邸鈺蓉，馮英娜，楊大鴻，侯玉立

本研究價值：

（1）本研究為首次多方面比較和評價不同他汀類藥物（簡稱他?。Ω喂δ苡绊懙木W(wǎng)絡Meta分析，且納入研究及例數(shù)較多。（2）本研究納入的隨機對照試驗（RCTs）為隨機分組，且排除了開放性標簽的研究，可減少選擇偏倚并提高結果的可靠性。（3）使用累積排序曲線（SUCRA）檢測7種干預措施之間的細微差異。（4）不一致性檢驗沒有顯示實質(zhì)性的不一致。

本研究局限性：

（1）納入人群包括全部使用他汀的患者，患者自身病情、聯(lián)合用藥等混雜因素較多，可能影響研究結果。（2）納入的一些RCTs的隨訪時間較短，可能不能很好地體現(xiàn)他汀對肝功能的長期影響。（3）查找文獻時找到一篇關于氟伐他汀合格的文獻，但因納入后95%CI較大，故舍棄，未能進行氟伐他汀與安慰劑及其他他汀的比較。

他汀類藥物（簡稱他?。┦悄壳白顬槌Ｓ玫乃幬镏唬?-2］，具有降脂、改善內(nèi)皮功能、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗血栓等多種作用［3］，可以有效地降低心腦血管疾病發(fā)病率及死亡率［4-10］。但許多患者因他汀不良反應對其依從性較差［11-12］，且隨著他汀使用者增加及其常與不同藥物聯(lián)用，引起潛在不良反應增加，限制了他汀的使用。其中藥物性肝損傷占他汀所致不良反應的57%，在服用他汀的總?cè)巳褐邪l(fā)病率為1.2/10萬人［13-14］。因此美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建議，應在服用他汀之前在基線評估肝功能［15］，同時，臨床醫(yī)生應了解不同他汀對肝功能的影響，了解不同類型（如不同代謝途徑、親脂性）他汀和不同劑量他汀對肝功能的影響，才能盡可能在獲得他汀最大治療效果的同時避免對肝功能的損害。

目前多數(shù)隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCTs）為雙臂安慰劑對照試驗，普通Meta分析僅能實現(xiàn)藥物兩兩之間的比較［16］，不能簡單明了的顯示出各種他汀之間的比較結果，不利于他汀的選擇。既往也沒有網(wǎng)狀Meta分析評價不同代謝途徑、不同親脂性、不同劑量他汀對肝功能的影響。本研究計劃收集他汀治療且不良反應涉及肝功能異常的RCTs，采用網(wǎng)狀Meta分析對這些RCTs進行分析，以期獲得不同他汀對肝功能影響的比較結果。本研究遵照《NMA優(yōu)先報告條目-The PRISMA擴展申明》進行報告［17］。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 RCTs。

1.1.2 研究對象 使用他汀的患者及其對照組，不限制患者所患疾病。

1.1.3 干預措施 他汀與安慰劑或另一種他汀進行比較。他汀包括：辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。

1.1.4 結局指標 肝功能異常：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和/或血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）≥2倍正常上線值（ULN）、總膽紅素（Bilirubin）和/或堿性磷酸酶（ALP）≥ 2ULN［18］。

1.2 排除標準 （1）會議摘要、信件、病例報告及綜述；（2）重復發(fā)表文獻；（3）動物實驗；（4）開放性標簽RCTs；（5）試驗過程中使用非他汀類降脂藥物或影響肝功能的藥物。

1.3 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、Medline，檢索干預措施為他汀、不良反應涉及肝功能異常的RCTs，檢索時限為建庫至2020-09-10；手工檢索相關參考文獻以補充文獻。英文檢索詞為：statin、atorvastatin、rosuvastatin、simvastatin、pravastatin、lovastatin、fluvastatin、pitavastatin、bilirubin、aspartate aminotransferase（AST）、alanine aminotransferase（ALT）、alkaline phosphatase（ALP）、cholinesterase（ChE）、lactate dehydrogenase（LD/LDH）、hepatotoxicity、liver function、liver injury、liver damage、liver toxicity、random等。

1.4 文獻篩選及資料提取 由2名研究者進行文獻篩選及資料提取，排除重復文獻后首先閱讀題目及摘要排除明顯不符合要求的文獻，對剩余文獻進行全文閱讀，明確是否符合納入標準，如有必要，通過各種聯(lián)系方式（電話、郵箱）聯(lián)系原作者獲取所需信息，對需要納入的文獻由2名研究者交叉核對是否符合標準，對不確定是否納入的文獻由第3名研究者仔細閱讀后決定。

納入的文獻資料包括：（1）基本信息：文章題目、第一作者、發(fā)表時間、國家/地區(qū)等；（2）研究特征：試驗組及對照組的干預措施、研究對象例數(shù)、年齡、隨訪時間；（3）文獻偏倚風險評價所需的關鍵信息；（4）所需的結局指標：試驗組及對照組肝功能異常人數(shù)。

1.5 偏倚風險評價 RCTs的研究質(zhì)量由2位研究者使用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1推薦的評估偏倚風險的工具進行評估［19-20］，使用RevMan 5.3繪制偏倚風險相關圖表。該工具包括隨機方法、分配隱藏、盲法（研究者和受試者）、盲法（結局測量者）、結局數(shù)據(jù)完整、選擇性報告結果和其他偏倚來源。每個方面可進一步歸類為低風險、高風險或不明確風險。

1.6 統(tǒng)計學方法 本研究采用Stata 14軟件進行數(shù)據(jù)的分析比較，選用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（95%CI）作為二分類變量分析統(tǒng)計量。使用不一致性檢驗檢測直接證據(jù)和間接證據(jù)之間是否存在不一致，若P＞0.05，則認為不存在總體不一致性，反之則存在總體不一致性；若假設檢驗比值比（ROR）的95%CI包含1，則認為不存在局部不一致性，反之則存在局部不一致性［21］。通過預測區(qū)間圖判斷異質(zhì)性，若95%CI和95%預測區(qū)間（95%PrI）均包含1或均不包含1則認為無統(tǒng)計學異質(zhì)性，反之則存在統(tǒng)計學異質(zhì)性。通過計算累積排序曲線（SUCRA）下的面積評價不同他汀對肝功能的影響，SUCRA值越高，則他汀對肝功能的影響越小，成為最優(yōu)的可能性越大［22］。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選及結果 經(jīng)檢索，共納入46篇文獻［23-68］，54 499例患者，其中包含6種藥物：阿托伐他?。?1篇文獻［23，25，30，32，34，37，39-40，44-47，49，51，56，58-62，65］）、瑞舒伐他?。?0 篇文獻［35-36，38，41-43，49，56-57，60］）、辛伐他?。?0 篇文獻［24，28-29，50，52，54-55，58-59，66］）、普伐他?。? 篇文獻［27，30，33，48，51，67-68］）、洛伐他汀（4 篇文獻［26，53，63-64］）、匹伐他汀（3 篇文獻［31，33，39］）。文獻篩選流程見圖1，文獻基線特征見表1，文獻偏倚風險評價見圖2、3。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic information of included RCTs

（續(xù)表1）

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening process

圖2 納入研究的偏倚風險評價總體結果Figure 2 Bias risk assessment results of included RCTs

圖3 納入研究的偏倚風險評價結果Figure 3 Bias risk assessment results of included RCTs

2.2 網(wǎng)絡證據(jù)圖 各比較結果的干預措施的網(wǎng)絡關系見圖4。

圖4 納入研究的網(wǎng)絡證據(jù)圖Figure 4 Network diagram of included studies

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結果

2.3.1 不同他汀之間肝功能異常發(fā)生率比較 不一致性檢驗結果提示，不存在總體不一致性（χ2=2.82，P=0.727）和局部不一致性（見圖5）。直接比較可見各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（見圖6）。網(wǎng)狀Meta分析結果顯示，阿托伐他汀肝功能異常發(fā)生率高于瑞舒伐他汀〔RR=1.70，95%CI（1.04，2.78）〕、普伐他汀〔RR=2.19，95%CI（1.06，4.52）〕，阿托伐他汀〔RR=2.40，95%CI（1.54，3.73）〕、瑞舒伐他汀〔RR=1.41，95%CI（1.11，1.79）〕肝功能異常發(fā)生率高于安慰劑，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見圖6）。SUCRA對不同他汀的排序結果為安慰劑（77.2%）＞匹伐他?。?0.9%）＞普伐他?。?4.1%）＞辛伐他?。?0.7%）＞瑞舒伐他?。?0.4%）＞洛伐他汀（31.6%）＞阿托伐他?。?.1%）。

圖5 不同他汀類藥物之間不一致性檢驗Figure 5 Inconsistency plot for the effect of different statins on liver function

圖6 不同他汀類藥物之間肝功能異常發(fā)生率比較的預測區(qū)間圖Figure 6 Predictive intervals plot of the effect of different statins on liver function

2.3.2 不同代謝途徑他汀之間比較 按照他汀代謝途徑對其進行分類［69］：通過細胞色素P450氧化酶（CYP450酶）進行代謝的他?。–YP450）：洛伐他?。?6，53，63-64］、辛伐他?。?4，28-29，50，52，54-55，66］、 阿托伐他?。?3，25，30，32，34，37，39，40，44-47，49，51，56，60-62，65］；不通過 CYP450 酶進行代謝的他?。ǚ?CYP450）：普伐他?。?7，30，48，51，67-68］、匹伐他汀［31，39］、瑞舒伐他?。?5-36，38，41-43，49，56-57，60］。不一致性檢驗結果提示，不存在總體不一致性（χ2=2.01，P=0.156）和局部不一致性〔ROR=1.96，95%CI（1.00，4.83）〕。直接比較可見各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（見圖7）。網(wǎng)狀Meta分析結果顯示，CYP450肝功能異常發(fā)生率高于安慰劑，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.87，95%CI（1.34，2.63），P＜0.05，見圖7〕。SUCRA對不同他汀的排序結果為安慰劑（95.6%）＞非CYP450（51.9%）＞CYP450（2.6%）。

圖7 不同代謝途徑他汀類藥物之間肝功能異常發(fā)生率比較的預測區(qū)間圖Figure 7 Predictive intervals plot of the effects of statins with different metabolic pathways on liver function

2.3.3 不同性質(zhì)他汀之間比較 按照他汀不同性質(zhì)對其進行分類［69］：水溶性他汀：普伐他?。?7，30，33，48，51，67-68］、瑞舒伐他?。?5-36，38，41-43，49，56-57，60］；脂溶性他?。喊⑼蟹ニ。?3，25，30，32，34，37，40，44-47，49，51，56，60-62，65］、洛伐他?。?6，53，63-64］、辛伐他?。?4，28-29，50，52，54-55，66］、匹伐他?。?1，33］。不一致性檢驗結果提示，不存在總體不一致性（χ2=0.66，P=0.417）和局部不一致性〔ROR=1.41，95%CI（1.00，3.15）〕。直接比較可見各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（見圖8）。網(wǎng)狀Meta分析結果顯示，脂溶性他汀肝功能異常發(fā)生率高于安慰劑，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.81，95%CI（1.30，2.51），P＜0.05，見圖8〕。SUCRA對不同他汀的排序結果為安慰劑（97.4%）＞水溶性（48.7%）＞脂溶性（3.9%）。

圖8 不同親脂性他汀類藥物之間肝功能異常發(fā)生率比較的預測區(qū)間圖Figure 8 Predictive intervals plot of the effect of different lipophilic statins on liver function

2.3.4 不同劑量他汀之間比較 按照他汀治療時LDL-C降低程度分為高強度他?。↙DL-C降低≥50%）、中強度他?。↙DL-C降低30%～49%）和低強度他?。↙DL-C降低＜30%）［70］。高強度他?。喊⑼蟹ニ?-H 40～80 mg［23，30，34，37，47，51，56，62，65］、瑞舒伐他汀 -H 20～80 mg［35，38，41-43，56-57］；中強度他汀：阿托伐他汀 -M 10～20 mg［23，25，32，40，44-46，49，56，60-61，65］、瑞舒伐他汀 -M 5～10 mg［36，42，49，56-57，60］、辛伐他汀 -M 20～80 mg［24，29，50，52，66］、普伐他汀 -M 40～80 mg［30，33，48，51，68］、匹伐他汀 -M 1～4 mg［31，33］；低強度他?。浩辗ニ?-L 10 mg［27，67］、洛伐他汀 -L 20 mg［26，64］。不一致性檢驗結果提示，不存在總體不一致性（χ2=2.13，P=0.995）和局部不一致性（見圖9）。直接比較可見各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（見圖10）。阿托伐他汀-H肝功能異常發(fā)生率高于匹伐他汀-M〔RR=4.15，95%CI（1.07，16.08）〕、普伐他汀-M〔RR=2.87，95%CI（1.32，6.24）〕、辛伐他汀-M〔RR=3.50，95%CI（1.45，8.49）〕、瑞舒伐他汀-H〔RR=2.39，95%CI（1.30，4.39）〕、瑞舒伐他汀-M〔RR=4.49，95%CI（1.29，15.60）〕，阿托伐他汀-H〔RR=3.44，95%CI（1.95，6.04）〕、瑞舒伐他汀-H〔RR=1.44，95%CI（1.13，1.82）〕肝功能異常發(fā)生率高于安慰劑，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見圖10）。SUCRA對不同他汀的排序結果為瑞舒伐他汀-M（76.4%）＞匹伐他汀-M（71.6%）＞安慰劑（69.1%）＞辛伐他汀-M（67.5%）＞普伐他汀-M（55.1%）＞普伐他汀-L（41.7%）＞瑞舒伐他汀-H（40.9%）＞阿托伐他汀-M（37.9%）＞洛伐他汀-L（31%）＞阿托伐他汀-H（8.8%）。

圖9 不同劑量他汀類藥物之間不一致性檢驗Figure 9 Inconsistency plot for effect of different doses of statins on liver function

圖10 不同劑量他汀類藥物之間肝功能異常發(fā)生率比較的預測區(qū)間圖Figure 10 Predictive intervals plot of the effect of different doses of statins on liver function

3 討論

他汀是目前應用最廣泛的降脂藥物，是治療患者血脂異常、心腦血管疾病一級和二級預防最有效的方案。多項研究顯示他汀每降低1 mmol/L低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），每年心腦血管事件發(fā)生率可降低20%，全因死亡率降低10%，卒中的相對風險降低近20%［10，15，71-72］。美國心臟病學會（ACC）/美國心臟學會（AHA）指南以及其他國際指南確立了他汀在降低動脈粥樣硬化心腦血管病風險方面的首要地位［71，73］。但是他汀使用后出現(xiàn)的不良反應尤其是肝功能異常使其依從性受到一定程度限制。研究顯示在心腦血管疾病一級和二級預防中停用他汀會明顯增加心腦血管發(fā)病率及全因死亡率。HO等［74］對15 767名非致死性冠狀動脈疾病患者隨訪4.1年，發(fā)現(xiàn)與堅持他汀治療患者相比，不堅持治療患者（服用他汀天數(shù)覆蓋比例＜80%）心血管住院率〔HR=1.35，95%CI（1.21，1.50）〕、心血管死亡率〔HR=1.62，95%CI（1.24，2.13）〕、冠狀動脈血運重建〔HR=1.11，95%CI（1.01，1.22）〕、全因死亡率〔HR=1.85，95%CI（1.63，2.09）〕均明顯升高。因此明確不同他汀對肝功能的影響很大程度影響其在臨床的應用。但既往的研究中沒有系統(tǒng)的多方面比較和評價不同他汀對肝功能的影響，因此本研究使用網(wǎng)狀Meta分析，通過對RCTs進行直接和間接比較，旨在了解不同他汀對肝功能的影響，希望對臨床使用他汀類藥物提供幫助。

本研究通過對不同他汀行網(wǎng)狀Meta分析顯示，阿托伐他汀肝功能異常發(fā)生率高于瑞舒伐他汀、普伐他汀，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀高于安慰劑，驗證了NACI等［75］結果。他汀誘導的肝毒性可能源于廣泛的肝臟代謝和親脂性，劑量增高也可能導致肝損傷的風險增加［76］，故本研究按照代謝途徑、親脂性、劑量對他汀分類進一步行網(wǎng)狀Meta分析。

CYP450與CYP450酶抑制劑聯(lián)用時，后者可抑制他汀的代謝，引起患者體內(nèi)他汀濃度偏高，導致出現(xiàn)肝功能異常等不良反應，這一藥物之間的相互作用已被充分認識［77-78］，所以CYP450肝功能異常發(fā)生率較高。本研究結果證實了這一觀點。因此在使用他汀時應慎重聯(lián)用CYP450酶抑制劑。

脂溶性他汀主要通過被動擴散進入肝細胞，其親脂性導致了有效的肝分流，同時也可導致其容易進入非肝細胞；水溶性他汀主要是由載體介導的廣泛攝取進入肝細胞，故該類藥物具有較高的肝選擇性［69］，因此脂溶性他汀出現(xiàn)不良反應尤其是肌肉疾病的概率高于水溶性他?。?5，79］。但是很少有研究探討不同親脂性他汀對肝功能的影響是否不同，本研究對此進行網(wǎng)狀Meta分析，顯示脂溶性他汀肝功能異常發(fā)生率較高。

對26個RCTs中17萬名參與者的數(shù)據(jù)進行研究的Meta分析表明，使用強化他汀進一步降低LDL-C，可進一步減少心腦血管病的發(fā)生［4］。但是使用大劑量他汀強化治療取得更好的治療效果的同時肝功能障礙等不良反應也將顯著增加［80］，劑量-反應效應明顯［81］。本研究對不同劑量的他汀進行比較，探討不同劑量他汀對肝功能的影響，結果顯示高強度他汀強化治療（阿托伐他汀40～80 mg、瑞舒伐他汀20～80 mg）肝功能異常發(fā)生率高于低劑量他汀常規(guī)治療（阿托伐他汀10～20 mg、瑞舒伐他汀5～10 mg），驗證了以上觀點。建議高心血管病風險患者根據(jù)2016年歐洲血脂異常治療指南應用強化他汀治療將LDL-C降至1.8 mmol/L以下，同時在用藥初期對肝功能進行監(jiān)測［82］。

為更好地實現(xiàn)心腦血管病一、二級預防，需要在取得他汀良好的治療效果的同時盡可能避免出現(xiàn)肝功能異常，應結合患者種族、血脂情況、共病、目前使用藥物等選擇不同他汀治療，盡可能選擇水溶性他汀治療，同時注意聯(lián)合用藥，避免使用CYP450酶抑制劑。在治療前、治療初3個月、增加劑量或更改用藥時監(jiān)測肝酶指標，不建議長期常規(guī)監(jiān)測肝功能，但需要對有癥狀患者進行持續(xù)監(jiān)測。對于ALT升高≥3ULN的患者，減少他汀的劑量或考慮替代藥物治療［15，83］，盡量避免使用更易造成肝損害的他汀。本研究納入文獻較多且總體質(zhì)量尚可，可以為臨床選擇他汀類藥物及綜合治療提供幫助，但部分文獻質(zhì)量不高、一些干預措施納入研究人數(shù)較少，仍需開展更多高質(zhì)量的RCTs對本研究結果進行驗證。

作者貢獻：邸鈺蓉、侯玉立進行文章的構思與設計，負責文章的質(zhì)量控制及審校；邸鈺蓉進行研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文；邸鈺蓉、馮英娜進行數(shù)據(jù)收集及整理；邸鈺蓉、楊大鴻、侯玉立進行論文的修訂；侯玉立對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。