符世瑋，葛 銳，湯佳凡，明 巍，古雙喜

武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430205

1，1'-聯(lián)萘酚（1，1'-Bi-2-naphthol，BINOL，圖1）及其衍生物是一類重要的手性分子，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于不對稱合成，分子識別和手性材料中［1-6］。與 BINOL（1，圖1）相比，八氫聯(lián)萘酚（H8BINOL，圖1）增強(qiáng)了空間體積并提高了聯(lián)芳基單元上的電子密度，這使得H8BINOL 衍生物在不對稱催化中有著重要的應(yīng)用［7］。一些3，3'-二取代的H8BINOL，例如3，3'-二（吡咯烷基甲基）-H8BINOL（（S）-3，圖1），作為高對映選擇性催化劑已用于乙烯基［8］或芳基［9］與醛的不對稱加成反應(yīng)，可高收率制備具有高光學(xué)純度的手性醇［10-11］，而且，（S）-3 也已用于手性熒光探針的制備［12］。

2010 年報道的合成 3，3'-二取代-H8BINOL 的方法通常是以H8BINOL 為原料的多步類曼尼希反應(yīng)［9，13］。此類方法存在原子經(jīng)濟(jì)性差，操作程序繁瑣，后處理過程中污染嚴(yán)重以及溶劑難以回收處理等問題（圖2）。這種方法是首先將吡咯烷和多聚甲醛的混合物在0 ℃下攪拌1 h，接下來在室溫下攪拌1 h，然后加熱到70 ℃，反應(yīng)過夜，生成吡咯烷基甲醇。最后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將過量的吡咯烷基甲醇［摩爾數(shù)為（S）-2 的 58 倍］與（S）-H8BINOL 在脫氣的二噁烷溶液中于60 ℃下反應(yīng)15 h，以 70%的收率得到（S）-3。2015 年，Gu 等［14］開發(fā)了一種簡便高效從H8BINOL 一鍋合成（S）-3的方法（圖3），克服了上述大多數(shù)問題。在該方法中，通過柱層析法或重結(jié)晶純化（S）-3，盡管收率較高，但是反應(yīng)溶劑氯仿具有劇毒，且作為管制品不易購買。本文中，我們報道了從廉價易得的（S）-BINOL 作為起始原料通過兩步反應(yīng)在綠色溶劑乙醇中合成（S）-3 的優(yōu)化方法［9，13］。

圖1 （S）-BINOL 和（S）-H8BINOL 及其衍生物的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of（S）-BINOL，（S）-H8BINOL and（S）-3

圖2 2010 年報道的（S）-3 合成方法Fig.2 Synthetic method of（S）-3 reported in 2010

圖3 2015 年報道的（S）-3 合成方法Fig.3 Synthetic method of（S）-3 reported in 2015

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

（S）-BINOL、多聚甲醛、四氫吡咯和質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%Pd/C催化劑均購自上海阿拉丁生化技術(shù)有限公司。核磁共振光譜（NMR）光譜使用600 MHz Bruker核磁共振波譜儀測定，TMS 為內(nèi)標(biāo)。通過薄層色譜法（TLC）在254 nm UV 燈下的硅膠板上監(jiān)測所有反應(yīng)。在硅膠（粒徑38～48 μm）上進(jìn)行柱色譜分離。比旋光度在Jasco P1020 數(shù)字旋光儀上測定。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

（S）-2 的 合 成 ：首 先 將 10 g（S）-BINOL（34.92 mmol），1.5 g 負(fù)載質(zhì)量分?jǐn)?shù) 10%Pd 的 Pd/C催化劑（Pd 凈含量：質(zhì)量為（S）-BINOL 的1.5%）和60 mL 無水乙醇放入100 mL 的高壓釜中，充氮?dú)庵脫Q3 次，再充入氫氣至釜內(nèi)壓力為5.5 MPa，然后將混合物升溫至70 ℃并攪拌13 h。TLC 監(jiān)測顯示反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至室溫。接下來，過濾催化劑進(jìn)行回收，并將濾餅用乙酸乙酯（3×20 mL）洗滌。濃縮合并的濾液，得到粗產(chǎn)物，將其通過快速柱層析法（40 g 硅膠粉）純化，用乙酸乙酯洗脫，直到通過TLC 未檢測到產(chǎn)物。濃縮洗脫液，得到白色固體（S）-2，收率為 99.8%（10.26 g）。1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ7.05（d，J=8.4 Hz，2H），6.82（d，J= 8.4 Hz，2H），4.63（s，2H），2.75（t，J= 6.4 Hz，4H），2.15-2.31（m，4H），1.67～1.75（m，8H）。13C NMR（150 MHz，CDCl3）δ151.49，137.25，131.09，130.18，118.98，113.07，29.34，27.22，23.14，23.08。

（S）-3 的合成：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將（S）-2（1.70 mmol，0.5 g），多聚甲醛（4.42 mmol，140 mg），吡咯烷（4.42 mmol，0.373 mL）的混合物在無水乙醇（4 mL）中加熱至回流。反應(yīng)完成后（通過TLC 監(jiān)控），將混合物冷卻至室溫，并按如下所述方法Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ進(jìn)行后處理。方法Ⅰ：將反應(yīng)混合物倒入10 ℃的飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL）中。將沉淀物過濾，并將濾餅用5 ℃的冷水（3×5 mL）洗滌，最后在50 ℃的真空下干燥4 h 以得到產(chǎn)物，收率為97.9%。方法Ⅱ：如文獻(xiàn)［14］所述，通過重結(jié)晶純化產(chǎn)物。方法Ⅲ：如文獻(xiàn)［14］所述，將產(chǎn)物通過柱色譜法純化。mp 159～160 ℃（lit.［14］mp 159～160 ℃），（c= 1.00，THF）］。1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ11.21（bs，2H），6.71（s，2H），4.02（d，J=13.8Hz，2H），3.64（d，J=13.8 Hz，2H），2.73-2.71（m，4H），2.61-2.63（m，8H ），2.36-2.38（m，2H），2，19-2.21（m，2H），1.66-1.79（m，16H）；13C NMR （150 MHz， DMSO-d6）δ152.22，134.43，126.86，125.94，123.66，119.50，57.87，52.73，28.65，26.42，23.22，22.87，22.83。

2 結(jié)果與討論

先前合成（S）-3 的方法（圖2）反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)步驟復(fù)雜，并且需要過量的起始原料，導(dǎo)致原子經(jīng)濟(jì)性極低，并且操作費(fèi)力。另外，在后處理中使用二噁烷會產(chǎn)生大量的含二噁烷的廢水，難以處理。2015 年，Gu 和 Pu 等［14］改進(jìn)了合成路線，通過一步反應(yīng)制備（S）-3 且有較高收率（圖3），此方法將n（吡咯烷）∶n（多聚甲醛）∶［（S）-H8BINOL］從58∶58∶1 降低至 3∶3∶1，通過簡便的操作將兩步反應(yīng)簡化為一步反應(yīng)，無需冷卻，溶劑脫氣和排放大量含二噁烷的廢水。然而，這個方法所使用的溶劑是有劇毒且對人體器官有害的氯仿，因此，我們希望找到一種綠色溶劑代替氯仿。考慮到（S）-H8BINOL 是在乙醇中通過加氫反應(yīng)制得的，我們嘗試在乙醇中進(jìn)行一鍋法的類曼尼希反應(yīng)（圖4）。令我們高興的是，在這種綠色溶劑乙醇中反應(yīng)進(jìn)行的很順利。

如圖4 中所示，在乙醇中用Pd/C 作為催化劑將（S）-BINOL 氫化得到（S）-H8BINOL，然后通過一步類曼尼希反應(yīng)在乙醇中得到（S）-3。對于加氫反應(yīng)，先前報道的文獻(xiàn)采用了幾種不同的體系，比如 H2/PtO2/AcOH［15-16］，H2/Rh/EtOH［17］，H2/Pd/EtOH［18-19］，和 H2/Pd/AcOH［20］等。經(jīng)過對比，我們決定采用Pd/C 作為催化劑在乙醇中進(jìn)行加氫反應(yīng)。我們研究了氫化反應(yīng)的條件，結(jié)果如表1 所示。由表1 可知，反應(yīng)時間在很大程度上取決于Pd 的負(fù)載量和攪拌速率?？紤]到Pd/C 催化劑的量和反應(yīng)時間，第5 種反應(yīng)條件是較為合理的，其需要少量的Pd［相對于（S）-1 為質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.5%］并且13 h 的反應(yīng)時間是可接受的。此外，催化劑可以循環(huán)使用1 次，以確保（S）-1 的完全轉(zhuǎn)化。但是，如果期待反應(yīng)在8 h 內(nèi)完成，可選擇第4 種反應(yīng)條件。盡管使用質(zhì)量百分比為5.0% Pd 的價格更昂貴，但我們發(fā)現(xiàn)回收的催化劑可以重復(fù)使用5 次。因此，反應(yīng)條件4 在大規(guī)模制備中是優(yōu)選方法；而在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模合成中，一般較少回收鈀炭催化劑，所以采用條件5（具體操作見實(shí)驗(yàn)部分）。

圖4 以（S）-BINOL 為原料的（S）-3 綠色合成方法Fig.4 Green synthesis method of（S）-3 from（S）-BINOL

表1 加氫反應(yīng)條件篩選Tab.1 Screening of hydrogenation conditions a，b

當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)類曼尼希反應(yīng)的一鍋法合成可以在乙醇中進(jìn)行時，我們?nèi)栽诶^續(xù)改善反應(yīng)。如表2所示，我們研究了原料的摩爾比和后處理方法。在這項(xiàng)工作中，我們開發(fā)了一種實(shí)用的后處理方法（I），該方法不同于先前報道的兩種方法Ⅱ（重結(jié)晶）和III（柱色譜）。方法Ⅰ比方法Ⅱ和Ⅲ更簡潔高效和省時，且收率更高，這是因?yàn)轱柡吞妓釟溻c可降低產(chǎn)物在含乙醇的水中的溶解度。當(dāng)我們將（S）-2/吡咯烷/多聚甲醛的摩爾比由文獻(xiàn)［14］的1∶3∶3 降低為1∶2.6∶2.6 時，收率可高達(dá) 97.9%，而繼續(xù)降低摩爾比至1∶2.4∶2.4 時，收率則有所降低。

表2 合成（S）-3 的摩爾比和后處理方法的篩選Tab.2 Screening of molar ratios and post-treatment methods for synthesis of（S）-3

3 結(jié) 語

總之，我們已經(jīng)開發(fā)了一種實(shí)用且環(huán)境友好的方法，可通過兩個簡單的反應(yīng)從（S）-BINOL 合成（S）-3，產(chǎn)率分別為99.8%和97.9%，這是對本課題組先前開發(fā)方法的進(jìn)一步優(yōu)化，優(yōu)勢十分明顯。在加氫反應(yīng)中，研究了Pd 的負(fù)載量和催化劑的循環(huán)利用。在類曼尼希反應(yīng)中，新方法采用環(huán)境友好的乙醇作為溶劑來代替先前報道的氯仿和二噁烷。與以前報道的方法Ⅱ（重結(jié)晶）和方法Ⅲ（柱色譜法）相比，制備（S）-3 的新后處理方法更加簡潔有效和省時。