張瀟，張中林，李錕，江平，楊智勇，何躍明，孫權(quán)，劉志蘇，袁玉峰

武漢大學(xué)中南醫(yī)院肝膽胰外科，湖北 武漢 430071

肝門部膽管癌是指原發(fā)于膽囊管開口以上肝總管與左、右二級肝管起始部之間的上皮細胞來源的惡性腫瘤，也稱高位膽管癌或Klatskin腫瘤。肝門部膽管癌是最常見的膽道系統(tǒng)腫瘤，占所有膽道系統(tǒng)腫瘤的40%～60%，發(fā)病率約為1/10萬。肝門部膽管癌病人在病變早期常無典型癥狀，就診時多已屬中晚期，能行根治性切除者低于40%，行非手術(shù)治療者中位生存時間僅為8個月，但行根治性切除者中位生存時間為40個月，根治性切除5年生存率為14%～48%[1]。血管侵犯是影響肝門部膽管癌根治性切除率和手術(shù)安全性的重要因素，隨著外科技術(shù)的進步，血管切除與重建技術(shù)越來越多地應(yīng)用于肝門部膽管癌手術(shù)中，明顯提高了根治性切除率。本文回顧性分析武漢大學(xué)中南醫(yī)院肝膽胰外科2014年6月至2019年12月間113例肝門部膽管癌病人的臨床資料，進一步探討聯(lián)合血管切除與重建在肝門部膽管癌根治術(shù)中的安全性和有效性。

資料與方法

一、臨床資料

2014年6月至2019年12月武漢大學(xué)中南醫(yī)院肝膽胰外科收治肝門部膽管癌病人113例，其中行支架植入或經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)減黃等姑息性治療50例，包括BismuthⅠ型4例，BismuthⅡ型5例，BismuthⅢa型16例，BismuthⅢb型11例，Bismuth Ⅳ型14例。行開腹肝門部膽管癌根治手術(shù)的病人63例，有26例聯(lián)合血管切除重建(聯(lián)合血管切除重建組)，包括BismuthⅡ型2例，BismuthⅢa型11例，BismuthⅢb型10例，Bismuth Ⅳ型3例。另37例行常規(guī)肝門部膽管癌根治術(shù)(常規(guī)根治組)，包括BismuthⅠ型9例，BismuthⅡ型17例，BismuthⅢa型6例，BismuthⅢb型5例。統(tǒng)計三組病人的年齡、性別、術(shù)前總膽紅素、白蛋白等一般臨床數(shù)據(jù)及常規(guī)根治組和聯(lián)合血管切除重建組兩組病人的圍手術(shù)期資料和術(shù)后病理資料以及三組病人術(shù)后1、3、5年生存信息。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有病人均于術(shù)前簽署知情同意書。

二、治療方法

姑息治療組根據(jù)病人具體情況選擇或組合PTCD或內(nèi)鏡下支架植入減黃。兩組行根治術(shù)的病人根據(jù)術(shù)前病人血清膽紅素水平、膽管擴張程度等因素同樣選擇或組合PTCD或經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)減黃，所有手術(shù)病人術(shù)前總膽紅素(TBIL)均下降到80 μmol/L以下。常規(guī)根治術(shù)包括肝外膽管切除、聯(lián)合不同范圍肝切除、肝門部淋巴結(jié)清掃及膽腸吻合等。簡要手術(shù)過程如下：探查腹腔后，以Kocher手法游離胰頭和十二指腸，了解13組和16組淋巴結(jié)情況，若有淋巴結(jié)腫大，切除送術(shù)中快速冰凍病理切片，在確認沒有轉(zhuǎn)移后，開始清掃第8組淋巴結(jié)，分別顯露和懸吊肝總動脈、肝固有動脈和胃十二指腸動脈，顯露腹腔干右側(cè)，清掃第9組淋巴結(jié)。從左側(cè)顯露和懸吊門靜脈，在肝門右側(cè)懸吊膽管下段，在胰腺上緣離斷膽管，切緣送快速冰凍病理切片，接著自下向上廓清肝十二指腸韌帶，實現(xiàn)肝門血管“骨骼化”。根據(jù)肝切除范圍的不同，在肝外阻斷相應(yīng)的門靜脈和肝動脈，完成肝切除后行膽腸吻合。當腫瘤侵犯門靜脈和(或)肝動脈時，根據(jù)術(shù)中的具體情況進行處理。若腫瘤僅僅侵犯門靜脈血管壁一部分，可行楔形切除和橫行縫合；若侵犯范圍較大，則需行環(huán)形切除和端端吻合，動脈的切除與重建行端端吻合，為了提高吻合質(zhì)量，在手術(shù)顯微鏡下進行。在肝外完成血管的切除和重建常常較為困難，此時可先行相應(yīng)范圍的肝切除，最后處理肝臟的血管，在保證切緣陰性的前提下完成血管的切除和重建。高位肝門部膽管癌切除膽管斷端有多個開口的，整形后完成膽道重建。

三、術(shù)后隨訪情況

每2個月隨訪一次，隨訪的信息包括病人目前生存狀況，復(fù)查的結(jié)果包括是否做過輔助治療等。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、三組病人的術(shù)前臨床資料對比

姑息治療組、常規(guī)根治組、聯(lián)合血管切除重建組病人術(shù)前一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

二、三組病人基本臨床信息

姑息治療組病人行單純PTCD減黃治療23例，行內(nèi)鏡下支架植入減黃治療21例，聯(lián)合PTCD及內(nèi)鏡下支架植入病人共6例。常規(guī)根治組病人行右半肝加尾狀葉切除19例，左半肝加尾狀葉切除9例，圍肝門切除9例。聯(lián)合血管切除重建組病人行右半肝加尾狀葉切除14例，左半肝加尾狀葉切除10例，圍肝門切除2例。血管重建方式包括肝動脈重建4例，門靜脈重建19例，同時重建3例。

三、常規(guī)根治組、聯(lián)合血管切除重建組兩組術(shù)中和圍手術(shù)期的情況

所有63例病人均順利完成手術(shù)，圍手術(shù)期無死亡病例。其中常規(guī)肝門部膽管癌根治術(shù)37例，聯(lián)合血管切除重建26例，術(shù)后病理結(jié)果均提示膽管細胞癌，其中腺癌61例，黏液腺癌2例。與聯(lián)合血管切除重建手術(shù)相比，常規(guī)根治術(shù)對病人創(chuàng)傷更小，表現(xiàn)在手術(shù)時間更短、術(shù)中出血量更少，需要輸血的比例更低(P<0.05)。常規(guī)根治組術(shù)后病人發(fā)生嚴重并發(fā)癥(Clavien-Dindo分級Ⅲ級及以上)11例，其中包括膽漏4例，肝衰竭6例，術(shù)后呼吸衰竭1例，發(fā)生率為29.7%；聯(lián)合血管切除重建組術(shù)后發(fā)生嚴重術(shù)后并發(fā)癥9例，包括術(shù)后膽漏2例，肝衰竭5例，術(shù)后腹腔出血1例，術(shù)后呼吸衰竭1例，發(fā)生率為34.6%。兩組病人術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩手術(shù)組病人術(shù)后肝衰竭發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩手術(shù)組病人術(shù)后住院時間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。常規(guī)根治組術(shù)后第1、3、5天丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，術(shù)后第1、3天天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)明顯低于聯(lián)合血管切除重建組(P<0.05)，但在術(shù)后第7天的ALT值及術(shù)后第5天、第7天的AST值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表1 三組病人一般臨床信息比較

表2 63例肝門部膽管癌根治術(shù)病人的臨床圍手術(shù)期及術(shù)后病理資料比較

表3 常規(guī)組與聯(lián)合血管切除重建組轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)情況對比(±s，U/L)

四、隨訪的情況

截至2020年6月，所有病人均經(jīng)過6～60個月隨訪，姑息治療組中位生存時間為8個月，1、2、3年總生存率分別為25.4%、10.6%、0。此外姑息治療組、常規(guī)根治組、聯(lián)合血管切除重建組三組病人總生存率存在明顯差異(P<0.01)。常規(guī)根治組1、3、5年總生存率分別為82.7%、45.3%、22.9%，聯(lián)合血管切除重建組1、3、5年總生存率分別為76.9%、39.9%、19.7%。常規(guī)根治組及聯(lián)合血管切除重建組兩組病人1、3、5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且均優(yōu)于姑息治療組(P<0.01)。見圖1。

圖1 三組病人生存曲線

討 論

肝門部膽管癌是目前最常見的膽道系統(tǒng)腫瘤，具有沿膽管、神經(jīng)、淋巴管侵襲以及直接轉(zhuǎn)移的特點。肝門區(qū)空間狹小，管道結(jié)構(gòu)復(fù)雜，膽道、血管易受侵犯，外科處理極具挑戰(zhàn)性。目前針對肝門部膽管癌侵犯范圍的臨床分型很多，鑒于肝門區(qū)膽管系統(tǒng)在外科決策中的重要作用，基于膽管腫瘤侵犯范圍的Bismuth—Corlette分型[2]系統(tǒng)最為常用。BismuthⅠ型是指位于左右肝管匯合處以下；Ⅱ型累及匯合部；Ⅲ型延伸至一側(cè)的次級膽管，侵犯右肝管(Ⅲa)或左肝管(Ⅲb)；Ⅳ型累及兩側(cè)次級膽管。有文獻報道Ⅲ～Ⅳ型肝門部膽管癌的病人門靜脈侵犯率高達65.5%[3]，處理起來尤為困難。以往的觀點認為病程較晚的肝門部膽管癌，尤其是伴有肝門部血管侵犯和壓迫的病人，激進的外科干預(yù)不會帶來病人生存獲益，因此多主張相對消極的姑息減黃及其他對癥支持治療[4]，因而伴有血管侵犯的病人被視為肝門部膽管癌手術(shù)治療的禁忌證[5]。但是伴隨著近些年血管外科技術(shù)的進步，從技術(shù)層面擴大了肝門部膽管癌根治術(shù)的適應(yīng)證范圍，越來越多的學(xué)者開始嘗試合并有門靜脈甚至是肝動脈切除重建的肝門部膽管癌的根治術(shù)。近些年來，有研究認為對于伴有血管侵犯的肝門部膽管癌病人來說，積極的外科切除治療能顯著提高病人的5年生存率[6]，使得這類病人在疾病的進展期得到根治成為可能。

肝門部膽管癌病人由于膽汁引流受阻，在確診時很多病人已經(jīng)到了疾病的晚期，往往伴有十分嚴重的高膽紅素血癥(TBIL>200 μmol/L)，導(dǎo)致肝儲備功能受損，或并存膽管炎，或嚴重營養(yǎng)不良，行大范圍肝切除時，手術(shù)風(fēng)險極大,需要進行積極的術(shù)前減黃。然而，對于術(shù)前減黃的方式和膽紅素降至多少可以手術(shù)，在不同的醫(yī)療中心仍存爭議。應(yīng)根據(jù)腫瘤的類型、膽管擴張程度、各中心的技術(shù)條件選擇或組合應(yīng)用PTCD或ENBD實施減黃。在術(shù)前，應(yīng)確保預(yù)留側(cè)的膽管引流通暢，2013版《肝門部膽管癌診斷和治療指南》指出在TBIL<80 μmol/L時可行手術(shù)[7]。

肝門部膽管癌根治術(shù)的手術(shù)方式復(fù)雜，因此在術(shù)前應(yīng)進行嚴格的術(shù)前檢查及縝密的術(shù)前準備。隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷進步，薄層的CT掃描和磁共振檢查各有優(yōu)勢，應(yīng)互為補充；PET-CT可了解是否有轉(zhuǎn)移并用于術(shù)前分期；3D成像可進一步了解腫瘤部位及與周圍脈管結(jié)構(gòu)關(guān)系[8]，從而進行腫瘤可切除性判斷并指導(dǎo)手術(shù)方案的優(yōu)化選擇。對于血管侵犯的判斷，目前臨床以MRI、CT、CTA等檢查為主，其中MRI的準確率僅為73%[9]，Okumoto等[10]學(xué)者認為CTA在判斷血管侵犯等方面與MRI及CT相比，均有較高的敏感性和特異性。因此，術(shù)前完善的影像學(xué)檢查及完備的MDT團隊，對于判斷腫瘤是否可切除及血管重建可行性具有重要的價值。關(guān)于手術(shù)，筆者認為應(yīng)該熟練掌握以下4種技術(shù)：(1)肝門顯露技術(shù)：在顯露肝門的時候，應(yīng)脈管優(yōu)先，尤其以動脈優(yōu)先，要求在解剖肝門區(qū)域時沿著主要的脈管進行，確保需要保留的重要血管及膽管完好無損，避免損傷造成不良的后果。另外當解剖肝門區(qū)域遇到困難時，如腫瘤和重要的脈管解剖關(guān)系難以確定時，可以先依據(jù)術(shù)前的分型，優(yōu)先處理相應(yīng)范圍的肝臟，在部分肝臟切除以后，充分顯露門板區(qū)，依據(jù)肝內(nèi)膽管及血管系統(tǒng)的走行由內(nèi)向外解剖，即順逆結(jié)合的方法進行游離，以解決肝門部顯露難的問題。(2)病灶切除技術(shù)：切除病灶時，把握好切除的極限距離，在切除時預(yù)留足夠的重建、吻合的組織距離。在把握好極限切除點的基礎(chǔ)上，術(shù)中切緣要求送冰凍病理切片，盡可能確保R0切除。(3)血管切除與重建技術(shù)：游離血管時要確保充分，解剖時預(yù)留足夠的吻合距離，在進行血管吻合時要精細，可在顯微鏡下吻合，確保吻合后的血管通暢。(4)膽管整形與吻合技術(shù)：膽道重建目前臨床最常用的術(shù)式仍是膽管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，術(shù)中膽管吻合無遺漏，膽管整形確切，膽管血運良好，吻合口無張力等都是確保減少術(shù)后膽漏、吻合口狹窄等膽道并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵。

目前，外科手術(shù)切除治療仍然是肝門部膽管癌治療的最重要手段[11]，是根治肝門部膽管癌的唯一手段[12]。近年來隨著三維可視化醫(yī)學(xué)影像及精準術(shù)前評估技術(shù)的完善，肝移植及血管外科技術(shù)的進步，越來越多的中心嘗試聯(lián)合血管重建的肝門部膽管癌根治手術(shù)。Peng等[6]報道血管重建能夠明顯提高伴有血管侵犯的肝門部膽管癌根治術(shù)的R0切除率，有效地提高了病人的5年生存率。本組回顧性數(shù)據(jù)也顯示：盡管聯(lián)合血管重建的肝門部膽管癌病人在手術(shù)時間、術(shù)中出血量等均高于常規(guī)肝門部膽管癌根治術(shù)病人，但是在術(shù)后住院時間、術(shù)后肝功能恢復(fù)至正常的時間等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率相似，兩組病人在術(shù)后90 d的生存率無明顯差異。這表明盡管肝門部膽管癌病人行根治術(shù)伴血管重建術(shù)較普通的根治術(shù)手術(shù)創(chuàng)傷更大，但通過嚴格的術(shù)前檢查、精細的術(shù)中操作、細致的術(shù)后管理，是能夠保障聯(lián)合血管切除的膽管癌根治術(shù)的安全性。臨床有研究[13-14]表明行門靜脈血管切除重建的病人圍手術(shù)期病死率及術(shù)后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率并不會增加[15]，且5年生存率與不需行血管切除重建的病人相當[13]。除此之外，需行血管重建的病人疾病進展程度往往更晚[14]，綜上因素，我們認為行肝門部膽管癌根治術(shù)聯(lián)門靜脈切除重建術(shù)能夠給病人帶來獲益。所以我們認為肝門部膽管癌病人即使伴有門靜脈血管侵犯，如術(shù)前判斷有手術(shù)適應(yīng)證，妥善評估手術(shù)方案與預(yù)期療效，合適的病人仍然可采取積極的外科干預(yù)。

目前對于肝門部膽管癌術(shù)中是否行肝動脈切除重建仍有爭議[16]，Shimada等[17]學(xué)者認為肝動脈切除重建的病人在術(shù)后生存率方面并沒有明顯改善，反而由于該術(shù)式難度更高、手術(shù)時間更長、術(shù)中出血更多，因此臨床認為：肝動脈切除重建的危險性較高，容易引起膽漏、膽道感染繼而引發(fā)肝膿腫或肝壞死等風(fēng)險[18]。但近年來也有文獻表明，伴隨著血管外科醫(yī)療技術(shù)的進步，肝動脈重建后病人發(fā)生再阻塞的概率明顯下降[19]。越來越多的研究證明聯(lián)合肝動脈切除重建是安全可行的[20-21]。此外還有臨床研究[22]表明：合并肝動脈切除重建的病人長期生存率與單行門靜脈切除重建組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但需要行肝門部切除重建的病人病程往往已經(jīng)進入進展期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高[14]，因此我們可以認為該術(shù)式對病人有獲益。對于臨床伴有肝動脈侵犯的病人，在有手術(shù)指征的前提下，也應(yīng)積極地外科切除。

本中心行根治術(shù)聯(lián)合血管重建的病人，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后肝功能恢復(fù)和術(shù)后90 d生存率等方面與較常規(guī)根治術(shù)病人比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此我們認為在合理選擇病例和確保手術(shù)質(zhì)量的情況下，肝門部膽管癌根治術(shù)聯(lián)合血管重建手術(shù)是安全可行的。筆者特別強調(diào)成熟的手術(shù)團隊的重要性，精確的術(shù)中判斷和精良的血管縫合技術(shù)對于減少術(shù)后嚴重并發(fā)癥、取得預(yù)期療效至關(guān)重要。此外，兩組手術(shù)病人1、3、5年總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮到伴有血管侵犯病人的病程更晚[14]，因此我們認為聯(lián)合血管切除重建對于病人是有積極意義的。當然，本研究也存在樣本量不足等問題，有待于下一步納入更多病例數(shù)進行更深入、更細致的研究。

總之，我們認為，肝門部膽管癌病人在術(shù)前應(yīng)充分評估，制定合理的個體化治療方案。我們的小樣本回顧性數(shù)據(jù)顯示，在選擇合適病例及確保手術(shù)質(zhì)量的前提下，肝門部膽管癌聯(lián)合血管切除重建手術(shù)是安全可行的，而且可獲得與不重建血管的肝門部膽管癌手術(shù)病人相似的療效，可能為部分病人帶來積極意義。