogistic regression analysis of maternal data in the two groups

此外，微量元素缺乏與稽留流產(chǎn)有一定的關(guān)聯(lián)，鈣參與細(xì)胞有絲分裂，胚胎停育的孕婦血清鈣離子濃度明顯降低［14］；鋅是機(jī)體多種酶和蛋白質(zhì)的合成的重要物質(zhì)，缺鋅孕婦的胚胎停育概率明顯增加［15］。在胚胎發(fā)育中，若孕婦分泌的雌激素不足，會(huì)降低了孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜增生和分泌作用，孕婦子宮內(nèi)膜發(fā)育受限，影響胚胎著床，限制胚胎生長(zhǎng)發(fā)育，甚至出現(xiàn)停育［14］。故建議孕婦在卵泡期補(bǔ)充適量雌激素，從而增加子宮內(nèi)膜貯備能力，更有利于胚胎著床和發(fā)育。

總之，引起稽留流產(chǎn)的原因很多，防治生殖道感染、遠(yuǎn)離高輻射環(huán)境、補(bǔ)充足量的微量元素和保持合理的性激素水平，對(duì)胚胎發(fā)育和維持妊娠至關(guān)重要。臨床醫(yī)師應(yīng)普及孕前保健知識(shí)，女性在23～30 歲最佳生育年齡懷孕分娩，保持良好的生活習(xí)慣，采取安全有效的避孕措施，加強(qiáng)孕前檢查，珍惜受孕機(jī)會(huì)，降低隨意人流或?qū)m腔操作，可有效預(yù)防發(fā)生稽留流產(chǎn)。與自然流產(chǎn)相比較，稽留流產(chǎn)危害性大，潛在的危險(xiǎn)因素多，而其發(fā)生相關(guān)機(jī)制的研究目前仍然較少，更深入的流行病學(xué)調(diào)查可實(shí)現(xiàn)對(duì)該病有針對(duì)性地預(yù)防和治療。