王成燃,谷欣權(quán),李 楊,孟繁萍
(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 泌尿外科,吉林 長春130033)
Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌(renal carcinoma associated with Xp11.2 translocations/TFE-3 gene fusions,Xp11.2 RCC)十分罕見,其特點是Xp11.2染色體易位造成了轉(zhuǎn)錄因子E3(TFE3)與多種不同的基因融合,從而導(dǎo)致融合型TFE3蛋白的表達異常升高,故被稱為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌[1]。de Jong等[1]于1986年首次報道,此病發(fā)病率<5%,好發(fā)于青少年。老年人較為少見,不及成人RCC的1.0%[2]。Xp11.2 RCC在影像學(xué)、病理、遺傳學(xué)上具有顯著的特點,發(fā)病機制和預(yù)后等方面與其他腎癌類型存在明顯差異。老年雙側(cè)Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌極為罕見[3]。因其診治更為復(fù)雜,吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院泌尿外科收治過1例,現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻進行分析,加深對其認識。
女,63歲。體檢發(fā)現(xiàn)右腎腫瘤3天入院,??撇轶w無異常。無其他病史及家族史。
泌尿系彩超示右腎中部偏上極可見大小5.3 cm×4.4 cm不均質(zhì)低回聲腫物,略向腎外突出,內(nèi)可見點狀血流信號,提示右腎占位(圖1)。增強CT示右腎中上極及左腎上極可見類圓形軟組織密度影,邊界不清,大小分別約4.4 cm×4.2 cm×4.9 cm和0.4 cm×0.4 cm×0.4 cm,增強掃描皮質(zhì)期呈明顯不均勻強化,右腎中上極病變內(nèi)見多發(fā)新生血管,由腎動脈分支供血,實質(zhì)期及排泄期強化強度減低,提示右腎中上極及左腎上極改變,考慮腎透明細胞癌可能性大(圖2)。閱片后及影像學(xué)報告懷疑雙腎腫瘤,行超聲造影示右腎近上極偏背側(cè)見不均質(zhì)略高回聲團塊,大小約5.8 cm×4.1 cm,內(nèi)可見液化灶,無包膜,有邊界,明顯外突且突向腎竇內(nèi),血流信號豐富。右腎門未見明顯腫大淋巴結(jié)。右腎靜脈血流飽滿,未見明確栓子回聲。注射超聲造影劑1.5 mL后,灌注相:早于腎皮質(zhì),呈不均勻高增強,消退相:呈快退。造影顯示團塊大小約5.5 cm×4.5 cm,提示右腎上極團塊,超聲造影后考慮惡性病變,腎癌可能性大(圖3)。依據(jù)影像學(xué)提示腫瘤,考慮雙腎腫瘤,右腎腫瘤直徑>4 cm。入院后行腹腔鏡右腎部分切除術(shù)。見右腎腫瘤大小4.5 cm×4 cm×4 cm,局部剖開,切面可見一淡褐不規(guī)則結(jié)節(jié)樣腫物,大小4 cm×3.8 cm×3.8 cm,與周圍腎組織分界不清,局部侵破腎被膜,剝離面面積3.7 cm×3.2 cm,另見囊壁樣組織一塊,大小3 cm×2 cm×1.4 cm,內(nèi)壁淡褐色光滑,附脂肪組織。
標(biāo)本送病理,病理診斷示形態(tài)學(xué)及免疫標(biāo)記結(jié)果符合Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌(圖4)。C片免疫組化(圖5):Ki-67(10%+);RCC(-);CAIX(+);CD10(+);CK7(-);CD117(-);PAX-8(+);Melan A(-);HMB45(-);TFE-3(部分+);P504S(-)。
圖1 泌尿系彩超右腎中部偏上極可見不均質(zhì)低回聲腫物(箭頭所指) 圖2 腎增強CT示右腎中上極及左腎上極可見類圓形軟組織密度影(箭頭所指)
A:HE× 10;B:HE×100
A:免疫組化CD-10陽性(×40);B:免疫組化Ki-67占10%(×10);C:免疫組化CAIX陽性(×40);D:免疫組化TFE-3部分陽性(×10)
患者術(shù)后恢復(fù)良好后出院,隨訪2年,患者拒絕處理左側(cè)腫瘤,自主口服中藥治療,定期復(fù)查中右側(cè)未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及左側(cè)未見大小變化。
2016版WHO泌尿及男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中將Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌歸入小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子(MiT)家族易位性腎細胞癌[4]。病因尚不明確,既往化療病史可能是危險因素,本例無既往化療病史。從分子生物學(xué)角度研究,Xp11.2易位形成的TFE3融合基因大致分為五類[5](表1)。其中,ASPL-TFE3[6]和PRCC-TFE3[7]是Xp11.2 RCC的常見類型。
表1 Xp11.2異位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌染色體類型
Xp11.2 RCC發(fā)病隱匿,多數(shù)無明顯癥狀和體征,出現(xiàn)血尿、腰痛、腹部包塊的腎癌三聯(lián)征的典型病例少見,出現(xiàn)肉眼血尿的概率較其他類型腎癌高。其起源于腎髓質(zhì),呈浸潤性生長,多位于腎輪廓內(nèi),邊界常清晰。術(shù)前診斷較難,一般缺乏特殊臨床表現(xiàn)。本例為體檢發(fā)現(xiàn)腎臟病變,進一步??茩z查才診斷為腎腫瘤。Xp11.2RCC好發(fā)于青少年,年齡可作為與其他腎腫瘤的鑒別點。影像學(xué)上,CT表現(xiàn)及CT值差異可作為術(shù)前鑒別診斷的一個依據(jù)。常見的透明細胞癌,CT平掃時,其易出現(xiàn)囊變壞死、出血,極少鈣化,呈等密度或混雜密度。Xp11.2/TFE3 RCC因其點狀鈣化、出血造成的密度不均勻改變,則呈現(xiàn)密度稍增高且不均勻,腫瘤的生長模式及血管分布可能導(dǎo)致腫瘤強化不同,與大小關(guān)系不大[8]。透明細胞癌在增強CT中強化幅度明顯增高,CT值平均高約56.55Hu[9]。其次,乳頭狀細胞癌的Ⅱ型CT增強時強化程度更低,另外體積相對較小,鈣化少見,密度較均勻,易出現(xiàn)腎門淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移[10]。本例增強CT皮質(zhì)期呈明顯不均勻強化,血供豐富,實質(zhì)期及排泄期強化程度減低。影像學(xué)表現(xiàn)與常見的惡性腫瘤一致,結(jié)合鑒別點無法完全排除Xp11.2 RCC。結(jié)合臨床癥狀無特異性,術(shù)前判斷腫瘤性質(zhì)難度較大。
病理是確診的最終依據(jù)。光鏡下各基因類型的形態(tài)學(xué)也不盡相同,ASPL-TFE3 RCC鏡下腫瘤細胞立方狀或柱狀,界限清楚,異型性明顯,細胞質(zhì)透明且呈嗜酸性,核仁明顯,砂粒體多見。PRCC-TFE3 RCC鏡下癌細胞排列緊湊,核仁不明顯,細胞質(zhì)較少,砂粒體不多。NonO-TFE3 RCC癌細胞呈腺/管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu),伴隨有以雙相模式排列的上皮細胞,細胞核圓形和均勻形狀,出現(xiàn)內(nèi)分泌子宮內(nèi)膜樣空泡化。老年Xp11.2 RCC中大多數(shù)為ASPL-TFE3型。
各基因類型的組織學(xué)特征和免疫組化雖不盡相同,但均出現(xiàn)TFE3融合蛋白的高表達,可作為此類腎癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),特異性及敏感性分別高達99.6%及97.5%。熒光原位雜交技術(shù)(FISH)可以在基因水平檢測出TFE3基因的斷裂易位,且可進一步明確易位融合基因類型,此技術(shù)與免疫組織化學(xué)相結(jié)合可提高診斷的準(zhǔn)確性[11]。此外,免疫組化中CD10陽性也被作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[12]。本例為老年患者,結(jié)合組織學(xué)表現(xiàn)為癌細胞胞質(zhì)豐富、透明及嗜酸性,核大深染,核仁明顯和免疫組化TFE3、CD10陽性,符合ASPL-TFE3型(圖4)。
手術(shù)是治療Xp11.2 RCC的關(guān)鍵手段,根據(jù)腫瘤的大小、部位、數(shù)量及全身情況選擇手術(shù)方式。根治性腎切除術(shù)(RN)作為首選,臨床Ⅰ、Ⅱ期可選擇腎部分切除術(shù)(NSS),RN及NSS術(shù)后并發(fā)癥無明顯差異[13],NSS術(shù)后已報道的最長117個月未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。雖病理為Xp11.2 RCC,惡性程度高,考慮到本例為雙腎腫瘤(D=右4.9 cm,左0.4 cm),TNM分期為T1bN0M0,臨床分期為Ⅰ期,NSS是最適合的手術(shù)治療方案。若一側(cè)腫瘤已經(jīng)侵犯集合系統(tǒng)或發(fā)生局部及遠處轉(zhuǎn)移,為了提高生存率,應(yīng)堅決采取RN。
術(shù)后輔助治療對預(yù)后常無改善,因Xp11.2 RCC對放化療及免疫治療均不敏感。近年來,靶向治療有應(yīng)用于此病,藥物主要有索拉菲尼、舒尼替尼,有效率可高達85%[14]。近來Tsuda M等[15]的研究發(fā)現(xiàn),由于HGF/MET通路在腫瘤中異常激活,并且與腫瘤細胞的增殖失控、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),MET基因編碼的c-met蛋白可作為ASPL-TFE3型的治療靶點。
年齡及臨床分期是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素,老年患者因更易出現(xiàn)分期晚、侵襲性強的腫瘤,另外病情進展迅速,就診時已出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移[16],與其他類型的腎癌比較,Xp11.2 RCC惡性程度高,預(yù)后差。本例定期復(fù)查中未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移,仍需長期密切隨訪。
綜上,針對老年雙側(cè)Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌的診治,應(yīng)盡量行保留腎單位的雙側(cè)腎部分切除術(shù),若單側(cè)腫瘤分期晚,已存在侵犯腎盂集合系統(tǒng)或局部及遠處轉(zhuǎn)移,則行根治性腎切除術(shù),TFE3陽性作為診斷標(biāo)準(zhǔn),可進一步行FISH,術(shù)后可給予靶向治療并長期隨訪。