盧云宇

精準護膚理念是以生物學靶點為依托，強調實驗論證與人體功效之間的科學關聯。線粒體，是真核細胞的生物能量學中心，是在能量生成和氧化應激中起首要作用的細胞器。線粒體不僅提供細胞90%以上的能量來源，而且深度調控能量代謝、ROS與自由基、氧化應激、炎癥、傷口愈合、自噬、鈣穩(wěn)態(tài)、干細胞、組織重建、色素沉著、生物節(jié)律和毛發(fā)生長等功能。另外，線粒體被認為是細胞機體衰老的主要原因，線粒體功能障礙導致皮膚老化與損傷，而靶向線粒體有助于恢復皮膚活力，精準解決深層修復抗衰難題。

線粒體于1857年被瑞士科學家Kolliker在肌肉細胞中發(fā)現，隨后德國科學家A[tmann將其命名為bioblast（原生粒）。1898年德國細胞學家CarlBenda依據其結構（希臘語Mitos線和Chondros顆粒）將其命名為mitochondrion（線粒體）。就學術研究領域而言，線粒體堪稱諾貝爾獎專業(yè)戶，自1931年至2019年，關于線粒體呼吸酶、三羧酸循環(huán)、呼吸鏈細胞色素氧化酶、三磷酸腺苷（ATP）合成、化學滲透理論、能量轉換及ATP合成酶催化機理、細胞與線粒體自噬、細胞感知及缺氧誘導調控等線粒體相關研究頻頻獲獎，且熱度不減。

線粒體結構與功能

線粒體通常分布在能量需求旺盛的區(qū)域，是一種雙膜結合體。學界已經證實，線粒體由好氧菌與原始真核細胞共生演化而來。這種進化史反映在線粒體DNA （mtDNA）的存在及其獨特性上——一個具有母系遺傳自主基因組的細胞器。mtDNA是雙鏈超螺旋環(huán)狀分子，是獨立于核DNA外的唯-DNA，具有多拷貝性、有閾值效應、高突變性等特點，因此線粒體被稱為半自主細胞器。mtDNA包含呼吸功能（復合體I、Ⅲ、lV和復合體V）所必需的37個基因，其中包括編碼13種氧化磷酸化（OXPHOS）蛋白、22種tRNA和2種rRNA。

線粒體與皮膚衰老

皮膚衰老分為年齡增長造成的的內源性衰老和日曬、環(huán)境污染、吸煙、生活方式等因素所致的外源性衰老，其關鍵特征是線粒體功能障礙的直接后果，這些衰老表型包括皺紋、頭發(fā)變白和脫落、色素沉著不均以及傷口愈合緩慢等。在分子水平上，衰老皮膚的特征是真皮層和表皮層中同時存在的膜電位喪失、ROS水平升高、線粒體受損、導致核和mtDNA突變的DNA損傷、由于酶改變引起的呼吸鏈缺陷、細胞調節(jié)改變和疾病進展等。美國科學家哈曼（Harman）在20世紀50年代提出自由基損傷理論，認為線粒體損傷及功能障礙是衰老的始發(fā)環(huán)節(jié)，高水平ROS具有細胞毒性，作為能量代謝副產物影響線粒體功能，造成脂質、蛋白質、DNA損傷，而線粒體質量、活性改變及電子傳遞鏈復合體的生物合成直接影響細胞衰老。

線粒體呼吸、能量代謝與電子傳遞鏈

線粒體是真核生物的“能量工廠”，以及糖類、脂肪和氨基酸氧化釋放能量的場所。有氧呼吸的核心環(huán)節(jié)——三羧酸循環(huán)在線粒體基質中完成，通過氧化磷酸化利用期間生成的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH2）等高能分子轉移電子與質子，積累電化學勢差，還原氧氣，制造三磷酸腺苷（ATP）。ATP是細胞的直接能量來源，含有高能磷酸鍵，極不穩(wěn)定。線粒體能夠檢測并響應氧氣水平，低氧被感應后可以引發(fā)一系列適應性反應，并激活低氧誘導因子（HIF）。如線粒體復合物…的泛醌循環(huán)可響應缺氧而產生活性氧（ROS），從而穩(wěn)定HIF alpha蛋白。

電子傳遞鏈（ETC）也被稱為呼吸鏈，指線粒體在有氧呼吸過程中的電子轉移反應，主要由位于線粒體內膜上的4種酶復合物l （NADH脫氫酶）、||（琥珀酸脫氫酶）、Ⅲ（細胞色素c還原酶）、lV（細胞色素c氧化酶）和2種可移動電子載體CoQ（又稱泛醌UQ）及細胞色素c構成。

線粒體與ROS、自由基及氧化應激

線粒體直接利用氧氣制造能量，而大量電子總會在高氧環(huán)境和高還原態(tài)的呼吸鏈中泄漏，產生多種氧化磷酸化的天然副產物——氧的單電子還原產物，如超氧陰離子、單線態(tài)氧、過氧化物等，統稱活性氧（ROS）。過量ROS與自由基泄漏到線粒體外進入細胞及胞外，將電子傳遞給其他分子，對人體造成的氧化損害，稱為氧化應激。事實上，線粒體正常代謝產生的適量ROS作為信號分子具有重要生理作用，而過量攝入外源性抗氧化劑可造成機體對ROS信號不敏感，導致低效線粒體無法及時清除，反而引發(fā)ATP長期不足，加速衰老。因此，減少氧化損害更重要的是減少自由基的內源性產生，提升線粒體自身抗氧化能力，而非一味補充外源性抗氧化劑。

mtDNA突變與衰老

mtDNA突變是皮膚衰老，尤其是皮膚光老化的潛在根本原因。隨著年齡增長，mtDNA突變會在復制后的組織中積累，伴隨線粒體功能下降、ROS產生增加以及線粒體膜電位喪失，繼而導致線粒體自噬和細胞凋亡增強。與皮膚mtDNA突變相關的外界因素包括日曬、吸煙、環(huán)境及食物中的化學因素、×射線與化學性致癌劑等。mtDNA突變后所產生的生物學效應有兩種模式：細胞生物能閾值模式和細胞程序性死亡模式。發(fā)生在mtDNA結構基因上的突變大多與細胞呼吸功能有關，一方面造成線粒體呼吸相關功能組分的合成障礙和缺失，導致線粒體呼吸能力下降，引發(fā)細胞衰老;另一方面造成mtDNA復制與修復障礙，加重線粒體損傷，加劇細胞衰老。最新研究表明mtDNA是皮膚衰老起皺.脫發(fā)的可逆調節(jié)因子，而恢復線粒體功能可以使皮膚恢復年輕。

線粒體與炎癥及免疫調控

線粒體，特別是mtDNA，在機體炎癥和免疫調控中發(fā)揮核心作用。氧化應激是炎癥反應的重要引發(fā)機制，而線粒體是ROS生成的主要場所。mtDNA作為細胞損傷相關分子模式（DAMPs）之一，是線粒體損傷與炎癥功能間聯系的標志物。一方面，mtDNA通過激活三條炎癥通路的相應受體，即Toll樣受體蛋白 （TIR）、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白（NIRP）和細胞質循環(huán)GMP-AMP合成酶一干擾素基因刺激因子DNA （cGAS-STING DNA） 傳感系統介導的途徑參與炎癥反應，同時損傷線粒體釋放甲酰多肽激起免疫應答;另一方面，線粒體功能與ROS代謝異常同樣可以激發(fā)炎癥反應。過量ROS會降解細胞膜的磷脂分子，在磷脂酶A2的作用下誘發(fā)花生四烯酸，合成初級炎癥因子白三烯 （ITB4）和前列腺素（PGE2），導致紅斑、腫脹、致熱效應等肌體炎癥;同時過量ROS也會導致線粒體脂質過氧化、膜電位崩潰和ATP合成障礙，進一步誘發(fā)炎癥。線粒體既是ROS的主要來源，又是其損傷靶點，兩者相互作用，共同調節(jié)炎癥進程。持續(xù)炎癥刺激可激活循環(huán)免疫細胞，循環(huán)釋放細胞因子、趨化因子、一氧化氮 （NO）和ROS損傷線粒體，反向激活mtDNA誘導炎癥通路，形成惡性循環(huán)。

此外，衰老的標志之一是低度、慢性、無菌炎癥狀態(tài)的發(fā)展，通常被稱為“炎性衰老（lnflammaging）”，而線粒體功能與年齡依賴性免疫反應的增強激活密切相關。衰老細胞會產生一系列衰老相關分泌表型（SASP），包括基質金屬蛋白酶（MMP）、生長因子（GF）和促炎癥細胞因子。SASP的形成與線粒體損傷調節(jié)的免疫應答的激活過程密切相關，可加重衰老細胞的促衰老效應。線粒體的代謝、穩(wěn)態(tài)改變、自嗜、凋亡過程均與炎性體的激活密切相關，影響細胞及肌膚老化進程。

線粒體與損傷修復、膠原合成

線粒體全面參與損傷修復的炎癥期、增殖期、塑形期三個階段。線粒體一方面提供細胞生長所需ATP能量基礎：另一方面提供氧氣與營養(yǎng)等物質基礎，促進毛細血管新生，改善微環(huán)境，清除壞死組織。同時，線粒體內儲存的Ca2+能上調一氧化氮合酶（NOS）活性，誘發(fā)血管新生，加速基質重塑，并誘導成纖維細胞、內皮細胞等增殖。此外，線粒體參與調控VEGF、bFGF和PDGF等生長因子釋放，進而促進血管內皮分裂與血管再生，促進肉芽生成與損傷修復。同時，線粒體膜電位皮膚呈纖維細胞狀態(tài)，功能障礙的線粒體膜電位發(fā)生去極化，導致成纖維細胞功能過度活躍、ATP水平顯著升高及過度增殖，產生過量膠原蛋白，進而引起瘢痕異常增生，影響肌膚修復。

線粒體動力學：融合與分裂

線粒體實際上是一個互聯系統，通過融合和分裂動態(tài)調節(jié)自身形態(tài)和功能，維持mtDNA完整性、電和生化連通性，以及周轉、分離或保護。其動態(tài)平衡有助于線粒體質量控制——融合允許在完整的和功能異常的線粒體之間進行信號傳遞和內容物交換等相互聯系，替換受損的mtDNA，以促進線粒體完整性，并在細胞內提供質量均勻的線粒體群體;分裂允許分離不可逆損傷及功能缺陷的線粒體，并通過線粒體自噬或程序性細胞死亡過程將其清除。

線粒體自噬與細胞凋亡

自噬（Autophagy）和線粒體自噬（Mitophagy）在表皮角質形成細胞分化中起關鍵作用，通過選擇性清除衰老、損傷及功能失調的線粒體，有助于降低細胞內ROS，緩解細胞衰老表型，從而保持細胞活性。線粒體自噬與炎癥息息相關，在致炎因子刺激下，線粒體自噬水平升高，可清除損傷線粒體，并促進健康線粒體增殖來改善線粒體穩(wěn)態(tài)和功能，發(fā)揮抗炎效應。此外，細胞自噬以“自噬體”形成為特征，宿主借助線粒體清除損傷細胞器、蛋白降解物及廢棄細胞。

細胞凋亡是一系列以凋亡蛋白酶（Caspases）激活為基礎、以不引起炎性反應為特征的病理過程。2014年，Rongvaux與White同時獨立發(fā)現線粒體是決定死亡體細胞“命運”的核心因素：一方面死亡的體細胞釋放mtDNA，經cGAS-STING通路生成一系列炎性因子;另一方面線粒體內Caspases可自發(fā)激活，抑制DAMPs（尤其是mtDNA）引起的炎性反應。線粒體這種“雙向”功效在維持宿主免疫平衡中至關重要。Caspase激活的內在途徑由線粒體調控，線粒體外膜通透性（MOMP）導致細胞色素c的釋放是主要的凋亡信號;反過來，MOMP受線粒體內Bc[-2蛋白質家族控制。增強線粒體膜通透性屏障可以增強表皮角質形成細胞對日曬損傷的防護。

線粒體與干細胞

干細胞對皮膚自我修復和再生至關重要，干細胞衰老與線粒體功能衰退密切相關。線粒體產生的ROS對干細胞增殖分化有調節(jié)作用，并通過調節(jié)代謝物的比率調節(jié)干細胞自我更新和穩(wěn)態(tài)。同時，線粒體可通過生物合成和融合分裂等形態(tài)結構的動態(tài)平衡維持干細胞多能性、合成代謝、氧化還原平衡、誘導分化及干細胞重編程。此外，線粒體自噬可以有效清除干細胞中功能缺陷的線粒體，維持干細胞功能。干細胞的獨特性質表明其有機制確保自身不會積累陳舊和功能障礙的線粒體?；诖?，Lonergan等提出將線粒體形態(tài)、定位、數量及功能作為評價干細胞是否具備多能性的標志。此外，還存在“線粒體轉移”現象，即干細胞將其正常線粒體轉移到線粒體功能障礙的應激細胞中，重建呼吸功能和ATP供能。

線粒體與長壽

在百歲老人中，遺傳性線粒體DNA單倍群與長壽相關;而患有線粒體遺傳疾病的個體表現出早衰表型。已知卡路里限制可以延緩壽命，這最初被解釋為因其可以減慢糖代謝、呼吸作用及ROS產生：然而與直覺相反，現已知這是長壽蛋白Sirtuin（其中三種——3、4和5位于線粒體）等通過線粒體自噬等途徑上調其功能的結果。而僅存在于線粒體中的長壽基因SIRT3的高活性可作為長壽的標志。

線粒體與鈣穩(wěn)態(tài)

線粒體是細胞內重要的Ca2+池，線粒體呼吸需要攝取Ca2+，并且參與控制Ca2+濃度、皮膚細胞分裂分化、皮脂合成分泌、皮膚屏障功能再生、敏感肌修復以及預防醫(yī)美術后返黑等過程。線粒體通過線粒體鈣離子單向轉運蛋白（MCU）、雷諾丁受體（Rv R）等攝取Ca2+，通過鈉鈣交換體（NCX）、線粒體滲透性轉換孔（mPTP）等釋放Ca2+，調節(jié)自身與胞內Ca2+濃度，維持Ca2+穩(wěn)態(tài)，調節(jié)細胞凋亡與自噬。ROS可引起線粒體內外Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡，使細胞外Ca2+大量內流，產生“鈣超載”，導致線粒體、細胞、組織功能障礙。過量Ca2+還可以激活誘導性一氧化氮合酶、ROS和N0生成增多。

線粒體與紫外損傷及光老化

光老化皮膚的表型特征是線粒體功能障礙和細胞外基質降解的結果。其引發(fā)機制包括ROS和氧化應激標志物水平升高、DNA損傷、mtDNA突變、細胞凋亡、MMPs相關膠原蛋白作用、炎癥反應及免疫抑制、晚期糖基化終末產物（AGEs）作用等，其作用過程均與線粒體功能直接相關。UVA構成UV大部分，是光老化的主要參與者，可以更深地穿透到真皮中，但僅間接影響DNA：UVB主要作用于表皮角質形成細胞和黑色素細胞，但會直接造成DNA損傷。UVB—方面通過DNA直接損傷、誘導ROS形成及活化細胞膜表面死亡受體等方式引起角質形成細胞凋亡;另一方面激活炎癥信號傳導機制，引起肌膚免疫和炎癥反應。成纖維細胞位于表皮下的真皮層，卻更易發(fā)生UV及l(fā)R誘導的氧化損傷。UV誘導的光老化與mtDNA缺失直接相關。據研究，光老化皮膚細胞mtDNA缺失率比防曬保護的皮膚細胞高lO倍。

線粒體與黑色素及褪黑素一線粒體軸

線粒體功能是皮膚色素沉著的調節(jié)劑，其功能障礙直接或間接通過過量ROS信號和褪黑素生成而干擾黑色素的生物合成。黑色素生成具有助氧化作用，且較其他細胞ROS基礎水平更高，因此黑色素細胞極易受到氧化損傷。位于線粒體內膜中的抑制素蛋白可直接與黑色素生成素結合。黑色素的光降解可能是光暴露皮膚所表現出的氧化應激和mtDNA損傷的重要機制。

皮膚細胞中的褪黑素除了調節(jié)睡眠節(jié)律、傷口愈合、黑色素生成、色素沉著、炎癥和免疫反應外，還具有抗氧化和光保護作用，其代謝嚴重依賴線粒體和ROS信號傳導。褪黑素與表皮線粒體之間存在“共生”關系——線粒體是皮膚褪黑素生物合成和代謝的場所，而褪黑素對線粒體ETC和抗氧化機制具有調節(jié)作用。除了直接清除諸如H202、單線態(tài)氧和NO一之類的ROS外，褪黑素及其衍生物還可以通過增加抗氧化酶的活性、介導細胞色素c的還原來保護皮膚細胞免受輻射損傷。此外，褪黑素也與細胞內調節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)的鈣調蛋白結合，并可通過增加角質形成細胞的增殖來改善表皮的屏障功能，還可加速傷口愈合，增強抗菌藥物的效果。線粒體與污染

空氣污染對皮膚的損害日益受到關注。PM2.5和臭氧可通過線粒體ROS和氧化應激來增加DNA和蛋白質損傷，并通過影響色素沉著和皺紋與皮膚衰老呈正相關。與交通相關的顆粒和煙灰與前額及臉頰色素斑點的形成有關，表明UV輻射和污染應激源之間存在共同機制，并可能源于線粒體復合體Il的年齡依賴性下降。色素過度沉著會導致復合體II的活性抑制和超氧化物ROS增加，同時黑色素濃度的增加能減弱其進一步形成。因此色斑的形成可能是防止衰老皮膚細胞產生更多ROS的保護機制，并可依此開發(fā)靶向線粒體的抗污染方案。

線粒體與脫發(fā)白發(fā)

脫發(fā)和白發(fā)是可觀察到的關鍵衰老表型。有證據支持線粒體通過增加氧化應激（為主）和降低自身容量（為輔）這兩條途徑參與其中。表皮和毛囊上皮中mtDNA的缺失和電子傳遞鏈復合物的丟失，會表現出黑色素生成和毛發(fā)生長的功能異常。來自線粒體功能的ROS信號在毛囊形態(tài)發(fā)生和毛干伸長中起關鍵作用。人類與年齡相關的脫發(fā)主要是雄激素性的，且男性發(fā)病率更高。禿頂區(qū)域的真皮乳頭細胞會表觀出更高水平的線粒體相關衰老標記物。而mtDNA修復機制故障導致的mtDNA高突變豐度和加速的衰老表型，會表現為頭發(fā)密度的減小。

白發(fā)的特征是色素單元中的黑色素細胞達到了最高水平的氧化應激，因凋亡而逐漸喪失，并且使線粒體凋亡途徑的抑制劑Bcl-2喪失了清除ROS的活性，直到毛囊失去色素。

線粒體護膚成分

盡管美護行業(yè)中存在一些可以促進生成ATP或改善線粒體其他功能的植物提取物或天然化合物，然而以下常見活性物質的功效更為專業(yè)人士認可。

煙酰胺，也稱為維生素83，是線粒體生成ATP時所必需的NAD+的前體，可上調Sirtuins，通過線粒體自噬提高線粒體質量，發(fā)揮多樣化的生理功能。

輔酶Q10直接存在于線粒體電子傳遞鏈中，在復合體l川和復合體…之間起電子穿梭作用，可以恢復ATP產生，抑制線粒體去極化，防止線粒體自噬，并作為防止膜脂氧化的ROS清除劑，是重要的抗氧化劑和非特異性免疫增強劑。

白藜蘆醇可通過增加細胞器生物合成和減少ROS產生，尤其是上調Sirtuins中的SIRTI，直接改善線粒體功能，發(fā)揮抗氧化及抗衰老作用。

麥角硫因已被證實可通過轉運蛋白OCTNI在線粒體中發(fā)揮獨特的抗氧化功能，清除自由基，從而抑制DNA損傷，減少脂質過氧化，防護UV損傷。

此外，肌肽因其良好的線粒體ROS淬滅能力，以及對線粒體過氧化物酶、脂肪氧化酶、NADPH氧化酶、細胞色素P450的調控而被應用在很多抗氧化方案中。

彗搏科技作為全球領先的醫(yī)學修復專家之一，是業(yè)內開辟聚焦線粒體精準護膚的生物靶點研發(fā)型企業(yè)，并搭建了業(yè)內首個靶向線粒體前沿的從發(fā)現設計、優(yōu)化篩選、工藝開發(fā)、功效評價到配方應用全流程的全方位解決方案研發(fā)平臺——Vitalitin@P[atform。旗下推出的首款線粒體靶向修復抗衰成分Vitalitin@維粒新@X31，可深入肌膚護理能量本源，賦能肌膚，激發(fā)活力，提升ATP能量生成及細胞活力，并榮獲InnoCosme年度創(chuàng)新原料獎及榮格技術創(chuàng)新獎。

結語

線粒體的功能完整性與肌膚健康密切相關。隨著線粒體被視為皮膚護理，尤其是在抗衰老及修復領域的重要靶標，有理由期待靶向線粒體的護膚產品將為消費者帶來更多益處。而隨著精準護膚理念的推進，加之市場與成分黨對靶標明確、安全有效功能護膚成分的熱衷與呼喚，相信線粒體作為科技感與概念感兼?zhèn)涞狞S金靶點，將成為專業(yè)及日用護膚領域的新風口。而彗搏科技致力于引領線粒體護膚大潮，為行業(yè)提供系統性產業(yè)思考，助力功能活性物的國產原研及內循環(huán)產業(yè)轉型。