杜巧燕 鄒冰 夏斯琴 史國放 曾萬祥

大部分化妝品含水且營養(yǎng)豐富，需要防腐劑以避免微生物導致的腐敗。傳統(tǒng)防腐劑在某些輿論的錯誤引導下，越來越不受歡迎，而表外防腐劑則大行其道?？墒怯行┍硗夥栏瘎┑陌踩詳?shù)據不足，效果也有欠缺?？尚械陌l(fā)展方向是加強工廠衛(wèi)生管理、改進配方和包裝、復配表內外防腐劑，以滿足消費者對產品溫和、安全的訴求。

化妝品種類繁多，本文只討論日常生活中最常用的清潔、護理等產品，不包括無水配方（如某些卸妝油）、極端配方（極端pH、含高濃度酒精等殺菌成分）和無菌配方（原料、生產、包裝全程無菌并且一次性使用，不會反復開啟）等特殊產品，而是含有水、保濕劑（醇類、油脂、天然提取物等）、表面活性劑、流變調節(jié)劑、乳化劑和其他功能組分的產品，整體營養(yǎng)豐富，而且pH適直（4～10），非常適合微生物的生長。

在化妝品生產過程中，由于整個環(huán)節(jié)并非都處于無菌環(huán)境，微生物很容易通過原料、設備、包材、人員等環(huán)節(jié)進入產品中，我國《化妝品安全技術規(guī)范》（2015版）對于化妝品中微生物的指標限值有明確規(guī)定，要求菌落總數(shù)≤1000 CFU/g（除眼部、口唇、兒童以外的普通化妝品），并非無菌。隨后在消費者使用過程中，由于反復開啟和取用，空氣和人體皮膚中的微生物會不可避免地侵入產品?！┪⑸镞M入了缺乏保護的產品，就會利用其中的營養(yǎng)物質迅速繁殖，進而造成產品變色、霉斑、變臭或散發(fā)酸味，甚至可能引起消費者皮膚過敏和感染。為了抑制微生物的生長而在化妝品中加入的物質，就是防腐劑。合適的防腐劑可以有效地殺滅微生物，保護產品免受不可預知的污染，是化妝品的必需成分。

對于防腐劑的選擇，全球不同地區(qū)基于大量歷史數(shù)據，制定了相應的法規(guī)和建議，明確了允許使用的防腐劑列表，比如歐盟EC1223/2009的Annex V、美國CIR （Cosmeticlngredient Review）、日本化妝品基準的附錄3、東盟化妝品指令而我國在《化妝品安全技術規(guī)范》（2015版）中也明確規(guī)定了52種（原51種+月桂酰精氨酸乙酯HCD允許使用的防腐劑及其適用產品類型和限量。這個列表就是我們常說的“法定防腐劑”“表內防腐劑”“傳統(tǒng)防腐劑”。01 傳統(tǒng)防腐劑面臨窘境

大部分傳統(tǒng)防腐劑都經過了很多年的應用，對于其影響因素和配伍建議都比較完善。隨著科學、技術的進步和更多新的毒理和安全數(shù)據的報道，一些防腐劑成分的不良影響和風險逐漸受到重視，全球各地法規(guī)也及時調整了這些防腐劑的應用建議和使用限值，以確保其應用的安全性。

例如CMIT/MIT（甲基氯異噻唑啉酮/甲基異噻唑啉酮）從19世紀60年代發(fā)明以來，被廣泛用于化妝品中，19世紀90年代歐盟綜合各種毒理學數(shù)據和使用數(shù)據，將其在化妝品中的添加上限定為15ppm，而CTFA（Cosmetics， Toiletries and FragranceAssociation）建議留存型化妝品中上限為7.5ppm，按此標準執(zhí)行了10多年，全球不同機構的數(shù)據再次匯總，發(fā)現(xiàn)CMIT/MIT的斑貼實驗陽性率為2%～2.5%，接觸致敏率有4.04%，對于敏感人群，致敏濃度小于2ppm，于是歐盟SCCS取消了其在留存型產品中的使用，只允許其在洗去型產品應用，上限依然為15ppm。2015年，歐盟SCCS重審MIT，基于多年的臨床數(shù)據發(fā)現(xiàn)，原來的使用上限lOOppm不是絕對安全，因此參照CMIT/MIT的添加量，將MIT的限量降到了15ppm，并且只用于洗去型產品。至于尼泊金酯類防腐劑，由于Darbre在2001-2004年發(fā)表了多篇文章討論其與乳腺癌的關系，引起了輿論的軒然大波，美國FDA和歐洲SCCS的科學家們仔細研究了這些文獻，認為在科學性和嚴謹性上存疑，結合現(xiàn)有的毒理數(shù)據和臨床使用數(shù)據，駁回禁用申請，繼續(xù)允許尼泊金酯用于化妝品（尼泊金甲酯、乙酯<0.4%，丙酯、丁酯<0.14%，混合酯<0.8%，不得用于3歲以下兒童的留存型尿布產品）。由此可見，化學品是否會產生副作用取決于濃度、接觸時間和接觸位置，不能一概而論。但是有些人片面解讀這些數(shù)據，完全拋開劑量、使用方法等前提，只關注其副作用和潛在危害。某些商家和公知有意地片面宣傳，利用知識壁壘，對防腐劑的功能避而不談、斷章取義，誤導消費者。于是“過敏”“致癌”與“防腐劑”一起充斥在普通大眾視野內，使消費者聞“防腐”色變。此外，業(yè)內確實有些防腐劑供應商以次充好，而正是這些雜質導致了對皮膚的刺激，更沒有辦法區(qū)分是活性成分還是雜質導致了這個癥狀，只是歸咎為防腐劑;同時，一些商家鼓吹引導，誤導消費者不添加防腐劑的化妝品更安全、無刺激、更高級。

這一錯誤的輿論導向倒逼化妝品生產企業(yè)尋找突破口，去迎合大眾的需求。鑒于防腐功能必不可少，于是大家紛紛尋找“傳統(tǒng)防腐劑列表”之外的、具有防腐功能，又不在“禁用組分”中的成分，也就是業(yè)內所說的“表外防腐劑”。02 表外防腐劑大行其道

化學類表外防腐劑

這是應用最廣的表外防腐劑，主要包括多元醇（如戊二醇、己二醇、辛甘醇等）、有機酸（辛酰羥肟酸等）、酮（對羥基苯乙酮等）等。這些成分都是多功能助劑，除了有防腐增效效果，還有保濕、螯合、調理、溶解等功能，因此很難簡單判斷該成分的添加目的，需要配合各配方的全組分分析，才能得出結論。據Mintel對近10年新推出的化妝品產品成分列表的統(tǒng)計（如圖1和圖2所示），可以發(fā)現(xiàn)乙基己基甘油和辛甘醇的使用頻次最高;己二醇、戊二醇次之;對羥基苯乙酮和辛酰羥肟酸的使用還較少，但攀升迅速。相較于國際上其他地區(qū)，中國對于這些成分的使用頻次整體偏高，對新成分的接受速度明顯更高，而對于辛甘醇的采用略低。隨著這些表外防腐劑使用的增多，人們對這些成分的認識也在加深，逐漸發(fā)現(xiàn)了其一些不足之處：

防腐效果不足：

這些表外防腐劑自身的抑菌能力弱于傳統(tǒng)防腐劑，單獨使用經常達不到所要求的防腐效果，需要提高用量或者與其他成分復配使用。

安全性數(shù)據不足：

有些產品沒有經過完整的毒理學研究就應用到了化妝品中，安全性存疑。有些產品，雖然安全數(shù)據完善，但實驗有局限性，在臨床數(shù)據下才能得出是否安全的結論。在近些年的應用中，也出現(xiàn)了使用者有皮膚發(fā)熱、發(fā)癢、刺痛等使用癥狀。曾經有含辛酰羥肟酸的化妝品在進行非特備案時，雖然辛酰羥肟酸在《已使用化妝品原料名稱目錄》（2015版）中，但基于安全性考慮，該產品仍以存在質量安全問題處理。

配伍相容性資料不足：

由于對某些成分的使用經驗不足，沒有官方的配方指導建議，無法提前避開不相容的成分，做到產品中才發(fā)現(xiàn)對配方的結構穩(wěn)定有影響。這些應用數(shù)據需要進一步在產品開發(fā)中完善。

植物提取物

植物提取物在防腐的同時，仍可宣稱“天然”，以此增加賣點，傳遞更高的品牌價值，受到很多化妝品企業(yè)的追捧。目前市場上主要的植物提取物來源包括茶樹、檸檬草、薄荷、葡萄柚籽、蒲公英、陳皮、黃芩、茴香等。也有不少機構投入大量人力物力研究各種植物提取物，期望找到效果好的、可以商業(yè)化的成分。Aud rey Kerdudo等從50種植物中挑選了17種，分別制備提取物，通過測定各提取物對不同微生物的抑菌效果，從中選擇一種效果最好的，再進一步分離純化該提取物，通過檢測各純化產物的抑菌性能，確定活性組分，并評估其穩(wěn)定性和長期生物活性，最終將該成分與其他防腐增效劑復配做成了有前景的防腐替代產品。

但總體來說，大部分植物提取物的防腐效果不佳，而且有特殊氣味，不易分散在水中，配伍困難。更重要的是由于植物來源過于復雜，很多植物提取物成分不明、機制不明，而且安全性數(shù)據不全，不被允許作為化妝品原料使用。不過在2021年，可以按照《化妝品注冊管理辦法》要求操作?！痘瘖y品注冊管理辦法》規(guī)定：“對特殊化妝品和風險程度較高的化妝品新原料實行注冊管理，對普通化妝品和其他化妝品新原料實施備案管理?！睋Q句話說，對于規(guī)定范圍內的其他新原料，提交足夠的生產和安全數(shù)據進行備案后就可以使用了。

食品防腐劑

一些化妝品企業(yè)為了在營銷上尋求亮點，宣傳“食品級”“可食用”等詞語，體現(xiàn)“安全性”，于是紛紛將目光投向了食品行業(yè)，從GB 2760-2014《食品安全國家標準食品添加劑使用標準》中尋找可用的防腐劑。目前熱點的成分主要有乳酸鏈球菌素、聚賴氨酸、溶菌酶、納他霉素等。

防腐效果方面，食品行業(yè)對于防腐劑效力的要求較低。因為食品生產中有較多的熱處理環(huán)節(jié)，有殺菌功能，產品中微生物污染的概率更低;而且食品行業(yè)的生產衛(wèi)生和管理水平普遍優(yōu)于化妝品行業(yè)，環(huán)境引入微生物污染的概率也低;另外，食品包裝打開后會盡快食用，不太有反復開啟引入污染的風險。因此，在防腐效力上，單獨的食品用防腐劑無法達到化妝品的要求。

安全性方面，由于食品和化妝品關注的攝入渠道不同，食品更重口服，而化妝品更重皮膚刺激感受。因此這些成分之前積累的安全性數(shù)據與化妝品的要求不完全匹配，需要做更多的測試以證明其安全性。

對于以上表外防腐劑，最初業(yè)內抱有很高的期待，希望能確實做到高效、溫和、無刺激，但隨著應用的增多，認識也更加深入。從法定定義角度，表外與表內防腐劑只是一表之隔，但這個“表”并不是不可跨越的，例如，月桂酰精氨酸乙酯HC[曾經也是比較熱門的表外防腐劑，同時能支持天然宣稱，2020年12月國家藥監(jiān)局將其納入了《化妝品安全技術規(guī)范》（2015版）的防腐劑列表中。從宣稱的合規(guī)角度，歐盟EU 655/2013《化妝品宣稱判斷通用標準》及《化妝品宣稱通用判斷標準指南》不允許宣稱“不合防腐劑”“不合允許使用的防腐成分”等違反公平原則或描述不真實的詞匯，而我國對于《中華人民共和國廣告法》的執(zhí)行力度也在加強，相信市場規(guī)范程度會越來越高，一些“宣稱亂象”會有所改善，可能“表外防腐劑”的營銷優(yōu)勢會被削弱。從輿論角度，隨著各渠道的正確科普，消費者對防腐劑的認識更加全面和公正，重回理性?？傊硗夥栏瘎┑氖袌鰻I銷優(yōu)勢會慢慢變弱，一些傳統(tǒng)防腐劑也會從負面輿論中擺脫出來，業(yè)內技術人員要摒棄執(zhí)念，不拘泥于表內還是表外防腐劑，研發(fā)出溫和、安全的防腐體系保護產品。03 未來的發(fā)展方向

防腐是一個系統(tǒng)工程，Noureddine Halla等曾對現(xiàn)有的防腐策略做過系統(tǒng)的描述，包括良好的生產管理（GMP）、包裝形式、配方特性（包括水活度、乳化形式、pH等）和防腐劑。

我們也將從以下幾個方面來探討未來可發(fā)展的方向。

1.從生產管理（GMP），降低污染風險

做好工廠生產管理，改善衛(wèi)生條件可以很大程度地降低產品中初始的微生物污染量，降低防腐劑用量。建議按照IS0 22716：2007[GoodManufacturing Practices （GMP） forCosmetics]的指導，從人員、設備、原料、工藝、環(huán)境著手，改進生產管理。

2.改進產品包裝，減輕防腐壓力

包裝的形式決定了消費者的取用習慣和使用過程中微生物侵染的程度。大的廣口罐裝產品在使用中，經歷反復開啟，長時間多次受到微生物侵擾，防腐的壓力就會更大。如果選用泵裝、小包裝、安瓶等包材，就可以在一定程度上避免產品使用中被污染，減輕防腐壓力。

3，改進產品配方，降低防腐難度

化妝品中不同成分的微生物易感程度不同，有些利于防腐（如醇類、螯合劑等），而有些不利于防腐（如天然提取物、吸附劑等）。從乳化形式上看，油包水的比水包油的微生物污染風險小。另外，水活度越低，越不利于微生物生長。我們可以通過調整整個配方的組成和特性來降低防腐難度。

4.復配防腐劑的增效使用

在很多情況下，以上因素都較難調整，只能通過改進防腐劑來保護產品。由于表內、外防腐劑都有其優(yōu)勢和不足之處，可以通過復配來取長補短。不同成分作用機理不同，經過科學的配伍，可以多層次、多靶點起作用，擴大抗菌譜，協(xié)同增效，避免耐藥菌的形成，而且復配可以大大降低單一組分的使用劑量，保障安全。

復配策略包括傳統(tǒng)表內成分之間復配、新型表外成分之間復配、融合表內外防腐劑。表內的復配（例如苯氧乙醇+尼泊金酯或苯甲酸鈉等）比較成熟，配方師會依據產品的pH等特性，結合自身偏好去遴選。只選擇表外成分進行復配，在某些產品中可行，但在大部分營養(yǎng)更豐富、包裝形式易污染的產品中，防腐力度不夠。現(xiàn)在應用最廣泛的是融合表內外防腐劑，例如將傳統(tǒng)溫和防腐劑苯氧乙醇和其他表外防腐劑（如乙基己基甘油、對羥基苯乙酮、二元醇等）進行復配，實現(xiàn)效果的同時，保證低刺激。雖然有些配方是公知的，但由于不同原料供應商的生產工藝和控制水平不同，組分中的副產物、雜質含量不同，刺激性、安全性也就不同，使得最終產品的配伍性能也會有差異。如果一味地購買純品，自行復配還是有風險的。

化妝品防腐劑是一個專業(yè)度非常高的行業(yè)類目，既要清楚法規(guī)的變化，有前瞻性地選擇活性成分，又要理解各組分的作用機理，有強大的配方、藥劑能力，也要實時關注市場原料信息，保證供應穩(wěn)定，還要對工廠生產管理有足夠的經驗，既保證自身防腐劑產品的穩(wěn)定，又能給化妝品生產企業(yè)提供專業(yè)的生產建議。希望防腐劑供應商和化妝品企業(yè)保持良好的溝通，共同研究、進步，使得整個化妝品行業(yè)向著良性健康的方向發(fā)展。