魏宇君，李新，申曼，張佳佳，詹曉凱，湯然，黃仲夏

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種伴單克隆免疫球蛋白（Ig）積聚的惡性漿細(xì)胞（PC）病，50%的MM患者存在腎損害。少數(shù)單克隆Ig升高的患者表現(xiàn)為血肌酐（Scr）升高或腎功能不全等，卻不能用MM等已有疾病來解釋。2012年國際腎病和單克隆免疫球蛋白病研究組（IKMG）提出了腎意義的單克隆免疫球蛋白血癥（MGRS）的概念。2019年IKMG提出了MGRS診斷共識［1］，2020年第1版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）納入了MGRS的診治指南。MGRS的提出是血液內(nèi)科、腎內(nèi)科、腎臟病理學(xué)界的一大進(jìn)步，解決了困擾臨床醫(yī)師多年的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）合并腎損害的診治問題。本文通過整理分析2018年3月—2020年2月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院西院血液與腫瘤科收治的1例MM合并腎損害和3例不同類型的MGRS患者的臨床特點和診治過程，對其腎損害進(jìn)行了鑒別診斷，并結(jié)合病例資料和文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)討論，以期提高廣大臨床醫(yī)師對該類疾病的診治水平。本研究中所有患者及其家屬簽署了知情同意書，并經(jīng)過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1 病例簡介

病例1，男，67歲，主因“骨痛、腰椎骨折、Scr升高10 d”于2013-06-19就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院。體格檢查：強迫臥位，不能行走。實驗室檢查：Scr 487.5 μmol/L。M蛋白鑒定：血蛋白電泳顯示一高尖的M蛋白波峰沉積于α2—γ區(qū)，血免疫固定電泳IgA陽性，IgA 37.1 g/L。尿免疫固定電泳κ輕鏈陽性，尿κ輕鏈12.1 g/24 h。骨髓穿刺和骨髓活檢：克隆性PC達(dá)80%。免疫分型：異常漿細(xì)胞占32.86%，免疫分型檢查顯示表達(dá)CD38/CD56/CD138/ckappa/CD27，不表達(dá)CD19。影像學(xué)檢查提示胸骨、骨盆、腰椎（L1、L2）可見多發(fā)骨質(zhì)破壞和骨折。結(jié)合患者病史及入院后檢查該患者診斷為：MM IgA-κ型，腎功能不全。患者按照硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松（VCD）方案接受2個周期的化療后，M蛋白下降，IgA恢復(fù)正常，尿κ輕鏈下降為1.2 g/24 h，Scr恢復(fù)正常，根據(jù)2014年國際骨髓瘤工作組（IMWG）的療效標(biāo)準(zhǔn)患者達(dá)到部分緩解（PR）［2］，患者的基本信息、疾病特征及轉(zhuǎn)歸見表1。

病例2，女，72歲，主因“心悸、下肢水腫2個月余”于2019-10-16就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院。既往因心率緩慢曾植入心臟起搏器治療。血壓（BP）86/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），下肢凹陷性水腫，N末端腦鈉肽前體（NTpro-BNP）3 900 ng/L，肌鈣蛋白I＞100 ng/L。心臟彩超：心室肥厚，室間隔厚度＞16 cm。M蛋白：免疫固定電泳示尿λ輕鏈陽性，尿λ輕鏈0.5 g/24 h，尿蛋白6.3 g/24 h。骨髓活檢：克隆性PC占6.5%。腎活檢：剛果紅染色陽性，λ輕鏈限制性表達(dá)。根據(jù)IMWG和IKMG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷為：系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性（AL），心臟、腎臟受累。治療上給予VCD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）方案化療，4個化療周期后患者訴心悸癥狀較前改善，NTpro-BNP下降為500 ng/L，目前患者處于維持治療階段。患者的基本信息、疾病特征及轉(zhuǎn)歸見表1。

病例3，男，47歲，主因“骨痛、蛋白尿6個月”于2019-06-20就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院門診。6個月前開始出現(xiàn)右側(cè)上肢和左側(cè)下肢疼痛，有時腰痛，2019-01-14就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院骨科行多項影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常。血紅蛋白（Hb）、血鈣和Scr正常，查M蛋白：IgA-κ陽性，血IgA 12 g/L，尿κ輕鏈0.2 g/24 h，尿蛋白0.4 g/24 h。骨髓穿刺：骨髓中可見12%異常PC。就診醫(yī)院懷疑為“MM”，并行腎活檢，但診斷不明確，故來本院進(jìn)一步診治。入院后首先經(jīng)過北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟病理專家會診。1周后，腎臟病理結(jié)果為剛果紅染色陰性，κ輕鏈陽性；電鏡顯示腎小球上皮變性，可見顆粒狀沉積；骨髓系列檢查和復(fù)查M蛋白等檢查進(jìn)一步除外了MM等疾病，診斷為輕鏈沉積?。↙CDD）。予其VCD方案化療4個周期，目前已達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）?；颊叩幕拘畔?、疾病特征及轉(zhuǎn)歸見表1。

病例4，女，49歲，主因“間斷乏力7年，加重伴骨痛、泡沫尿4個月余”于2017-04-24就診于北京朝陽醫(yī)院?；颊邇纱喂撬璐┐毯凸撬杌顧z均顯示克隆性PC為6%，免疫固定電泳IgA-κ陽性，IgA 32.2 g/L，尿κ輕鏈4.8 g/24 h，尿蛋白5.39 g/24 h。Hb 90 g/L，Scr在參考范圍，血鈣下降，同時存在尿鈉、氯、鈣排出增多，氨基酸尿、尿糖水平升高及大量蛋白尿，低血鉀、低血鈣、低血磷和低鉀性酸中毒，未發(fā)現(xiàn)腦垂體瘤或內(nèi)分泌激素異常。影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)骨損害證據(jù)。診斷考慮M蛋白相關(guān)的范可尼綜合征。追問病史，患者平日月經(jīng)量多，經(jīng)婦科手術(shù)切除子宮平滑肌瘤，補鐵及糾正低鉀、低鈣，患者貧血和骨痛明顯緩解?？紤]患者的貧血和骨痛對癥治療后好轉(zhuǎn)，并非MM定義性終末期器官損害CRAB癥狀〔高鈣血癥（C）、腎損害（R）、貧血（A）和骨損害（B）〕，故MM診斷證據(jù)不足，不能除外MGRS，建議行腎活檢明確診斷。經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科腎活檢，病理結(jié)果為剛果紅染色陰性，κ輕鏈陽性，電鏡下腎小管上皮胞質(zhì)內(nèi)結(jié)晶形成，考慮輕鏈近端腎小管?。↙CPT）。根據(jù)IKMG關(guān)于MGRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本例患者的臨床診斷為LCPT，接受了硼替佐米基礎(chǔ)方案治療，尿輕鏈和蛋白尿好轉(zhuǎn)，范可尼綜合征相關(guān)癥狀改善，目前仍在治療過程中，患者的基本信息、疾病特征及轉(zhuǎn)歸見表1。

表1 4例患者一般臨床特征和腎損害情況Table 1 General clinical features and renal damage in 4 patients

2 討論

MM是一種易發(fā)生于老年人的惡性PC病，其特征是骨髓內(nèi)克隆性PC超過10%，單克隆Ig積聚，并出現(xiàn)CRAB癥狀［4］。MM來自意義未明的MGUS或無癥狀型骨髓瘤（SMM），兩者均無CRAB癥狀，分別以每年1%和3%的速度向MM演變［5-7］。目前MM診斷依據(jù)上述IMWG的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，CRAB癥狀不僅是MM的定義性癥狀，也是治療的主要依據(jù)［8］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分患者在進(jìn)展為癥狀性MM之前，已經(jīng)存在腎損害，這種單克隆Ig相關(guān)的腎損害有獨特的病理特征［9］，故將其從MGUS中獨立出來，由此提出了MGRS的概念［10］。2012年國際腎病和IKMG定義了MGRS，其不符合MM或淋巴瘤等已有疾病腎損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］。

2.1 MM合并腎損害 病例1表現(xiàn)為骨痛、腎功能損害，結(jié)合骨髓克隆性PC達(dá)80%，滿足MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，MM中大量Ig輕鏈損害遠(yuǎn)端腎小管導(dǎo)致管型腎病是MM合并腎損害的主要病理基礎(chǔ)，故其腎損害是由MM引起的。此外，高鈣血癥、繼發(fā)淀粉樣變性和腫瘤局部浸潤可加重腎損害，但由于病變在腎小管，患者很少并發(fā)高血壓［12-13］。對于MM合并腎損害，早期診斷并及時給予硼替佐米基礎(chǔ)方案治療對患者腎功能恢復(fù)和預(yù)后至關(guān)重要［14］。本院既往對新診斷的MM合并腎功能不全的患者進(jìn)行臨床分析，硼替佐米組的總體治療反應(yīng)率（77.8.7%）高于非硼替佐米組（44.7%）；同時，診斷時的Scr水平影響腎功能逆轉(zhuǎn)率，Scr ＜310 μmol/L時腎功能逆轉(zhuǎn)率（56.1%）高于Scr≥310 μmol/L（33.3%）時。腎功能在治療前3個月改善最明顯［15］。輕鏈快速下降、癥狀緩解或PR是腎功能恢復(fù)的基礎(chǔ)，早期發(fā)現(xiàn)腎損害并及時治療有利于腎功能恢復(fù)，若＞45 d患者腎功能逆轉(zhuǎn)率低［16］。2007年食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)硼替佐米作為MM合并腎功能不全（包括透析）患者的首選治療，可逆轉(zhuǎn)40%～50% MM患者的腎功能不全［13］。

2.2 AL AL是一種危及生命的克隆性PC病，AL沉淀物多在腎小球沉積，重要臟器受累的比例為心臟82%、腎臟68%。通常伴有心功能不全或腎功能不全，腎外表現(xiàn)為直立性低血壓、勞累性呼吸困難、疲勞和心室壁增厚、巨舌等臨床表現(xiàn)［17-18］。病例2因“心悸、下肢水腫2個月余”入院，骨髓活檢：克隆性PC占6.5%。腎活檢：剛果紅染色陽性，λ輕鏈限制性表達(dá)。該患者排除MM的診斷，結(jié)合其病例資料臨床診斷為系統(tǒng)性AL，心臟、腎臟受累。給予VCD治療，患者心悸、心力衰竭相關(guān)指標(biāo)NTpro-BNP明顯下降。AL的確診需要皮下脂肪、腎臟或其他受累器官活檢，剛果紅染色陽性為其診斷金標(biāo)準(zhǔn)［1-2］。淀粉樣蛋白在光學(xué)顯微鏡下表現(xiàn)呈剛果紅染色陽性，偏振顯微鏡下呈特異的蘋果綠熒光雙折射，電鏡下為直徑8～10 nm隨機排列纖維樣物質(zhì)沉積，80%為λ輕鏈，需要免疫組化證實單克隆Ig輕鏈的存在，必要時需要質(zhì)譜檢測，以進(jìn)一步確定具體的淀粉樣變物質(zhì)分子［17，19］。

既往AL患者中位生存期（OS）為1～2年，有明顯的心臟受累的患者OS僅為6個月。由于硼替佐米等靶向新藥及干細(xì)胞移植治療的開展，目前OS為平均5年以上，5%～30%患者OS已超過10年［18］。硼替佐米基礎(chǔ)方案是目前無此藥禁忌的AL患者標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，心臟淀粉樣變性是影響患者生存期的主要因素，因此年輕的、有合適供者的嚴(yán)重心臟淀粉樣變性（晚期心臟受累）患者可以考慮異基因心臟，然后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植（ASCT），以防止疾病復(fù)發(fā)［17］。

2.3 LCDD 病例3入院后首先經(jīng)過北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟病理專家會診。1周后，腎臟病理結(jié)果為剛果紅染色陰性，κ輕鏈陽性；電鏡顯示腎小球上皮變性，可見顆粒狀沉積；骨髓系列檢查和復(fù)查M蛋白等檢查進(jìn)一步除外了MM等疾病，診斷為LCDD，給予其硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案化療4個周期后評估達(dá)到VGPR，后因疫情原因未能返院進(jìn)一步診療，電話隨診患者一般狀況良好。在LCDD中，通常是κ輕鏈沉積在腎小球，在系膜區(qū)內(nèi)可見輕鏈顆粒沉積。LCDD特征性臨床表現(xiàn)為Scr升高或腎功能不全、蛋白尿、淀粉樣變性或腎外受累［13］。

KHERA等［20］進(jìn)行了以下回顧性研究，腎存活定義為從診斷為MGRS至需要腎替代療法（血液透析或腎移植等）的時間。在這項回顧性研究中，研究者分析了從2004—2017年在5個醫(yī)療中心（4個在英國，1個在愛爾蘭共和國）接受治療的41例MGRS患者資料；其中33例（80.5%）為κ輕鏈限制性表達(dá)，27例（65.9%）被診斷為LCDD。貧血33例（80.5%），BP＞140/90 mm Hg 25例（61.0%）。慢性腎臟?。–KD）1～3b期14例（34.1%），CKD 4～5期為23例（56.1%），中位肌酐清除率為26 ml/min。29例（70.7%）患者接受了一線化療，其中23例患者接受了硼替佐米基礎(chǔ)方案化療，在21例可評估反應(yīng)的患者中，≥PR者占70.8%，≥VGPR的患者無一例接受替代治療。治療24個月時，診斷為CKD2～3b期的患者顯示出其腎臟存活率為100.0%，而CKD 4～5期的患者則為80.7%（P=0.04）。隨訪48個月時，整個隊列的腎臟存活率為80.3%，分析認(rèn)為某些MGRS患者的較差生存與診斷延遲有關(guān)。

2.4 LCPT 病例4主因“間斷乏力7年，加重伴骨痛、泡沫尿4個月余”入院。結(jié)合患者病史及入院后相關(guān)檢查，其不符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過查閱文獻(xiàn)，不能除外MGRS，建議行腎活檢進(jìn)一步明確診斷。后經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科腎活檢，確診LCPT。LCPT是以單克隆Ig輕鏈沉積于近端腎小管上皮導(dǎo)致腎小管損傷的一類疾病，幾乎所有病例與κ輕鏈有關(guān)［21］。電鏡下κ輕鏈在近端腎小管上皮形成結(jié)晶樣物質(zhì)沉積為其特征［13］。文獻(xiàn)報道 LCPT占單克隆Ig輕鏈相關(guān)性腎臟疾病的4%～5%，低于AL（48.8%）、LCDD（15.2%）［22］。STOKES等［23］報道45例LCPT患者中結(jié)晶型40例（87%），有17例（38%）具有范可尼綜合征的一種或多種特征，多數(shù)患者有腎功能不全（83%）和/或蛋白尿（98%），伴電解質(zhì)紊亂或腎小管酸中毒等。目前LCPT的治療主要為硼替佐米基礎(chǔ)方案化療。

3 MGRS的病理機制及診斷

在MGRS的腎臟病理中，存在單克隆Ig組織沉積和無組織沉積兩種病理類型。最常見的是單克隆Ig直接沉積引起的腎損傷。某些MGRS患者腎活檢中無法證實單克隆Ig存在，支持MGRS的間接機制。單克隆Ig可能作為自身抗體誘發(fā)機體炎癥或免疫性腎損害?？寺≈笇?dǎo)的治療可改善這部分患者腎臟預(yù)后，使得間接機制得到了進(jìn)一步的證實［1，13，23-24］。

MGRS是由低級別淋巴PC增殖性疾病分泌的單克隆Ig介導(dǎo)的腎損害，為疾病早期階段，尚不足以診斷為MM或淋巴瘤［1］。MGRS包括AL、LCDD、LCPT、POEMS綜合征（P為進(jìn)行性多發(fā)性神經(jīng)?。籓為臟器腫大，肝脾腫大；E為內(nèi)分泌?。籑為M蛋白；S為皮膚色素沉著）、冷球蛋白血癥和C3腎小球腎炎等［13］，其診斷需要腎臟病理專家會診，特別是需借助電鏡或質(zhì)譜技術(shù)確診。WEISS等［18］對2 935例既往診斷為MGUS的患者進(jìn)行回顧性研究，其中44例（1.5%）目前可診斷為MGRS，分析發(fā)現(xiàn)MGRS較MGUS 更易進(jìn)展為MM（18% 與3%，P＜0.001）。在治療管理方面，MGUS與MGRS治療原則明顯不同，MGUS患者一般在3～6個月門診復(fù)查M蛋白等，無需特殊治療。而MGRS患者一旦診斷，則需要靶向治療，快速抑制引起腎損害的單克隆Ig的產(chǎn)生，以保護(hù)腎功能［1］。

4 IKMG關(guān)于MGRS的診斷流程和治療推薦

在臨床上，對蛋白尿或腎病綜合征、腎病合并單克隆Ig、療效不佳的“腎小球腎炎”患者需要考慮MGRS的診斷。2019年國際IKMG發(fā)表了關(guān)于MGRS的診斷共識，提出對年齡50～70歲存在單克隆M蛋白血癥和無法解釋腎臟疾病的患者，建議進(jìn)行腎活檢，遵循以下流程［1，25-26］：（1）行腎活檢病理檢測以明確腎損害的模式并顯示單克隆Ig；（2）鑒定血清或尿中相應(yīng)的單克隆M蛋白；（3）顯示產(chǎn)生單克隆M蛋白的潛在細(xì)胞克?。唬?）克隆性疾病的腎外表現(xiàn)［13］。需結(jié)合腎外表現(xiàn)及腎活檢與高血壓、糖尿病和風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病引起的腎損害進(jìn)行鑒別診斷。對產(chǎn)生單克隆IgG、IgA或輕鏈的PC克隆（非IgM-MGRS）的患者，使用硼替佐米治療有效；當(dāng)單克隆IgM是表達(dá)CD20的B細(xì)胞或淋巴PC時，首選以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療［26］。MGRS雖然可以發(fā)展為MM等腫瘤，但如果得到早期診斷和及時治療，平均OS＞10年［1］。

MGRS的提出為MGUS合并腎損害的一組疾病的診斷理清了思路。遵循IKMG的診斷共識，對存在MGUS和無法解釋的腎臟疾病患者進(jìn)行腎活檢，有利于MGRS的診斷［27］。2020年第一版NCCN指南第一次納入了該病的診治流程，這對血液內(nèi)科、腎內(nèi)科和腎臟病理學(xué)學(xué)科的進(jìn)步有非凡意義，多學(xué)科合作研究、共同管理該病，才能更好地延長MGRS患者的OS。

作者貢獻(xiàn)：魏宇君結(jié)合患者臨床資料查閱文獻(xiàn)、進(jìn)行分析總結(jié)并撰寫論文；黃仲夏指導(dǎo)選題和設(shè)計、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制、審校和論文修改，對文章整體負(fù)責(zé)；申曼、張佳佳、詹曉凱和湯然為本研究提供了臨床資料；李新為論文修改提供了建議。

本文無利益沖突。