符世瑋,葛 銳,湯佳凡,明 巍,古雙喜
武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院,湖北 武漢 430205
1,1'-聯(lián)萘酚(1,1'-Bi-2-naphthol,BINOL,圖1)及其衍生物是一類重要的手性分子,已經(jīng)廣泛應(yīng)用于不對稱合成,分子識別和手性材料中[1-6]。與 BINOL(1,圖1)相比,八氫聯(lián)萘酚(H8BINOL,圖1)增強(qiáng)了空間體積并提高了聯(lián)芳基單元上的電子密度,這使得H8BINOL 衍生物在不對稱催化中有著重要的應(yīng)用[7]。一些3,3'-二取代的H8BINOL,例如3,3'-二(吡咯烷基甲基)-H8BINOL((S)-3,圖1),作為高對映選擇性催化劑已用于乙烯基[8]或芳基[9]與醛的不對稱加成反應(yīng),可高收率制備具有高光學(xué)純度的手性醇[10-11],而且,(S)-3 也已用于手性熒光探針的制備[12]。
2010 年報道的合成 3,3'-二取代-H8BINOL 的方法通常是以H8BINOL 為原料的多步類曼尼希反應(yīng)[9,13]。此類方法存在原子經(jīng)濟(jì)性差,操作程序繁瑣,后處理過程中污染嚴(yán)重以及溶劑難以回收處理等問題(圖2)。這種方法是首先將吡咯烷和多聚甲醛的混合物在0 ℃下攪拌1 h,接下來在室溫下攪拌1 h,然后加熱到70 ℃,反應(yīng)過夜,生成吡咯烷基甲醇。最后,在氮?dú)獗Wo(hù)下將過量的吡咯烷基甲醇[摩爾數(shù)為(S)-2 的 58 倍]與(S)-H8BINOL 在脫氣的二噁烷溶液中于60 ℃下反應(yīng)15 h,以 70%的收率得到(S)-3。2015 年,Gu 等[14]開發(fā)了一種簡便高效從H8BINOL 一鍋合成(S)-3的方法(圖3),克服了上述大多數(shù)問題。在該方法中,通過柱層析法或重結(jié)晶純化(S)-3,盡管收率較高,但是反應(yīng)溶劑氯仿具有劇毒,且作為管制品不易購買。本文中,我們報道了從廉價易得的(S)-BINOL 作為起始原料通過兩步反應(yīng)在綠色溶劑乙醇中合成(S)-3 的優(yōu)化方法[9,13]。
圖1 (S)-BINOL 和(S)-H8BINOL 及其衍生物的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of(S)-BINOL,(S)-H8BINOL and(S)-3
圖2 2010 年報道的(S)-3 合成方法Fig.2 Synthetic method of(S)-3 reported in 2010
圖3 2015 年報道的(S)-3 合成方法Fig.3 Synthetic method of(S)-3 reported in 2015
(S)-BINOL、多聚甲醛、四氫吡咯和質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%Pd/C催化劑均購自上海阿拉丁生化技術(shù)有限公司。核磁共振光譜(NMR)光譜使用600 MHz Bruker核磁共振波譜儀測定,TMS 為內(nèi)標(biāo)。通過薄層色譜法(TLC)在254 nm UV 燈下的硅膠板上監(jiān)測所有反應(yīng)。在硅膠(粒徑38~48 μm)上進(jìn)行柱色譜分離。比旋光度在Jasco P1020 數(shù)字旋光儀上測定。
(S)-2 的 合 成 :首 先 將 10 g(S)-BINOL(34.92 mmol),1.5 g 負(fù)載質(zhì)量分?jǐn)?shù) 10%Pd 的 Pd/C催化劑(Pd 凈含量:質(zhì)量為(S)-BINOL 的1.5%)和60 mL 無水乙醇放入100 mL 的高壓釜中,充氮?dú)庵脫Q3 次,再充入氫氣至釜內(nèi)壓力為5.5 MPa,然后將混合物升溫至70 ℃并攪拌13 h。TLC 監(jiān)測顯示反應(yīng)完成后,將混合物冷卻至室溫。接下來,過濾催化劑進(jìn)行回收,并將濾餅用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌。濃縮合并的濾液,得到粗產(chǎn)物,將其通過快速柱層析法(40 g 硅膠粉)純化,用乙酸乙酯洗脫,直到通過TLC 未檢測到產(chǎn)物。濃縮洗脫液,得到白色固體(S)-2,收率為 99.8%(10.26 g)。1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ7.05(d,J=8.4 Hz,2H),6.82(d,J= 8.4 Hz,2H),4.63(s,2H),2.75(t,J= 6.4 Hz,4H),2.15-2.31(m,4H),1.67~1.75(m,8H)。13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ151.49,137.25,131.09,130.18,118.98,113.07,29.34,27.22,23.14,23.08。
(S)-3 的合成:在氮?dú)獗Wo(hù)下將(S)-2(1.70 mmol,0.5 g),多聚甲醛(4.42 mmol,140 mg),吡咯烷(4.42 mmol,0.373 mL)的混合物在無水乙醇(4 mL)中加熱至回流。反應(yīng)完成后(通過TLC 監(jiān)控),將混合物冷卻至室溫,并按如下所述方法Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ進(jìn)行后處理。方法Ⅰ:將反應(yīng)混合物倒入10 ℃的飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)中。將沉淀物過濾,并將濾餅用5 ℃的冷水(3×5 mL)洗滌,最后在50 ℃的真空下干燥4 h 以得到產(chǎn)物,收率為97.9%。方法Ⅱ:如文獻(xiàn)[14]所述,通過重結(jié)晶純化產(chǎn)物。方法Ⅲ:如文獻(xiàn)[14]所述,將產(chǎn)物通過柱色譜法純化。mp 159~160 ℃(lit.[14]mp 159~160 ℃),(c= 1.00,THF)]。1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ11.21(bs,2H),6.71(s,2H),4.02(d,J=13.8Hz,2H),3.64(d,J=13.8 Hz,2H),2.73-2.71(m,4H),2.61-2.63(m,8H ),2.36-2.38(m,2H),2,19-2.21(m,2H),1.66-1.79(m,16H);13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)δ152.22,134.43,126.86,125.94,123.66,119.50,57.87,52.73,28.65,26.42,23.22,22.87,22.83。
先前合成(S)-3 的方法(圖2)反應(yīng)條件苛刻,反應(yīng)步驟復(fù)雜,并且需要過量的起始原料,導(dǎo)致原子經(jīng)濟(jì)性極低,并且操作費(fèi)力。另外,在后處理中使用二噁烷會產(chǎn)生大量的含二噁烷的廢水,難以處理。2015 年,Gu 和 Pu 等[14]改進(jìn)了合成路線,通過一步反應(yīng)制備(S)-3 且有較高收率(圖3),此方法將n(吡咯烷)∶n(多聚甲醛)∶[(S)-H8BINOL]從58∶58∶1 降低至 3∶3∶1,通過簡便的操作將兩步反應(yīng)簡化為一步反應(yīng),無需冷卻,溶劑脫氣和排放大量含二噁烷的廢水。然而,這個方法所使用的溶劑是有劇毒且對人體器官有害的氯仿,因此,我們希望找到一種綠色溶劑代替氯仿。考慮到(S)-H8BINOL 是在乙醇中通過加氫反應(yīng)制得的,我們嘗試在乙醇中進(jìn)行一鍋法的類曼尼希反應(yīng)(圖4)。令我們高興的是,在這種綠色溶劑乙醇中反應(yīng)進(jìn)行的很順利。
如圖4 中所示,在乙醇中用Pd/C 作為催化劑將(S)-BINOL 氫化得到(S)-H8BINOL,然后通過一步類曼尼希反應(yīng)在乙醇中得到(S)-3。對于加氫反應(yīng),先前報道的文獻(xiàn)采用了幾種不同的體系,比如 H2/PtO2/AcOH[15-16],H2/Rh/EtOH[17],H2/Pd/EtOH[18-19],和 H2/Pd/AcOH[20]等。經(jīng)過對比,我們決定采用Pd/C 作為催化劑在乙醇中進(jìn)行加氫反應(yīng)。我們研究了氫化反應(yīng)的條件,結(jié)果如表1 所示。由表1 可知,反應(yīng)時間在很大程度上取決于Pd 的負(fù)載量和攪拌速率??紤]到Pd/C 催化劑的量和反應(yīng)時間,第5 種反應(yīng)條件是較為合理的,其需要少量的Pd[相對于(S)-1 為質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.5%]并且13 h 的反應(yīng)時間是可接受的。此外,催化劑可以循環(huán)使用1 次,以確保(S)-1 的完全轉(zhuǎn)化。但是,如果期待反應(yīng)在8 h 內(nèi)完成,可選擇第4 種反應(yīng)條件。盡管使用質(zhì)量百分比為5.0% Pd 的價格更昂貴,但我們發(fā)現(xiàn)回收的催化劑可以重復(fù)使用5 次。因此,反應(yīng)條件4 在大規(guī)模制備中是優(yōu)選方法;而在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模合成中,一般較少回收鈀炭催化劑,所以采用條件5(具體操作見實(shí)驗(yàn)部分)。
圖4 以(S)-BINOL 為原料的(S)-3 綠色合成方法Fig.4 Green synthesis method of(S)-3 from(S)-BINOL
表1 加氫反應(yīng)條件篩選Tab.1 Screening of hydrogenation conditions a,b
當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)類曼尼希反應(yīng)的一鍋法合成可以在乙醇中進(jìn)行時,我們?nèi)栽诶^續(xù)改善反應(yīng)。如表2所示,我們研究了原料的摩爾比和后處理方法。在這項(xiàng)工作中,我們開發(fā)了一種實(shí)用的后處理方法(I),該方法不同于先前報道的兩種方法Ⅱ(重結(jié)晶)和III(柱色譜)。方法Ⅰ比方法Ⅱ和Ⅲ更簡潔高效和省時,且收率更高,這是因?yàn)轱柡吞妓釟溻c可降低產(chǎn)物在含乙醇的水中的溶解度。當(dāng)我們將(S)-2/吡咯烷/多聚甲醛的摩爾比由文獻(xiàn)[14]的1∶3∶3 降低為1∶2.6∶2.6 時,收率可高達(dá) 97.9%,而繼續(xù)降低摩爾比至1∶2.4∶2.4 時,收率則有所降低。
表2 合成(S)-3 的摩爾比和后處理方法的篩選Tab.2 Screening of molar ratios and post-treatment methods for synthesis of(S)-3
總之,我們已經(jīng)開發(fā)了一種實(shí)用且環(huán)境友好的方法,可通過兩個簡單的反應(yīng)從(S)-BINOL 合成(S)-3,產(chǎn)率分別為99.8%和97.9%,這是對本課題組先前開發(fā)方法的進(jìn)一步優(yōu)化,優(yōu)勢十分明顯。在加氫反應(yīng)中,研究了Pd 的負(fù)載量和催化劑的循環(huán)利用。在類曼尼希反應(yīng)中,新方法采用環(huán)境友好的乙醇作為溶劑來代替先前報道的氯仿和二噁烷。與以前報道的方法Ⅱ(重結(jié)晶)和方法Ⅲ(柱色譜法)相比,制備(S)-3 的新后處理方法更加簡潔有效和省時。