原鳳蕉，李曉雪，尚 海，李凌宇，宋艷玲，鄒忠梅*

蘆薈大黃素-吲哚偶聯(lián)物的合成及抗腫瘤活性研究

原鳳蕉1, 2，李曉雪2, 3，尚 海2，李凌宇2，宋艷玲1*，鄒忠梅2, 3*

1. 沈陽(yáng)化工大學(xué)制藥與生物工程學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110142 2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所，北京 100193 3. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)中藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016

合成蘆薈大黃素-吲哚偶聯(lián)物，并對(duì)偶聯(lián)物進(jìn)行體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)。以蘆薈大黃素為起始原料，通過溴代、疊氮化、click反應(yīng)等得到目標(biāo)化合物，采用噻唑藍(lán)（MTT）法考察所合成的目標(biāo)化合物對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、人肝癌HepG2細(xì)胞和人胃腺癌AGS細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞的體外抗增殖活性。合成了17個(gè)蘆薈大黃素衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、13C-NMR及HRMS確定?；钚詼y(cè)試結(jié)果表明，部分衍生物表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。其中，化合物5h對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞和人卵巢癌SKOV3細(xì)胞2種腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的抗增殖活性，半數(shù)抑制濃度（IC50）值分別為1.73、3.09 μmol/L，且活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥依托泊苷。部分蘆薈大黃素-吲哚偶聯(lián)物表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，化合物5h具有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值。

蘆薈大黃素；吲哚；結(jié)構(gòu)修飾；抗腫瘤活性；構(gòu)效關(guān)系

大黃為寥科植物掌葉大黃L.、唐古特大黃Maxim ex Balf.或藥用大黃Baill.的干燥根和根莖，是我國(guó)傳統(tǒng)的中藥之一。大黃性味苦寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)?！吨袊?guó)藥典》2015年版記載大黃具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃等功效，常用于治療實(shí)熱積滯便秘、血熱吐魈、目赤咽腫、癰腫疔瘡、腸癰腹痛、瘀血經(jīng)閉、跌打損傷、濕熱痢疾、黃疸尿赤等癥。大黃的化學(xué)成分研究表明，其主要包括蒽醌類、蒽酮類、二苯乙烯類、苯丁酮類等成分，蒽醌類是大黃的主要特征成分，也是其藥理作用成分[1-2]。其中，蘆薈大黃素作為蒽醌類成分的代表性化合物，因其廣泛的藥理活性和較低的毒副作用而備受關(guān)注。研究表明蘆薈大黃素具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、保肝、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性[3-12]。尤其是抗腫瘤活性，已成為蘆薈大黃素生物活性研究的熱點(diǎn)方向之一[13-15]。

吲哚作為一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的含氮雜環(huán)，其廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中，并表現(xiàn)出多種藥理作用[16-22]。其中，抗腫瘤活性是吲哚類化合物最具代表性的藥理作用之一，許多含有吲哚結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物和藥物分子都表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用，如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、鹽酸安羅替尼等。由于吲哚結(jié)構(gòu)在抗腫瘤方面表現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)，其已廣泛應(yīng)用于抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)中。如Hu等[23]采用分子雜交策略，將青蒿素與吲哚偶聯(lián)，合成得到的青蒿素-吲哚偶聯(lián)物顯示出比母體化合物青蒿素更好的抗腫瘤作用。Li等[24]同樣采用上述策略，合成了一系列槐定堿-吲哚偶聯(lián)物，抗腫瘤活性評(píng)價(jià)證明，偶聯(lián)物對(duì)多個(gè)腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用，且活性遠(yuǎn)優(yōu)于槐定堿?？梢娫谶M(jìn)行抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)時(shí)，引入吲哚骨架結(jié)構(gòu)是提升原有化合物抗腫瘤活性，獲得活性更優(yōu)化合物的有效策略之一。

基于吲哚在抗腫瘤化合物中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用藥物設(shè)計(jì)的拼合原理，將吲哚片段引入到蘆薈大黃素結(jié)構(gòu)中，合成了17個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的蘆薈大黃素-吲哚偶聯(lián)物，其結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR、13C-NMR和HRMS確證，合成路線見圖1。并通過體外抗腫瘤活性篩選模型，測(cè)試了偶聯(lián)物對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、人肝癌HepG2細(xì)胞和人胃腺癌AGS細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞的體外抗增殖活性。

1 儀器與試劑

Bruker AV III 600核磁共振儀（北京布魯克科技有限公司）；Waters SYNAPT G2 HDMS高分辨質(zhì)譜儀（上海沃特世科技有限公司）；薄層色譜板GF254（煙臺(tái)化工廠）；快速柱色譜用硅膠（200～300目，青島海洋化工廠）；IKA RCT basic磁力攪拌器（德國(guó)艾卡儀器設(shè)備有限公司）；EYELA-N1100旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（東京理化器械株式會(huì)社）；DLSB-5/20型低溫冷卻液循環(huán)泵（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司）；DHJF-4002低溫恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)?。ㄠ嵵蓍L(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司）；SHB-III循環(huán)水式多用真空泵（北京信諾凱科技有限公司）；DZF-6050型真空干燥箱（北京陸?？萍加邢薰荆?/p>

蘆薈大黃素（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，批號(hào)A56737）、四溴化碳（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，批號(hào)A62601）、疊氮化鈉（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%）、吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%，批號(hào)A02268）、4-甲基吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，批號(hào)A22097）、噻吩-2-甲酸亞銅（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，批號(hào)A35823）均購(gòu)于北京伊諾凱科技有限公司；三苯基磷（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，批號(hào)01005575）、3-溴丙炔（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，批號(hào)01012761）、氫化鈉（質(zhì)量分?jǐn)?shù)60%，批號(hào)01006693）、7-甲基吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，批號(hào)01007469）、6-氟吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%，批號(hào)01004150）、6-溴吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%，批號(hào)01004891）、4-甲氧基吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，批號(hào)1004600）、4-硝基吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%，批號(hào)1004584）、5-溴吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%，批號(hào)01000352）、5-氯吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%，批號(hào)1002294）、6-硝基吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%，批號(hào)01009719）、5-硝基吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%，批號(hào)1005699）均購(gòu)自北京偶合科技有限公司；6-甲氧基吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，批號(hào)M123429）、2-甲基吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，批號(hào)M100903）、7-硝基吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%，批號(hào)N111468）、7-氮雜吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，批號(hào)A124841）、5-氰基吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%，批號(hào)C101133）、5, 6-二氯吲哚（質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%，批號(hào)D155109），二甲亞砜（DMSO，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.9%，批號(hào)D103277）均購(gòu)于上海阿拉丁生化科技股份有限公司；其余試劑均為分析純，購(gòu)于北京通廣精細(xì)化工有限公司。MCF-7細(xì)胞、HepG2細(xì)胞、AGS細(xì)胞、SKOV3細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、A549細(xì)胞和MGC-803細(xì)胞株均購(gòu)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所細(xì)胞資源中心；噻唑藍(lán)（MTT）購(gòu)于Amresco公司。

圖1 目標(biāo)化合物5a～5q的合成路線

2 合成實(shí)驗(yàn)方法

以吲哚1a或取代吲哚1b～1q為起始原料，在堿性條件下經(jīng)-烷基化反應(yīng)得中間體2a～2q。以蘆薈大黃素為起始原料，在三苯基磷和四溴化碳的條件下進(jìn)行溴代反應(yīng)，得中間體3。接著與疊氮化鈉反應(yīng)得到疊氮化合物4。最后，化合物4與中間體2a～2q在噻吩-2-甲酸亞銅催化條件下進(jìn)行click反應(yīng)得目標(biāo)化合物5a～5q。

2.1 取代1-炔丙基吲哚的合成

2.1.1 1-炔丙基吲哚（2a）的合成 將吲哚（300 mg，2.56 mmol）溶于,-二甲基甲酰胺（5 mL）中，0 ℃加入氫化鈉（148 mg，6.17 mmol），加畢，0 ℃下反應(yīng)30 min。將3-溴丙炔（365 mg，3.07 mmol）加入反應(yīng)液中，加畢，室溫反應(yīng)30 min。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，加水（50 mL），醋酸乙酯（50 mL×3）萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過，濃縮，硅膠柱色譜純化，流動(dòng)相為石油醚-醋酸乙酯（30∶1），得白色固體化合物2a，收率為50.5%。

2.1.2 1-炔丙基-2-甲基吲哚（2b）的合成 以2-甲基吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得淺紅色固體化合物2b，收率為58.2%。

2.1.3 1-炔丙基-4-甲基吲哚（2c）的合成 以4-甲基吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得棕色固體化合物2c，收率為67.1%。

2.1.4 1-炔丙基-4-甲氧基吲哚（2d）的合成 以4-甲氧基吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得灰白色固體化合物2d，收率為69.6%。

2.1.5 1-炔丙基-4-硝基吲哚（2e）的合成 以4-硝基吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得黃色固體化合物2e，收率為71.4%。

2.1.6 1-炔丙基-5-氯吲哚（2f）的合成 以5-氯吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得白色固體化合物2f，收率為50.0%。

2.1.7 1-炔丙基-5-溴吲哚（2g）的合成 以5-溴吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得白色固體化合物2g，收率為78.3%。

2.1.8 1-炔丙基-5-硝基吲哚（2h）的合成 以5-硝基吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得黃色固體化合物2h，收率為30.2%。

2.1.9 1-炔丙基-5-氰基吲哚（2i）的合成 以5-氰基吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得白色固體化合物2i，收率為41.7%。

2.1.10 1-炔丙基-6-甲氧基吲哚（2j）的合成 以6-甲氧基吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得白色固體化合物2j，收率為63.6%。

2.1.11 1-炔丙基-6-氟吲哚（2k）的合成 以6-氟吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得淺棕色固體化合物2k，收率為61.5%。

2.1.12 1-炔丙基-6-溴吲哚（2l）的合成 以6-溴吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得棕色固體化合物2l，收率為50.8%。

2.1.13 1-炔丙基-6-硝基吲哚（2m）的合成 以6-硝基吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得黃色固體化合物2m，收率為84.4%。

2.1.14 1-炔丙基-5,6-二氯吲哚（2n）的合成 以5,6-二氯吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得白色固體化合物2n，收率為77.3%。

2.1.15 1-炔丙基-7-甲基吲哚（2o）的合成 以7-甲基吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得灰色固體化合物2o，收率為75.5%。

2.1.16 1-炔丙基-7-硝基吲哚（2p）的合成 以7-硝基吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得黃色固體化合物2p，收率為75.2%。

2.1.17 1-炔丙基-7-氮雜吲哚（2q）的合成 以7-氮雜吲哚和3-溴丙炔為原料，操作方法同“2.1.1”項(xiàng)化合物2a的合成，得棕色固體化合物2q，收率為79.3%。

2.2 3-(溴甲基)-1,8-二羥基蒽-9,10-二酮（3）的合成

將三苯基磷（12.13 g，46.25 mmol）溶于四氫呋喃（400 mL）中，分批將四溴化碳（15.34 g，46.25 mmol）加入反應(yīng)液中，加畢，室溫反應(yīng)10 min。將蘆薈大黃素（5.0 g，18.5 mmol）加入反應(yīng)液中，加畢，室溫反應(yīng)6 h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，抽濾，濾餅用少量四氫呋喃洗滌，濃縮濾液，硅膠柱色譜純化，流動(dòng)相石油醚-二氯甲烷（1∶1），得黃色固體5.83 g，收率94.6%。1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.92 (1H, s, OH-8), 11.91 (1H, s, OH-1), 7.82 (1H, dd,= 8.3, 7.5 Hz, H-6), 7.78 (1H, d,= 1.7 Hz, H-4), 7.72 (1H, dd,= 7.5, 1.1 Hz, H-5), 7.47 (1H, d,= 1.7 Hz, H-2), 7.40 (1H, dd,= 8.3, 1.1 Hz, H-7), 4.82 (2H, s, CH2-15)。

2.3 3-(疊氮基甲基)-1,8-二羥基蒽-9,10-二酮（4）的合成

將化合物3（500 mg，1.5 mmol）、疊氮化鈉（117 mg，1.8 mmol）依次溶于乙腈（10 mL）中，加熱至60 ℃反應(yīng)3 h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加水（50 mL），二氯甲烷（50 mL×3）萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過，濃縮，硅膠柱色譜純化，流動(dòng)相石油醚-二氯甲烷（1∶1），得黃色固體374.6 mg，收率84.6%。1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.92 (1H, s, 8-OH), 11.91 (1H, s, 1-OH), 7.82 (1H, dd,= 8.4 Hz, 7.4 Hz, H-6), 7.71 (1H, dd,= 7.4, 1.1 Hz, H-5), 7.68 (1H, d,= 1.6 Hz, H-4), 7.39 (1H, dd,= 8.4, 1.1 Hz, H-7), 7.35 (1H, d,= 1.6 Hz, H-2), 4.68 (2H, s, CH2-15)。

2.4 目標(biāo)化合物5a～5q的合成

2.4.1 化合物5a的合成 將化合物4（50 mg，0.17 mmol）溶于二氯甲烷（10 mL）中，待溶解后加入化合物2a（41 mg，0.19 mmol）和噻吩-2-甲酸亞銅（13 mg，0.068 mmol），室溫?cái)嚢? h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，濃縮反應(yīng)液，殘留物硅膠柱色譜純化，流動(dòng)相二氯甲烷-甲醇（50∶1），得黃色固體化合物5a，收率84.4%。mp 188.9～190.4 ℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.90～11.81 (2H, m, 1, 8-OH), 8.18 (1H, s, H-16), 7.77 (1H, dd,= 8.3, 7.1 Hz, H-6), 7.67 (1H, d,= 7.1 Hz, H-5), 7.56 (1H, d,= 8.2 Hz, H-7′), 7.53 (1H, d,= 1.2 Hz, H-4), 7.52 (1H, d,= 7.9 Hz, H-4′), 7.45 (1H, d,= 3.1 Hz, H-2′), 7.36 (1H, d,= 8.3 Hz, H-7), 7.18 (1H, d,= 0.8 Hz, H-2),7.12 (1H, t,= 7.4 Hz, H-6′), 7.00 (1H, dd,= 7.4, 7.3 Hz, H-5′), 6.43 (1H, d,= 2.9 Hz, H-3′), 5.71 (2H, s, CH2-15), 5.49 (2H, s, CH2-18)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.1, 161.4, 161.3, 145.6, 144.2, 137.4, 135.5, 133.7, 133.2, 128.6, 128.2, 124.5, 123.9, 122.8, 121.1, 120.4, 119.4, 119.1, 118.2, 115.9, 115.6, 110.0, 101.0, 51.9, 40.8；HRMS/: 451.140 5，計(jì)算值451.140 6，C26H19N4O4[M＋H]+。

2.4.2 化合物5b的合成 以化合物4和化合物2b為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5b，收率96.0%。mp 129.7～131.4 ℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.90～11.83 (2H, m, 1, 8-OH), 8.17 (1H, s, H-16), 7.77 (1H, dd,= 8.3, 7.5 Hz, H-6), 7.67 (1H, dd,= 7.5, 1.0 Hz, H-5), 7.53～7.50 (2H, m, H-4, 4′), 7.39 (1H, d,= 7.7 Hz, H-7′), 7.36 (1H, dd,= 8.3, 1.0 Hz, H-7), 7.17 (1H, d,= 1.4 Hz, H-2), 7.03 (1H, ddd,= 8.1, 7.5, 1.0 Hz, H-6′), 6.94 (1H, ddd,= 8.1, 7.3, 0.8 Hz, H-5′), 6.20 (1H, s, H-3′), 5.69 (2H, s, CH2-15), 5.43 (2H, s, CH2-18), 2.51 (3H, s, CH3-2′)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.1, 161.4, 161.3, 145.6, 144.4, 137.5, 136.6, 136.2, 133.7, 133.2, 127.7, 124.5, 123.8, 122.8, 120.2, 119.4, 119.2, 119.1, 118.2, 115.9, 115.6, 109.6, 99.9, 51.9, 37.8, 12.6；HRMS: 465.156 3，計(jì)算值465.156 3，C27H21N4O4[M＋H]+。

2.4.3 化合物5c的合成 以化合物4和化合物2c為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5c，收率97.8%。mp 159.3～161.2 ℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.86 (1H, s, OH-8), 11.85 (1H, s, OH-1), 8.15 (1H, s, H-16), 7.76 (1H, dd,= 8.4, 7.4 Hz, H-6), 7.66 (1H, dd,= 7.4, 0.7 Hz, H-5), 7.53 (1H, d,= 1.4 Hz, H-4), 7.41 (1H, d,= 3.3 Hz, H-2′), 7.36 (1H, d,= 8.3 Hz, H-7′), 7.35 (1H, dd,= 8.4, 0.8 Hz, H-7), 7.17 (1H, d,=1.2 Hz, H-2), 7.00 (1H, dd,= 8.0, 7.4 Hz, H-6′), 6.79 (1H, d,= 7.1 Hz, H-5′), 6.45 (1H, d,= 2.9 Hz, H-3′), 5.70 (2H, s, CH2-15), 5.47 (2H, s, CH2-18), 2.42 (3H, s, CH3-4′)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.1, 161.4, 161.3, 145.6, 144.4, 137.5, 135.2, 133.7, 133.1, 129.3, 128.1, 128.0, 124.5, 123.9, 122.8, 121.3, 119.4, 119.3, 118.2, 115.9, 115.6, 107.7, 99.6, 51.9, 41.0, 18.4；HRMS/: 465.156 7，計(jì)算值465.156 3，C27H21N4O4[M＋H]+。

2.4.4 化合物5d的合成 以化合物4和2d為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5d，收率95.9%。mp 197.6～199.5 ℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.89～11.83 (2H, m, 1, 8-OH), 8.14 (1H, s, H-16), 7.78 (1H, dd,= 8.4, 7.4 Hz, H-6), 7.67 (1H, d,= 7.4 Hz, H-5), 7.54 (1H, s, H-4), 7.36 (1H, d,= 8.4 Hz, H-7), 7.32 (1H, d,= 3.1 Hz, H-2′), 7.18 (1H, s, H-2), 7.15 (1H, d,= 8.2 Hz, H-7′), 7.03 (1H, dd,= 7.9, 7.8 Hz, H-6′), 6.51 (1H, d,= 7.7 Hz, H-5′), 6.42 (1H, d,= 3.0 Hz, H-3′), 5.71 (2H, s, CH2-15), 5.45 (2H, s, CH2-18), 3.83 (3H, s, OCH3-4′)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.2, 161.4, 161.3, 152.8, 145.6, 144.3, 137.5, 136.9, 133.7, 133.2, 127.1, 124.5, 123.9, 122.8, 122.2, 119.4, 118.5, 118.2, 115.9, 115.7, 103.5, 99.4, 98.3, 54.9, 51.9, 41.1；HRMS/: 481.151 4，計(jì)算值481.151 2，C27H21N4O5[M＋H]+。

2.4.5 化合物5e的合成 以化合物4和2e為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5e，收率89.5%。mp 236.3～238.1℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 12.01～11.74 (2H, m, 1, 8-OH), 8.25 (1H, s, H-16), 8.14 (1H, dd,= 7.9, 2.3 Hz, H-5′), 8.06 (1H, dd,= 7.9, 3.6 Hz, H-7′), 7.90～7.85 (1H, m, H-2′), 7.80～7.73 (1H, m, H-6), 7.68～7.62 (1H, m, H-5), 7.51 (1H, d,= 6.4 Hz, H-4), 7.39～7.31 (2H, m, H-6′, 7), 7.18 (1H, d,= 3.7 Hz, H-2), 7.04 (1H, d,= 3.7 Hz, H-3′), 5.72 (2H, s, CH2-15), 5.66 (2H, s, CH2-18)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.1, 161.4, 161.3, 145.6, 143.6, 139.3, 137.8, 137.5, 134.1, 133.7, 133.2, 124.5, 124.2, 122.9, 121.9, 120.6, 119.4, 118.2, 118.1, 117.3, 115.9, 115.7, 101.1, 52.0, 41.3；HRMS: 496.125 3，計(jì)算值496.125 7，C26H18N5O6[M＋H]+。

2.4.6 化合物5f的合成 以化合物4和2f為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5f，收率89.4%。mp 186.1～188.1℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.88～11.83 (2H, m, 1, 8-OH), 8.19 (1H, s, H-16), 7.78～7.74 (1H, m, H-6), 7.66 (1H, d,= 7.4 Hz, H-5), 7.59(1H, d,= 8.8 Hz, H-7′), 7.57 (1H, d,= 1.9 Hz, H-4′), 7.54～7.50 (2H, m, H-2′, 4), 7.35 (1H, d,= 8.4 Hz, H-7), 7.18 (1H, s, H-2), 7.11 (1H, dd,= 8.7, 2.0 Hz, H-6′), 6.43 (1H, d,= 3.1 Hz, H-3′), 5.71 (2H, s, CH2-15), 5.51 (2H, s, CH2-18)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.1, 161.4, 161.3, 145.6, 144.0, 137.5, 134.1, 133.7, 133.2, 130.5, 129.4, 124.5, 124.0, 124.0, 122.8, 121.1, 119.6, 119.4, 118.2, 115.9, 115.6, 111.7, 100.9, 52.0, 41.0；HRMS: 485.102 1，計(jì)算值485.101 7，C26H18ClN4O4[M＋H]+。

2.4.7 化合物5g的合成 以化合物4和2g為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5g，收率81.2%。mp 189.8～191.3℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.88～11.83 (2H, m, 1, 8-OH), 8.19 (1H, s, H-16), 7.78 (1H, dd,= 8.3 Hz, 7.4 Hz, H-6), 7.71 (1H, d,= 1.9 Hz, H-2′), 7.67 (1H, dd,= 7.4 Hz, 0.8 Hz, H-5), 7.55 (1H, d,= 8.7 Hz, H-7′), 7.53 (1H, d,= 1.5 Hz, H-4), 7.51 (1H, d,= 3.1 Hz, H-4′), 7.36 (1H, dd,= 8.3, 0.8 Hz, H-7), 7.23 (1H, dd,= 8.8, 1.9 Hz, H-6′), 7.18 (1H, d,= 1.4 Hz, H-2), 6.43 (1H, d,= 3.0 Hz, H-3′), 5.72 (2H, s, CH2-15), 5.50 (2H, s, CH2-18)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.2, 161.4, 161.3, 145.6, 144.0, 137.5, 134.3, 133.7, 133.2, 130.3, 130.1, 124.5, 124.0, 123.7, 122.8, 122.6, 119.4, 118.2, 115.9, 115.7, 112.2, 111.9, 100.8, 52.0, 41.0；HRMS: 529.050 8，計(jì)算值529.051 1，C26H18BrN4O4[M＋H]+。

2.4.8 化合物5h的合成 以化合物4和2h為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5h，收率59.8%。mp 261.8～263.8℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.95～11.78 (2H, m, 1, 8-OH), 8.55 (1H, d,= 1.4 Hz, H-4′), 8.26 (1H, s, H-16), 8.02 (1H, dd,= 9.0, 1.7 Hz, H-6′), 7.82～7.75 (2H, m, H-7′, 6), 7.72 (1H, d,= 3.0 Hz, H-2′), 7.67 (1H, d,= 7.4 Hz, H-5), 7.52 (1H, s, H-4), 7.36 (1H, d,= 8.4 Hz, H-7), 7.19 (1H, s, H-2), 6.76 (1H, d,= 2.8 Hz, H-3′), 5.73 (2H, s, CH2-15), 5.61 (2H, s, CH2-18)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.2, 161.4, 161.3, 145.6, 143.5, 140.9, 138.5, 137.5, 133.8, 133.3, 132.6, 127.6, 124.6, 124.2, 122.9, 119.4, 118.2, 117.6, 116.6, 116.0, 115.7, 110.8, 104.1, 52.0, 41.3；HRMS: 496.125 6，計(jì)算值496.125 7，C26H18N5O6[M＋H]+。

2.4.9 化合物5i的合成 以化合物4和化合物2i為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5i，收率71.4%。mp 263.4～264.8℃；1H- NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.89～11.84 (2H, m, 1, 8-OH), 8.24 (1H, s, H-16), 8.08 (1H, s, H-4′), 7.81～7.77 (2H, m, H-6, 7′), 7.68 (1H, d,= 7.5 Hz, H-5), 7.67 (1H, d,= 3.4 Hz, H-2′), 7.53 (1H, d,= 1.1 Hz, H-4), 7.49 (1H, dd,= 8.5, 1.1 Hz, H-6′), 7.37 (1H, d,= 8.3 Hz, H-7), 7.19 (1H, s, H-2), 6.61 (1H, d,= 3.1 Hz, H-3′), 5.73 (2H, s, CH2-15), 5.59 (2H, s, CH2-18)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6)191.5, 181.2, 161.4, 161.3, 145.6, 143.7, 137.5, 137.2, 133.8, 133.3, 131.5, 128.0, 126.1, 124.6, 124.1, 124.0, 122.9, 120.6, 119.4, 118.2, 116.0, 115.7, 111.6, 102.3, 101.4, 52.0, 41.0；HRMS: 476.135 7，計(jì)算值476.135 9，C27H18N5O4[M＋H]+。

2.4.10 化合物5j的合成 以化合物4和2j為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5j，收率93.4%。mp 149.3～150.4℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6)11.88～11.83 (2H, m, 1, 8-OH), 8.17 (1H, s, H-16), 7.76 (1H, dd,= 8.4, 7.5 Hz, H-6), 7.66 (1H, d,= 7.5 Hz, H-5), 7.53 (1H, s, H-4), 7.37 (1H, d,= 8.5 Hz, H-4′), 7.35 (1H, d,= 8.4 Hz, H-7), 7.28 (1H, d,= 3.2 Hz, H-2′), 7.18 (1H, s, H-2), 7.10 (1H, d,= 1.7 Hz, H-7′), 6.65 (1H, dd,= 8.5, 2.2 Hz, H-5′), 6.34 (1H, d,= 3.0 Hz, H-3′), 5.72 (2H, s, CH2-15), 5.44 (2H, s, CH2-18), 3.75 (3H, s, 6′-OCH3)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.1, 161.4, 161.3, 155.6, 145.7, 144.3, 137.5, 136.4, 133.7, 133.2, 127.4, 124.5, 123.9, 122.8, 122.3, 121.0, 119.4, 118.2, 115.9, 115.6, 109.2, 101.1, 93.6, 55.3, 52.0, 40.8；HRMS: 481.150 9，計(jì)算值481.151 2， C27H21N4O5[M＋H]+。

2.4.11 化合物5k的合成 以化合物4和2k為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5k，收率95.1%。mp 205.9～207.3℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.94～11.79 (2H, m, 1, 8-OH), 8.22 (1H, s, H-16), 7.77 (1H, dd,= 8.3 Hz, 7.5 Hz, H-6), 7.67 (1H, d,= 7.5 Hz, H-5), 7.54 (1H, d,= 1.1 Hz, H-4), 7.51 (1H, dd,= 8.6, 5.5 Hz, H-4′), 7.45 (1H, dd,= 10.5, 2.0 Hz, H-5′), 7.44 (1H, d,= 3.2 Hz, H-2′), 7.36 (1H, d,= 8.3 Hz, H-7), 7.19(1H, s, H-2), 6.88～6.84 (1H, m, H-7′), 6.45 (1H, d,= 2.9 Hz, H-3′), 5.72 (2H, s, CH2-15), 5.47 (2H, s, CH2-18)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.2, 161.4, 161.3, 158.7 (d,= 234.6 Hz), 145.6, 143.9, 137.5, 135.6 (d,= 12.8 Hz), 133.7, 133.2, 129.4 (d,= 3.3 Hz), 124.9, 124.5, 124.0, 122.9, 121.5 (d,= 10.3 Hz), 119.4, 118.3, 115.9, 115.7, 107.7 (d,= 24.4 Hz), 101.4, 96.7 (d,= 26.4 Hz), 52.0, 40.8；HRMS: 469.131 1，計(jì)算值469.131 2，C26H18FN4O4[M＋H]+。

2.4.12 化合物5l的合成 以化合物4和2l為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5l，收率83.8%。mp 144.3～145.7℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.87 (1H, s, 8-OH), 11.86 (1H, s, 1-OH), 8.21 (1H, s, H-16), 7.85 (1H, s, H-7′), 7.77 (1H, dd,= 8.3, 7.3 Hz, H-6), 7.67 (1H, d,= 7.3 Hz, H-5), 7.54 (1H, s, H-4), 7.48 (1H, d,= 8.5 Hz, H-5′), 7.47 (1H, d,= 3.1 Hz, H-2′), 7.36 (1H, d,= 8.3 Hz, H-7), 7.20 (1H, s, H-2), 7.12 (1H, dd,= 8.3, 1.3 Hz, H-4′), 6.46 (1H, d,= 2.9 Hz, H-3′), 5.73 (2H, s, CH2-15), 5.50 (2H, s, CH2-18)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.1, 161.4, 161.3, 145.6, 144.0, 137.5, 136.5, 133.7, 133.2, 129.7, 127.2, 124.5, 124.0, 122.9, 122.2, 122.1, 119.4, 118.3, 115.9, 115.7, 114.2, 112.9, 101.5, 52.0, 40.8；HRMS: 529.051 3，計(jì)算值529.051 1，C26H18BrN4O4[M＋H]+。

2.4.13 化合物5m的合成 以化合物4和2m為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5m，收率83.2%。mp 265.4～267.3℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6):11.98～11.78 (2H, m, 1, 8-OH), 8.64 (1H, s, H-7′), 8.28 (1H, s, H-16), 7.95～7.84 (2H, m, H-5′, 4′), 7.80 (1H, dd,= 7.9, 6.8 Hz, H-6), 7.73 (1H, d,= 8.5 Hz, H-2′), 7.68 (1H, d,= 6.8 Hz, H-5), 7.52 (1H, s, H-4), 7.38 (1H, d,= 7.9 Hz, H-7), 7.19 (1H, s, H-2), 6.68 (1H, s, H-3′), 5.74 (2H, s, CH2-15), 5.69 (2H, s, CH2-18)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6)191.5, 181.2, 161.4, 161.3, 145.6, 143.6, 142.1, 137.5, 135.4, 134.1, 133.8, 133.2, 124.6, 124.2, 122.8, 120.8, 119.4, 118.2, 116.0, 115.7, 114.4, 107.4, 102.4, 52.0, 41.1；HRMS: 496.125 2，計(jì)算值496.125 7，C26H18N5O6[M＋H]+。

2.4.14 化合物5n的合成 以化合物4和2n為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5n，收率96.4%。mp 112.4～114.3℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.87～11.83 (2H, m, 1, 8-OH), 8.22 (1H, s, H-16), 7.93 (1H, s, H-4′), 7.79～7.73 (2H, m, H-7′, 6), 7.64 (1H, d,= 7.5 Hz, H-5), 7.56 (1H, d,= 3.1 Hz, H-2′), 7.52 (1H, s, H-4), 7.34 (1H, d,= 8.3 Hz, H-7), 7.18 (1H, s, H-2), 6.45 (1H, d,= 3.1 Hz, H-3′), 5.72 (2H, s, CH2-15), 5.52 (2H, s, CH2-18)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.1, 161.4, 161.3, 145.6, 143.7, 137.5, 134.6, 133.7, 133.2, 131.4, 128.1, 124.5, 124.1, 123.7, 122.9, 121.9, 121.5, 119.4, 118.2, 115.9, 115.6, 112.0, 101.2, 52.0, 40.9；HRMS: 519.062 5，計(jì)算值519.062 7，C26H17Cl2N4O4[M＋H]+。

2.4.15 化合物5o的合成 以化合物4和2o為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5o，收率83.5%。mp 195.6～197.3℃；1H- NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.87～11.82 (2H, m, 1, 8- OH), 7.97 (1H, s, H-16), 7.77 (1H, dd,= 8.3 Hz, 7.4 Hz, H-6), 7.66 (1H, d,= 7.4 Hz, H-5), 7.50 (1H, s, H-4), 7.39 (1H, d,= 3.2 Hz, H-2′), 7.37～7.33 (2H, m, H-7, H-4′), 7.15(1H, s, H-2), 6.87 (1H, dd,= 7.6, 7.3 Hz, H-5′), 6.82 (1H, d,= 7.0 Hz, H-6′), 6.43 (1H, d,= 3.2 Hz, H-3′), 5.69 (2H, s, CH2-15), 5.68 (2H, s, CH2-18), 2.68 (3H, s, CH3-7′)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6)191.5, 181.1, 161.4, 161.3, 146.2, 145.7, 137.5, 134.2, 133.7, 133.2, 130.3, 129.4, 124.5, 124.2, 123.4, 122.7, 120.8, 119.4, 119.4, 118.7, 118.1, 115.9, 115.6, 101.7, 51.9, 43.6, 19.4；HRMS: 465.156 3，計(jì)算值465.156 3，C27H21N4O4[M＋H]+。

2.4.16 化合物5p的合成 以化合物4和2p為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5p，收率91.4%。mp 239.4～241.3℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.87～11.83 (2H, m, 1, 8-OH), 8.02 (1H, s, H-16), 7.97 (1H, dd,= 7.8, 0.9 Hz, H-6′), 7.79～7.74 (2H, m, H-6, 4′), 7.74 (1H, d,= 3.2 Hz, H-2′), 7.66 (1H, dd,= 7.4, 1.0 Hz, H-5), 7.51 (1H, d,= 1.6 Hz, H-4), 7.35 (1H, dd,= 8.3, 1.0 Hz, H-7), 7.18(1H, dd,= 7.8, 7.7 Hz, H-5′), 7.10 (1H, d,= 1.4 Hz, H-2), 6.77 (1H, d,= 3.2 Hz, H-3′), 5.67 (2H, s, CH2-15), 5.61 (2H, s, CH2-18)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.1, 161.4, 161.3, 145.6, 143.6, 137.5, 136.7, 134.2, 133.8, 133.7, 133.2, 127.4, 125.7, 124.5, 123.7, 122.8, 119.7, 119.4, 119.0, 118.3, 115.9, 115.6, 103.3, 51.9, 44.1；HRMS: 496.125 8，計(jì)算值496.125 7，C26H18N5O6[M＋H]+。

2.4.17 化合物5q的合成 以化合物4和2q為原料，操作方法同化合物5a的合成，得黃色固體化合物5q，收率95.6%。mp 231.6～232.5℃；1H-NMR (600 MHz, DMSO-6): 11.97～11.81 (2H, m, 1, 8- OH), 8.26 (1H, d,= 2.9 Hz, H-4′), 8.18 (1H, s, H-16), 7.97 (1H, d,= 7.0 Hz, H-6′), 7.80 (1H, dd,= 8.2, 7.0 Hz, H-6), 7.70 (1H, d,= 7.0 Hz, H-5), 7.61 (1H, d,= 3.5 Hz, H-2′), 7.56 (1H, s, H-4), 7.38 (1H, d,= 8.2 Hz, H-7), 7.20 (1H, s, H-2), 7.10 (1H, dd,= 7.3, 4.6 Hz, H-5′), 6.50 (1H, d,= 2.8 Hz, H-3′), 5.72 (2H, s, CH2-15), 5.57 (2H, s, CH2-18)；13C-NMR (150 MHz, DMSO-6): 191.5, 181.2, 161.4, 161.3, 146.8, 145.6, 144.3, 142.5, 137.5, 133.8, 133.3, 128.9, 128.7, 124.5, 124.0, 122.9, 120.0, 119.4, 118.3, 116.0, 115.9, 115.7, 99.7, 51.9, 38.9；HRMS: 452.136 1，計(jì)算值452.135 9，C25H18N5O4[M＋H]+。

3 體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)

采用MTT法，以依托泊苷為陽(yáng)性對(duì)照藥，測(cè)試了目標(biāo)化合物5a～5q在40 μmol/L濃度下對(duì)MCF-7細(xì)胞、HepG2細(xì)胞和AGS細(xì)胞3種腫瘤細(xì)胞的體外抗腫瘤活性。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的上述不同腫瘤細(xì)胞接種于96孔細(xì)胞板中，每孔7×103個(gè)細(xì)胞100 μL，在CO2培養(yǎng)箱（37 ℃、5% CO2、相對(duì)濕度90%）中培養(yǎng)24 h。棄上清后每孔加入200 μL含40 μmol/L待測(cè)物質(zhì)的培養(yǎng)基，空白組加入等體積的空白培養(yǎng)基，設(shè)3個(gè)復(fù)孔，于CO2培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)48 h。在避光條件下，每孔加入5 mg/mL的MTT溶液（20 μL/孔），在培養(yǎng)箱中繼續(xù)孵育4 h，棄上清后每孔加入150 μL DMSO。放置于微孔板振蕩器上震搖10 min，使甲臢充分溶解之后，使用酶標(biāo)儀測(cè)定492 nm的吸光度（）值，按照公式計(jì)算目標(biāo)化合物5a～5q對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率，結(jié)果見表1。進(jìn)一步評(píng)價(jià)了初篩活性優(yōu)良的化合物5h、5i和5m對(duì)MCF-7細(xì)胞、HepG2細(xì)胞、AGS細(xì)胞、SKOV3細(xì)胞、HeLa細(xì)胞、A549細(xì)胞和MGC-803細(xì)胞7種腫瘤細(xì)胞的抗增殖作用，結(jié)果見表2。

抑制率=(空白－給藥)/空白

從表1中可以看出，在40 μmol/L濃度下，化合物5h、5i和5m對(duì)MCF-7腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出良好的抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用，活性優(yōu)于母體化合物蘆薈大黃素和陽(yáng)性對(duì)照藥依托泊苷。此外，化合物5h在HepG2和AGS腫瘤細(xì)胞株上也表現(xiàn)出較好的抑制作用，活性也優(yōu)于蘆薈大黃素。

4 討論

活性測(cè)試結(jié)果表明，吲哚上取代基位置和類型對(duì)化合物發(fā)揮抗腫瘤活性有著重要影響。吲哚5位和6位引入硝基和氰基可明顯增強(qiáng)化合物的抗腫瘤活性，且活性優(yōu)于鹵素、甲氧基取代的化合物。而吲哚2、4和7位取代的化合物，無(wú)論是連有吸電子的硝基，還是供電子的甲基和甲氧基，其抗腫瘤活性均沒有顯著提高，且活性低于母體化合物蘆薈大黃素。選取了初篩具有良好活性的化合物5h、5i和5m進(jìn)行了進(jìn)一步的抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示化合物5h對(duì)7種腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。其中，化合物5h在MCF-7和SKOV3 2種腫瘤細(xì)胞上表現(xiàn)出最好的活性，IC50值分別為（1.73±0.15）、（3.09±0.96）μmol/L，具有進(jìn)一步的研究?jī)r(jià)值。此外，化合物5h、5i和5m對(duì)MCF-7和SKOV3 2種腫瘤細(xì)胞株的抗增殖活性優(yōu)于其他腫瘤細(xì)胞株，說明該類化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的抗增殖作用存在一定選擇性。

表1 目標(biāo)化合物5a～5q的體外抗腫瘤活性結(jié)果

表2 化合物5h、5i和5m的體外抗腫瘤活性結(jié)果

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Synthesis and antitumor evaluation of aloe-emodin-indole hybrids

YUAN Feng-jiao1, 2, LI Xiao-xue2, 3, SHANG Hai2, LI Ling-yu2, SONG Yan-ling1, ZOU Zhong-mei2, 3

1. School of Pharmaceutical and Biological Engineering, Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142, China 2. Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100193, China 3. School of Chinese Materia Medica, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

To synthesize aloe-emodin-indole hybrids and evaluate the antitumor activities of the derivatives.Taking aloe-emodin as the starting material, the target compound was obtained by bromination reaction, azide reaction and click reaction. The anti-proliferation activity of the synthesized target compounds on MCF-7, HepG2, AGS and other tumor cellswas investigated by MTT method.Seventeen aloe-emodin-indole hybrids were synthesized, and their structures were confirmed by1H-NMR,13C-NMR and HRMS. MTT assay showed that some derivatives exhibited good antitumor activities. Among them, compounds 5h showed the most potent antiproliferative activity against MCF-7 and SKOV3 tumor cells with IC50values of 1.73 μmol/L and 3.09 μmol/L, which was better than that of the positive control drug etoposide.Some derivatives show good antitumor activity, and compound 5h was worth further studying.

aloe emodin; indole; structural modification; antitumor activity; structure-activity relationship

R284.1

A

0253 - 2670(2021)08 - 2217 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.08.004

2020-12-13

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81502929）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程經(jīng)費(fèi)資助（2016-I2M-3-015）；遼寧省教育廳基礎(chǔ)科研項(xiàng)目（LJ2020025）

原鳳蕉（1995—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾與活性研究。E-mail: 993145843@qq.com

宋艷玲，女，博士，副教授，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物及其衍生物的活性研究。Tel: 13840387750 E-mail: yanlingsong521@126.com

鄒忠梅，女，博士，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物化學(xué)研究。Tel: (010)57833290 E-mail: zmzou@implad.ac.cn

[責(zé)任編輯 王文倩]