許傳俊 明艷林 陳良華

摘要 2型糖尿?。═2DM）是一種慢性代謝性疾病，長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致各種并發(fā)癥的發(fā)生，如腎病、心肌病等，姜黃素是中藥姜黃中的活性成分，其抗氧化、抗炎、降血糖等活性使其在2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥治療和預(yù)防中有很大的潛力。姜黃素可以延緩糖尿病的發(fā)展，改善β細(xì)胞功能，降低胰島素抵抗等，筆者綜述了姜黃素在T2DM及其慢性并發(fā)癥中作用，探討其改善T2DM的機(jī)制。

關(guān)鍵詞 姜黃素;T2DM;降血糖;并發(fā)癥

Abstract Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is a chronic metabolic disease.High blood sugar can produce various complications，such as kidney disease and cardiomyopathy etc.Curcumin is a bioactive molecule presents in the Curcumae longae plant.Its antioxidant，anti-inflammatory and hypoglycemic activities make it have great potential in the treatment and prevention of the disease of T2DM.Research shows that curcumin delays the development of diabetes，improves β-cell functions and decreases insulin resistance.This paper reviewed the role of curcumin in T2DM and its chronic complications，and discussed the mechanism of curcumin in improving T2DM.

Key words Curcumin;T2DM;Hypoglycemic;Complications

非胰島素依賴(lài)型糖尿?。∟IDDM）即2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM），是影響人類(lèi)健康最嚴(yán)重的慢性代謝疾病之一，占原發(fā)性糖尿病的90%～95%，其特征是β細(xì)胞胰島素分泌進(jìn)行性下降和胰島素抵抗[1-2]，持續(xù)的高血糖狀態(tài)，誘發(fā)氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)增加，導(dǎo)致各種并發(fā)癥發(fā)生，如心血管疾病、腎病、視網(wǎng)膜病變等[1-6]。中草藥包含多種有效活性成分，可通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用，具有整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，能夠有效地緩解代謝疾病癥狀，糾正糖代謝紊亂，改善胰島素抵抗[7]。姜黃根莖中的活性成分姜黃素越來(lái)越受到科學(xué)界的關(guān)注，有研究認(rèn)為姜黃素具有抗炎、抗氧化、降血糖、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、保護(hù)肝腎和降低老年癡呆癥發(fā)病率等多種藥理活性[1-6，8-10]。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能作用于多個(gè)信號(hào)通路，并調(diào)控各種轉(zhuǎn)錄因子、炎性因子、生長(zhǎng)因子、酶及凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)[1-2，11-12]。由于姜黃素具有抗氧化、抗炎和降血糖活性，因此其在糖尿病及其慢性并發(fā)癥的預(yù)防和改善中具有巨大的應(yīng)用潛力。筆者主要闡述了姜黃素在T2DM及其慢性并發(fā)癥中作用和機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 姜黃素在T2DM中的降血糖作用

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是T2DM發(fā)病的重要基礎(chǔ)之一，胰島素靶器官對(duì)胰島素敏感性及反應(yīng)性降低，外周組織（如肌肉、脂肪）抵抗胰島素促進(jìn)葡萄糖的吸收、轉(zhuǎn)化和利用[13]。姜黃素類(lèi)化合物能改善糖尿病糖代謝紊亂，可有效調(diào)節(jié)在T2DM中起關(guān)鍵作用的血糖和血脂，發(fā)揮降血糖的作用[4-5，14]。

石磊[15]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)正常大鼠血糖無(wú)影響，但是能降低T2DM大鼠血糖;張永州等[9]也證實(shí)姜黃素能夠顯著降低T2DM大鼠空腹血糖和餐后血糖水平，并明顯改善T2DM大鼠的糖化血紅蛋白水平（HbA1c）和血脂異常;姜黃素還可以增強(qiáng)格列本脲（Gli）對(duì)T2DM大鼠的降糖作用[11]。眾多試驗(yàn)結(jié)果表明，姜黃素可有效降低T2DM大鼠血糖水平，改善糖脂代謝，提高胰島素敏感性，上調(diào)胰島素及肝糖原水平，改善胰島素抵抗[11，16-17]。

相關(guān)臨床研究表明，姜黃素可降低T2DM患者糖化血紅蛋白、空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）[11，14，18-22]。對(duì)糖尿病前期人群進(jìn)行為期9個(gè)月的姜黃素干預(yù)可顯著降低糖尿病前期病最終發(fā)展為2型糖尿病的人數(shù)。并且經(jīng)姜黃素治療后β細(xì)胞整體功能明顯改善[22]。Hodaei等[23]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者服用姜黃素后，空腹血糖（fbs）顯著下降，但患者糖化血紅蛋白、胰島素、總抗氧化能力并無(wú)顯著變化，認(rèn)為T(mén)2DM患者服用姜黃素后，對(duì)胰島素的敏感性增加。有研究還發(fā)現(xiàn)健康人服用姜黃素可以降低血糖和胰島素水平[24]，Wickenberg等[25]認(rèn)為，健康受試者服用姜黃素，可以增加餐后血清胰島素水平，但似乎不影響血糖水平。結(jié)果差異可能是用藥時(shí)間長(zhǎng)短、用藥劑量、用藥方式以及個(gè)體差異等不同所致，因此仍有待于深入探討。

1.1 姜黃素對(duì)T2DM血糖代謝的影響

1.1.1 姜黃素抑制α-葡萄糖苷酶活性和α-淀粉酶，延緩碳水化合物在腸道的吸收，降低餐后血糖水平。糖尿病特征是血糖水平異常升高，餐后高血糖在T2DM的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。降低餐后高血糖的有效治療方法之一是抑制消化器官中的糖類(lèi)水解酶（如α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶）來(lái)延緩葡萄糖吸收，以達(dá)到降低血糖的目的，因此抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是一種調(diào)節(jié)糖代謝和高血糖的策略[26-28]。Du等[27]研究表明，姜黃素可以有效抑制α-葡萄糖苷酶活性，利用分子對(duì)接技術(shù)分析也表明姜黃素可以有效抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性[26，29]。進(jìn)一步的細(xì)胞試驗(yàn)和小鼠試驗(yàn)表明姜黃素可以降低caco-2細(xì)胞以及小鼠的α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性，降低小鼠血糖含量，說(shuō)明姜黃素有成為治療糖尿病潛在候選藥物的可能[30]，可能有助于調(diào)節(jié)碳水化合物代謝和相關(guān)疾病。

1.1.2 姜黃素調(diào)控肝臟葡萄糖代謝相關(guān)酶類(lèi)，維持血糖水平穩(wěn)定。

肝臟是機(jī)體能量平衡、糖脂代謝和胰島素作用的重要靶器官，通過(guò)調(diào)節(jié)和控制糖尿病患者肝臟葡萄糖代謝對(duì)于維持正常血糖狀態(tài)至關(guān)重要。葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）是糖異生和糖原分解最后一步反應(yīng)的限速酶，其基因表達(dá)水平及活性變化直接影響到內(nèi)源性葡萄糖輸出。大量的糖尿病動(dòng)物試驗(yàn)研究證實(shí)，肝臟G-6-Pase活性異常升高是T2MD肝糖輸出增加的主要原因，也是肝臟胰島素抵抗的主要原因，因此G-6-Pase 是治療糖尿病的一個(gè)重要靶點(diǎn)[31-32]。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 （PEPCK） 是肝臟糖異生限速酶之一。糖尿病高血糖時(shí) PEPCK 活性明顯增加，使糖異生加快，血糖升高，因此抑制 PEPCK活性有利于降低高血糖[33-35]。Du等[27]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能有效抑制PEPCK 和G-6-Pase活性，從而抑制糖異生過(guò)程，并可以降低小鼠G-6-Pase 和PEPCK基因和蛋白表達(dá)[32，36-39]，說(shuō)明姜黃素能夠改善db/db小鼠T2MD所致的糖代謝紊亂和胰島素抵抗，這可能與其抑制PEPCK、G-6-Pase基因和蛋白的表達(dá)有關(guān)[37-38]。

此外，參與葡萄糖代謝的PI3K/Akt/GSK-3β途徑，其功能紊亂與代謝紊亂的發(fā)生有關(guān)[2];特別是GSK-3β是一種通過(guò)磷酸化抑制糖原合酶的酶，它被認(rèn)為是姜黃素作用的另一個(gè)靶點(diǎn)，模擬對(duì)接試驗(yàn)表明姜黃素與該酶結(jié)合，具有較強(qiáng)的抑制GSK-3β活性，體外試驗(yàn)也表明，可以劑量依賴(lài)的方式增加禁食小鼠肝臟糖原合成[40]。張麗莉等[41]研究表明，姜黃素通過(guò)抑制糖原合成酶激酶（GSK）-3β增加肝糖原含量，姜黃素處理還可以增加肝臟葡萄糖激酶（GCK）活性[33，40-41]，并增加INS-1細(xì)胞GCK的表達(dá)[42]，這表明姜黃素可有效降低血糖水平，改善胰島素抵抗，促進(jìn)肝糖原合成。

1.2 姜黃素可以修復(fù)和保護(hù)胰島β細(xì)胞，改善胰島素抵抗

T2DM發(fā)病的兩大主要因素是胰島β細(xì)胞功能障礙及胰島素抵抗，修復(fù)和保護(hù)胰島β細(xì)胞有利于延緩糖尿病發(fā)生和改善胰島素抵抗[2]，這是近年糖尿病研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。姜黃素可以減輕T2DM小鼠胰島素抵抗和高血糖，增加胰島素產(chǎn)生和胰島素敏感性，預(yù)防胰島β細(xì)胞衰竭，降低胰島素抵抗[4，24，43]。Daval等[44]研究也認(rèn)為，姜黃素對(duì)胰島β細(xì)胞存在潛在保護(hù)作用，并且姜黃素可以降低T2DM患者對(duì)胰島素敏感性，抑制胰島細(xì)胞凋亡，從而有效緩解胰島素抵抗[45]。

炎癥和氧化應(yīng)激等都能導(dǎo)致胰島素抵抗[2，46]，炎癥和氧化應(yīng)激可以激活細(xì)胞內(nèi)一系列應(yīng)激信號(hào)通路，如核因子-κB（Nuclear factor-Kappa B，NF-κB）、c-Jun氨基端激酶（NH-terminal Jun kinase，JNK）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、有絲分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路等。激活這些通路會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，抑制胰島素分泌，促進(jìn)β細(xì)胞凋亡[2，4，47]。大量證據(jù)表明，NF-kB、TNF- α參與了胰島素抵抗的形成，在胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制中起重要作用，姜黃素抑制脂質(zhì)過(guò)氧化以及清除超氧陰離子和羥自由基[7]，抑制NF-kB和TNF-α的活性和表達(dá)，降低IL1-β、核轉(zhuǎn)錄因子（Nrf-2）水平，減少炎性因子對(duì)胰島β細(xì)胞損傷，進(jìn)而消除胰島素抵抗，發(fā)揮降血糖作用[43，48]。

1.3 姜黃素調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路相關(guān)分子，促進(jìn)葡萄糖的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)利用

胰島素抵抗的分子機(jī)制十分復(fù)雜，胰島素信號(hào)途徑主要有 MAPK途徑、磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidyl inositol-3kinase，PI-3K）途徑、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）途徑等;其中PI3K-Akt 信號(hào)通路是胰島素與糖代謝有關(guān)的主要分子通路，胰島素與胰島素受體結(jié)合后，磷酸化胰島素受體底物-1 /2（IRS-1 /2），進(jìn)而激活PI3K， PI3K催化 4，5-二磷酸磷脂酰肌醇 （PIP2）生成 PIP3，再通過(guò)活化的 Akt 調(diào)節(jié)一系列下游分子增加糖原生成，從而抑制糖異生基因G-6-P及PEPCK表達(dá)及糖異生，最終降低血糖 [49-51]。 PI-3K活化后還可激活Ser/ Thr蛋白激酶Akt或蛋白激酶B（PKB），促使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1/GLUT4）轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上，從而介導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞攝取葡萄糖。如果受體濃度和激酶活性降低等多種信號(hào)通路發(fā)生缺陷，包括PI3K活性、IRS-1和IRS-2濃度和磷酸化、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白易位等都將導(dǎo)致胰島素抵抗[49，52-53]。

姜黃素通過(guò)激活胰島素受體及其下游通路來(lái)改善胰島素抵抗[54]。陳潔等[52]研究認(rèn)為，姜黃素可提高T2DM 型大鼠胰島素敏感性，可能是通過(guò)激活PI3K/Akt 信號(hào)通路，從而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白膜轉(zhuǎn)運(yùn)，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取，進(jìn)而緩解血糖代謝平衡來(lái)實(shí)現(xiàn)。研究還發(fā)現(xiàn)，姜黃素處理可以改善小鼠的PI3K、Akt和ide表達(dá)水平[55]，并且增加T2DM 型大鼠肝臟胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、IRS-1和IRS-2相對(duì)表達(dá)量[42]，增加INS-1細(xì)胞胰島素受體（IR）、IRS-1、PI-3K和Akt的磷酸化，以及GCK的表達(dá)，表明姜黃素通過(guò)激活I(lǐng)NS-1細(xì)胞中的PI3K /Akt/glut2通路，降低胰島素抵抗[47]。Wang等[56]試驗(yàn)也表明，姜黃素可以通過(guò)上調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1R、IRS-2、PI3K、Akt蛋白表達(dá)，下調(diào)IR和IRS-1表達(dá)，改善小鼠大腦胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的缺陷。動(dòng)物試驗(yàn)還證實(shí)，姜黃素可以誘導(dǎo)T2DM 型大鼠胰島素葡萄糖GLUT1/GLUT2/GLUT4表達(dá)，增加外周葡萄糖攝取，從而改善胰島素抵抗[41-42，52，54，57]。

蛋白酪氨酸磷酸酶 （PTPs）是胰島素信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子，已成為治療2 型糖尿病作用的靶點(diǎn)，PTP1B過(guò)表達(dá)抑制IR和IRS-1的酪氨酸磷酸化，從而終止胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[53，58]，通過(guò)抑制PTPIB可提高胰島素受體敏感性，進(jìn)而改善胰島素抵抗，起到保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用[13，58]。姜黃素可以抑制PTP1B活性[58]，降低大鼠肝臟PTP1B 表達(dá)，以及IR和IRS-1的磷酸化，激活A(yù)KT和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（erk1/2），從而減輕胰島素抵抗[59]。秦培潔等[17]研究也表明，姜黃素處理不僅可顯著降低T2MD大鼠空腹血糖和空腹血清胰島素水平，增加胰島素敏感性，還能改善肝臟組織脂肪變性和炎性反應(yīng)，抑制PTP1B 表達(dá)，上調(diào)IRS-2 表達(dá)，改善胰島素抵抗。

2 姜黃素與T2DM慢性并發(fā)癥

2.1 姜黃素對(duì)糖尿病腎病保護(hù)作用

糖尿病腎病是糖尿病最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，30%～40%的T2DM患者罹患腎病[1-2]，糖尿病腎病多與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫炎癥反應(yīng)、糖代謝紊亂及氧化應(yīng)激等有關(guān)。姜黃素具有調(diào)節(jié)活性氧、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及糖代謝等作用[4]，眾多動(dòng)物試驗(yàn)研究結(jié)果認(rèn)為，姜黃素可明顯改善T2DM腎病模型大鼠腎臟功能，其機(jī)制可能與姜黃素抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，姜黃素不僅明顯降低T2DM腎病大鼠的空腹血糖、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、肌酐清除率（Ccr）、尿素氮（BUN）、尿微量白蛋白排泄率（UAER）和丙二醛（MDA）含量水平，提高過(guò)氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）活性[60-64]，還能減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，通過(guò)調(diào)節(jié)多個(gè)炎癥關(guān)鍵分子靶點(diǎn)起作用，如抑制包括NF-κB、JAKs/STATs、MAPKS、Nrf2 -Keap1在內(nèi)的多種參與炎癥的信號(hào)分子，從而改善大鼠腎臟纖維化，進(jìn)而改善因糖尿病炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激對(duì)腎小管、腎小球結(jié)構(gòu)和功能損傷，具有保護(hù)腎臟作用[1，9，62-68]。

氧化應(yīng)激是腎臟疾病的主要致病和加重因素，核因子相關(guān)因子2（nrf2）是機(jī)體抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子， Nrf2/Keap1/ARE通路與氧化應(yīng)激反應(yīng)已經(jīng)成為治療2型糖尿病的一個(gè)作用靶點(diǎn)[5，69]。nrf2活性受氧化應(yīng)激傳感器分子（keap1）調(diào)節(jié)，TNF-α可以刺激Keap1的合成，增加Nrf2的泛素化，但姜黃素可明顯抑制這些作用[46]。姜黃素降低炎性因子，增加Nrf2表達(dá)，逆轉(zhuǎn)葡萄糖引起的腎小球基底膜病理生理改變，通過(guò)Nrf2/ARE和AMPK信號(hào)通路抑制氧化應(yīng)激和脂質(zhì)積累，從而發(fā)揮保護(hù)腎臟作用[52，60-61，63-64]。

核因子-κB（NF-κB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑參與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等多種病理過(guò)程[2，10，70]。熊禮佳等[71]研究認(rèn)為，姜黃素改善T2DM大鼠腎臟病理變化，可能與抑制NF-κB/p65的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。姜黃素處理不僅減輕小鼠腎組織炎癥侵襲，而且顯著降低腎組織中白細(xì)胞介素6（IL-6）與NF-κB基因和蛋白表達(dá)[68]。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能顯著降低T2DM大鼠腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制促炎細(xì)胞因子（TNF-α）和IL-1β的表達(dá)以及iκbα的降解。此外，姜黃素還顯著降低促炎細(xì)胞因子細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）的產(chǎn)生，并抑制膠原蛋白Ⅰ-IV （Col1a1）、纖維連接蛋白（FN）表達(dá)，姜黃素通過(guò)抑制糖尿病大鼠NF-κB的活化，抑制通過(guò)NF-κB通路誘導(dǎo)的促纖維化因子表達(dá)，對(duì)糖尿病腎病起到保護(hù)作用[66，72-73]。

JNK 是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的一個(gè)途徑，炎癥因子激活JNK，活化的JNK導(dǎo)致胰島素受體調(diào)節(jié)信號(hào)減少[47]。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以降低鏈脲佐菌素（stz）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶P300和NF-κB活性[72]，下調(diào)p300/creb組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合蛋白（cbp）的表達(dá)、抑制JNK活性，增加胰島素敏感性，降低糖尿病腎病發(fā)生[1]。鄧文榮等[74]研究認(rèn)為，姜黃素可能通過(guò)調(diào)節(jié)JNK通路而降低糖尿病腎病大鼠腎臟氧化應(yīng)激損傷及纖維化進(jìn)展，從而保護(hù)大鼠的腎功能。

臨床試驗(yàn)分析姜黃素在治療糖尿病腎病方面潛力，Vanaie等[75]對(duì)T2DM患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，患者服用姜黃素16周后，發(fā)現(xiàn)服用姜黃素組的患者蛋白尿從基線(xiàn)時(shí)的（900.42±621.91）mg/d顯著下降到研究結(jié)束時(shí)的（539.68±375.16）mg/d;Yang等[76]研究也表明，姜黃素干預(yù)顯著減少了T2DM患者尿微量白蛋白的排泄，并且姜黃素通過(guò)增強(qiáng)Nrf2系統(tǒng)特異性調(diào)節(jié)蛋白、NAD（P）H氧化還原酶1（NQO-1）和其他抗氧化酶降低患者血淋巴細(xì)胞MDA水平。短期姜黃素干預(yù)通過(guò)激活Nrf2抗氧化系統(tǒng)和抗炎作用抑制了T2DM患者糖尿病腎病的發(fā)展。

2.2 姜黃素對(duì)T2DM視網(wǎng)膜病變保護(hù)作用

糖尿病視網(wǎng)膜病變是1型和2型糖尿病最具破壞性的微血管并發(fā)癥之一[77]。研究認(rèn)為，視網(wǎng)膜代謝紊亂、糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）、氧化應(yīng)激和蛋白激酶C（PKC）功能增加在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)展中發(fā)揮作用，但確切的機(jī)制仍不明[1，78]。姜黃素可以預(yù)防糖尿病引起的視網(wǎng)膜衰減和超微結(jié)構(gòu)改變，如晶狀體不溶解、視網(wǎng)膜變薄、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管基底膜增厚和光感受器細(xì)胞膜盤(pán)紊亂等[79-82]。Steigerwalt等[83]研究證明，服用姜黃素可改善糖尿病患者的視網(wǎng)膜血流和視力等。

大量證據(jù)表明，姜黃素治療恢復(fù)T2DM大鼠視網(wǎng)膜抗氧化能力，在預(yù)防糖尿病引起視網(wǎng)膜總抗氧化能力下降中起著至關(guān)重要的作用。姜黃素能顯著增加T2DM大鼠視網(wǎng)膜內(nèi)源性谷胱甘肽氧化還原水平及超氧化歧化酶和過(guò)氧化氫酶活性[81-82，84]，并抑制視網(wǎng)膜中促炎細(xì)胞因子、NF-κB、TNF-α和細(xì)胞間黏附因子（ICAM-1）的表達(dá)[1，79，81，84]，說(shuō)明姜黃素對(duì)糖尿病患者視網(wǎng)膜具有潛在的保護(hù)作用。

姜黃素對(duì)大鼠視網(wǎng)膜還具有抗血管生成作用，使糖尿病微血管正常化，減弱其扭曲、縮小、變窄及微動(dòng)脈瘤產(chǎn)生[79，81]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因子，VEGF 增加血管通透性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制十分復(fù)雜，蛋白激酶C（PKC） 是其中的重要信息分子。高糖狀態(tài)下，氧化應(yīng)激、低氧和炎癥反應(yīng)等都能誘導(dǎo)VEGF 表達(dá)增加，增加視網(wǎng)膜血管通透性[85]。姜黃素可預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜中VEGF升高，阻止糖尿病大鼠視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變性和毛細(xì)血管基底膜厚度增加[81]。Mrudula[77]也證實(shí)姜黃素處理后糖尿病大鼠視網(wǎng)膜VEGF基因和蛋白均下調(diào)，姜黃素通過(guò)抑制camkii/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而降低VEGF、一氧化氮合酶（INOS）和細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）的表達(dá)，保護(hù)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜免受早期視網(wǎng)膜血管損傷，減少糖尿病引起的視網(wǎng)膜血管滲漏[86]。姜黃素的降糖、抗氧化、下調(diào)VEGF表達(dá)和神經(jīng)保護(hù)作用使其在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變中具有很大的潛力[80]。

2.3 姜黃素對(duì)T2DM性心肌疾病保護(hù)作用

糖尿病并發(fā)的心肌疾病是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥 [2]。姜黃素對(duì)T2DM大鼠心臟疾病具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制心肌纖維化、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡途徑有關(guān)[2，36，87]。

姜黃素處理可以降低糖尿病小鼠血糖、心臟MDA含量，同時(shí)上調(diào)Nrf2系統(tǒng)抗氧化酶NQO-1、GLUT1、GLUT4及AMPK磷酸化水平，降低TXNIP含量，在心臟局部可明顯對(duì)抗糖尿病造成的氧化應(yīng)激和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能缺陷[57]。籍胤璽[88]研究也發(fā)現(xiàn)姜黃素處理T2DM大鼠可促進(jìn)PI3K、AKT表達(dá)，增加CAT、GPX、SOD和NOS活性，認(rèn)為姜黃素對(duì)糖尿病大鼠心臟保護(hù)作用與激活PI3K/AKT信號(hào)通路而抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。姜黃素通過(guò)提高心肌細(xì)胞Akt和GSK-3β磷酸化水平，減弱高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，以及抑制心肌纖維化、AGEs積聚、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，表明姜黃素在治療糖尿病心血管疾病方面具有很大的潛力，這種保護(hù)作用可能通過(guò)PI3K/Akt/GSK-3β相關(guān)信號(hào)通路介導(dǎo)[89-91]。

持續(xù)性高血糖激活NF-κB，觸發(fā)多種細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞黏附因子的表達(dá)[70]。Boarescu等[92]分析姜黃素處理對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心臟氧化應(yīng)激指標(biāo)和炎性細(xì)胞因子水平的影響，發(fā)現(xiàn)姜黃素治療組的血清MDA、NO等含量降低，抗氧化標(biāo)記物含量增加，TNF-α、IL-6和IL -1β水平顯著降低，對(duì)STZ 誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心臟具有顯著的抗氧化和抗炎保護(hù)作用。研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)姜黃素治療糖尿病大鼠心肌細(xì)胞排列規(guī)則，纖維組織增生明顯減少，NF-κB表達(dá)下調(diào)，姜黃素通過(guò)抑制糖尿病大鼠心肌NF-κB的表達(dá)而對(duì)糖尿病大鼠心肌有保護(hù)作用[93]。并且姜黃素能明顯抑制糖尿病大鼠PKC-α和β2向膜轉(zhuǎn)移，增加MAPK和細(xì)胞外調(diào)節(jié)信號(hào)激酶（erk）1/2的磷酸化，并抑制NF-κB活性，顯著降低血漿葡萄糖和減輕氧化應(yīng)激，降低了心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化等變化，姜黃素通過(guò)抑制PKC、MAPK途徑成為治療糖尿病心肌病的有效手段[94]。

3 結(jié)語(yǔ)

數(shù)十年的研究表明，姜黃素具有調(diào)節(jié)多種信號(hào)途徑、改善糖脂代謝、改善氧化應(yīng)激、抑制炎癥、降低葡萄糖生成、改善胰島素抵抗等多方面功能，展示了其在預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥方面的治療潛力，但是姜黃素的水溶性和消化道生物利用度低，限制了其應(yīng)用，因此以保留其藥物安全性和增強(qiáng)藥理活性為目的的姜黃素類(lèi)似物和姜黃素納米顆粒等增加生物利用度的產(chǎn)品研發(fā)已經(jīng)吸引了科研工作者的目光，同時(shí)，目前對(duì)于姜黃素的藥效研究以動(dòng)物試驗(yàn)為主，因此有必要進(jìn)一步進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)以證實(shí)姜黃素在腎病、視網(wǎng)膜病變、心肌病和其他不良糖尿病并發(fā)癥上的應(yīng)用效果。

參考文獻(xiàn)

[1]PARSAMANESH N，MOOSSAVI M，BAHRAMI A，et al.Therapeutic potential of curcumin in diabetic complications[J].Pharmacol Res，2018，136：181-193.

[2]RIVERA-MANCA S，TRUJILLO J，CHAVERRI J P.Utility of curcumin for the treatment of diabetes mellitus：Evidence from preclinical and clinical studies[J].J Nutr Interme Metab，2018，14：29-41.

[3]MENG B，LI J，CAO H.Antioxidant and antiinflammatory activities of curcumin on diabetes mellitus and its complications[J].Curr Pharm Des，2013，19（11）：2101-2113.

[4]KRAWCZYK M，WOJCIK P，CYPRYK K，et al.Molecular mechanisms underlying curcumin-mediated therapeutic effects in type 2 diabetes and cancer[J].Oxid Med Cell Longev，2018，2018：1-14.

[5]PIVARI F，MINGIONE A，BRASACCHIO C，et al.Curcumin and type 2 diabetes mellitus：Prevention and treatment[J].Nutrients，2019，11（8）：1-12.

[6]DAVID J A，RIFKIN W J，RABBANI P S，et al.The Nrf2/Keap1/ARE pathway and oxidative stress as a therapeutic target in type II diabetes mellitus[J].J of Diabetes Res，2017，2017：1-15.

[7]張懷民，傅秀慧，鄭海洲.中藥活性成分治療2型糖尿病及其并發(fā)癥作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2016，27（22）：3151-3153.

[8]AHANGARPOUR A，SAYAHI M，SAYAHI M.The antidiabetic and antioxidant properties of some phenolic phytochemicals：A review study[J].Diabetes Metab Syndr，2019，13（1）：854-857.

[9]張永州，劉瑜新，宋曉勇，等.姜黃素對(duì)2型糖尿病大鼠糖脂代謝及血清microRNA的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37（6）：502-505.

[10]ASHRAFIZADEH M，AHMADI Z，MOHAMMADINEJAD R，et al.Curcumin activates the Nrf2 pathway and induces cellular protection against oxidative injury[J].Curr Mol Med，2020，20（2）：116-133.

[11]RAHIMI H R，MOHAMMADPOUR A H，DASTANI M，et al.The effect of nano-curcumin on HbA1c，fasting blood glucose，and lipid profile in diabetic subjects：A randomized clinical trial[J].Avicenna J Phytomed，2016，6（5）：567-577.

[12]陳潔.TNF-α與胰島素抵抗及其姜黃素的干預(yù)作用[J].武漢職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，15（1）：91-95，99.

[13]周靜，高晟，江立新，等.中藥及其有效成分治療胰島素抵抗的分子機(jī)制研究進(jìn)展[J].天津藥學(xué)，2015，27（3）：57-61.

[14]POOLSUP N，SUKSOMBOON N，KURNIANTA P D M，et al.Effects of curcumin on glycemic control and lipid profile in prediabetes and type 2 diabetes mellitus：A systematic review and meta-analysis[J].PLoS One，2019，14（4）：1-18.

[15]石磊.姜黃素對(duì)2型糖尿病大鼠血糖的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2008，14（10）：1195-1197.

[16]陳潔，樂(lè)江.姜黃素與格列本脲聯(lián)用對(duì)2型糖尿病大鼠糖代謝的影響及其機(jī)制[J].中國(guó)藥師，2014，17（6）：912-915.

[17]秦培潔，張東偉，高思華，等.姜黃素對(duì)2型糖尿病模型大鼠肝臟組織PTP1B、IRS-2 mRNA表達(dá)的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2018，15（34）：14-17，181.

[18]NA L X，LI Y，PAN H Z，et al.Curcuminoids exert glucose-lowering effect in type 2 diabetes by decreasing serum free fatty acids：A double-blind，placebo-controlled trial[J].Mol Nutr Food Res，2013，57（9）：1569-1577.

[19]HUANG J，QIN S，HUANG L，et al.Efficacy and safety of Rhizoma curcumea longae with respect to improving the glucose metabolism of patients at risk for cardiovascular disease：A meta-analysis of randomised controlled trials[J].J Hum Nutr Diet，2019，32（5）：591-606.

[20]PANAHI Y，KHALILI N，SAHEBI E，et al.Effects of curcuminoids plus piperine on glycemic，hepatic and inflammatory biomarkers in patients with type 2 diabetes mellitus：A randomized double-blind placebo-controlled trial[J].Drug Res，2018，68（7）：403-409.

[21]ASADI S，GHOLAMI M S，SIASSI F，et al.Nano curcumin supplementation reduced the severity of diabetic sensorimotor polyneuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus：A randomized double-blind placebo- controlled clinical trial[J].Complement Ther Med，2019，43：253-260.

[22]CHUENGSAMARN S，RATTANAMONGKOLGUL S，LUECHAPUDIPOR-N R，et al.Curcumin extract for prevention of type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2012，35（11）：2121-2127.

[23]HODAEI H，ADIBIAN M，NIKPAYAM O，et al.The effect of curcumin supplementation on anthropometric indices，insulin resistance and oxidative stress in patients with type 2 diabetes：A randomized，double-blind clinical trial[J].Diabetol Metab Syndr，2019，11：1-8.

[24]THOTA R N，DIAS C B，ABBOTT K A，et al.Curcumin alleviates postprandial glycaemic response in healthy subjects：A cross-over，randomized controlled study[J].Sci Rep，2018，8（1）：1-8.

[25]WICKENBERG J，INGEMANSSON S L，HLEBOWICZ J.Effects of Curcuma longa（turmeric） on postprandial plasma glucose and insulin in healthy subjects[J].Nutr J，2010，9（1）：1-5.

[26]RASOULI H，HOSSEINI-GHAZVINI S M B，ADIBI H，et al.Differential α-amylase/α-glucosidase inhibitory activities of plant-derived phenolic compounds：A virtual screening perspective for the treatment of obesity and diabetes[J].Food Funct，2017，8（5）：1942-1954.

[27]DU Z Y，LIU R R，SHAO W Y，et al.Alpha-glucosidase inhibition of natural curcuminoids and curcumin analogs[J].Eur J Med Chem，2006，41（2）：213-218.

[28]JHONG C H，RIYAPHAN J，LIN S H，et al.Screening alpha-glucosidase and alpha-amylase inhibitors from natural compounds by molecular docking in silico[J].BioFactors，2015，41（4）：242-251.

[29]RIYAPHAN J，JHONG C H，LIN S R，et al.Hypoglycemic efficacy of docking selected natural compounds against α-glucosidase and α-amylase[J].Molecules，2018，23（9）：1-10.

[30]岳穎，周珺，賈正平，等.影響肝糖代謝的中藥活性成分抗糖尿病研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2018，37（4）：465-469.

[31]高艷，崔廣智，李慧穎，等.姜黃素、小檗堿及其配伍對(duì)db/db小鼠糖脂代謝的影響[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，29（3）：134-137.

[32]SEO K I，CHOI M S，JUNG U J，et al.Effect of curcumin supplementation on blood glucose，plasma insulin，and glucose homeostasis related enzyme activities in diabetic db/db mice[J].Mol Nutr Food Res，2008，52（9）：995-1004.

[33]SHEN J D，WEI Y，LI Y J，et al.Curcumin reverses the depressive-like behavior and insulin resistance induced by chronic mild stress[J].Metab Brain Dis，2017，32（4）：1163-1172.

[34]FUJIWARA H，HOSOKAWA M，ZHOU X R，et al.Curcumin inhibits glucose production in isolated mice hepatocytes[J].Diabetes Res Clin Pract，2008，80（2）：185-191.

[35]KIM T，DAVIS J，ZHANG A J，et al.Curcumin activates AMPK and suppresses gluconeogenic gene expression in hepatoma cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2009，388（2）：377-382.

[36]趙孝金，李玲玉，李莉，等.姜黃素及其類(lèi)似物H8改善db/db小鼠糖脂代謝紊亂[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，36（12）：1354-1358.

[37]胡淑芳，楊麗，徐子輝.雙脫甲氧基姜黃素對(duì)db/db小鼠胰島素抵抗和糖穩(wěn)態(tài)作用及機(jī)制研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2018，34（22）：3685-3689.

[38]BUSTANJI Y，TAHA M O，ALMASRI I M，et al.Inhibition of glycogen synthase kinase by curcumin：Investigation by simulated molecular docking and subsequent in vitro/in vivo evaluation[J].J Enzym Inhib Med Chem，2009，24（3）：771-778.

[39]LU X H，WU F，JIANG M X，et al.Curcumin ameliorates gestational diabetes in mice partly through activating AMPK[J].Pharm Biol，2019，57（1）：250-254.

[40]BUSTANJI Y，TAHA M O，ALMASRI I M，et al.Inhibition of glycogen synthase kinase by curcumin： Investigation by simulated molecular docking and subsequent in vitro/in vivo evaluation[J].J Enzym Inhib Med Chem ，2009，24（3）：771-778.

[41]張麗莉，賈鵬，張東海.有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和姜黃素對(duì)Ⅱ型糖尿病大鼠肝糖原及糖代謝信號(hào)通路的影響[J].食品工業(yè)科技，2016，37（7）：346-349.

[42]SONG Z F，WANG H，ZHU L，et al.Curcumin improves high glucose-induced INS-1 cell insulin resistance via activation of insulin signaling[J].Food Funct，2015，6（2）：461-469.

[43]RASHID K，SIL P C.Curcumin enhances recovery of pancreatic islets from cellular stress induced inflammation and apoptosis in diabetic rats[J].Toxicol Appl Pharmacol，2015，282（3）：297-310.

[44]DAVAL M，BEDROOD S，GURLO T，et al.The effect of curcumin on human islet amyloid polypeptide misfolding and toxicity[J].Amyloid，2010，17（3/4）：118-128.

[45]于燕，胡森科，顏虹.姜黃素對(duì)單純性肥胖大鼠胰島素抵抗及瘦素抵抗的影響[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2008，42（11）：818-822.

[46]REN L W，ZHAN P，WANG Q，et al.Curcumin upregulates the Nrf2 system by repressing inflammatory signaling-mediated Keap1 expression in insulin-resistant conditions[J].Biochem Biophys Res Commun，2019，514（3）：691-698.

[47]許崇德，成之福.姜黃素改善2型糖尿病的機(jī)制研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，35（11）：1234-1237.

[48]史立言，劉巖，陳為，等.姜黃素拮抗LPS活化巨噬細(xì)胞對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2018，22（2）：310-313.

[49]唐偉，朱劍，武曉泓，等.胰島素信號(hào)傳導(dǎo)及其調(diào)節(jié)機(jī)制[J].實(shí)用糖尿病雜志，2005，1`（3）：43-49.

[50]遲毓婧，李晶，管又飛，等.PI3K-Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)糖代謝的調(diào)控作用[J].中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2010，26（10）：879-885.

[51]GUTIRREZ-RODELO C，ROURA-GUIBERNA A，OLIVARES-REYES J A.Molecular mechanisms of insulin resistance：An update[J].Gac Med Mex，2017，153（2）：214-228.

[52]陳潔，劉一然.姜黃素對(duì)2型糖尿病大鼠脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及PI3K/Akt信號(hào)通路的影響[J].中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志，2019，29（5）：90-97.

[53]王淼，鄒大進(jìn).蛋白酪氨酸磷酸酶-1B與2型糖尿病[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2006，26（6）：388-390.

[54]JIMNEZ-OSORIO A S，MONROY A，ALAVEZ S.Curcumin and insulin resistance-Molecular targets and clinical evidences[J].BioFactors，2016，42（6）：561-580.

[55]KIM Y，ROUSE M，GONZLEZ-MARISCAL I，et al.Dietary curcumin enhances insulin clearance in diet-induced obese mice via regulation of hepatic PI3K-AKT axis and IDE，and preservation of islet integrity[J].Nutr Metab，2019，16：1-11.

[56]WANG P W，SU C X，F(xiàn)ENG H L，et al.Curcumin regulates insulin pathways and glucose metabolism in the brains of APPswe/PS1dE9 mice[J].Int J Immunopathol Pharmacol，2017，30（1）：25-43.

[57]宋利娜，柳茵，李琳，等.姜黃素改善糖尿病小鼠心臟抗氧化及葡萄糖攝取能力[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2014，43（8）：124-127.

[58]KOSTRZEWA T，PRZYCHODZEN P，GORSKA-PONIKOWSKA M，et al.Curcumin and cinnamaldehyde as PTP1B inhibitors with antidiabetic and anticancer potential[J].Anticancer Res，2019，39（2）：745-749.

[59]LI J M，LI Y C，KONG L D，et al.Curcumin inhibits hepatic protein-tyrosine phosphatase 1B and prevents hypertriglyceridemia and hepatic steatosis in fructose-fed rats[J].Hepatology，2010，51（5）：1555-1566.

[60]王道周，裘志成，楊艷，等.姜黃素對(duì)2型糖尿病腎病大鼠保護(hù)作用及機(jī)制研究[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2017，33（4）：588-592.

[61]馬麗芬，蘇振麗，王文科，等.姜黃素對(duì)2型糖尿病腎病模型大鼠腎臟氧化應(yīng)激以及脂質(zhì)代謝的保護(hù)作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（9）：2128-2132.

[62]程玥，陳淑嫻，張雪，等.姜黃素對(duì)2型糖尿病腎病大鼠腎臟的保護(hù)作用[J].陜西中醫(yī)，2015，36（1）：115-117.

[63]SOETIKNO V，SARI F R，LAKSHMANAN A P，et al.Curcumin alleviates oxidative stress，inflammation，and renal fibrosis in remnant kidney through the Nrfz2-keap1 pathway[J].Mol Nutr Food Res，2013，57（9）：1649-1659.

[64]KIM B H，LEE E S，CHOI R，et al.Protective effects of curcumin on renal oxidative stress and lipid metabolism in a rat model of type 2 diabetic nephropathy[J].Yonsei Med J，2016，57（3）：664-673.

[65]KAHKHAIE K R，MIRHOSSEINI A，ALIABADI A，et al.Curcumin：A modulator of inflammatory signaling pathways in the immune system[J].Inflammopharmacology，2019，27（5）：885-900.

[66]于文聯(lián)，張銳，張建勇.姜黃素對(duì)糖尿病大鼠腎臟TGF-β1影響及保護(hù)性研究[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（4）：26-27.

[67]LU M M，YIN N C，LIU W，et al.Curcumin ameliorates diabetic nephropathy by suppressing NLRP3 inflammasome signaling[J].Biomed Res Int，2017，2017：1-10.

[68]韓鵬飛，李洪志，于晶，等.姜黃素及其類(lèi)似物通過(guò)抑制炎癥因子對(duì)糖尿病腎病小鼠的治療作用[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2017，28（1）：77-81.

[69]NEZU M，SUZUKI N，YAMAMOTO M.Targeting the KEAP1-NRF2 system to prevent kidney disease progression[J].Am J Nephrol，2017，45（6）：473-483.

[70]SURYAVANSHI S V，KULKARNI Y A.NF-κβ：A potential target in the management of vascular complications of diabetes[J].Front Pharmacol，2017，8：1-12.

[71]熊禮佳，劉慎微.姜黃素對(duì)2型糖尿病大鼠腎組織OPN/NF-κB途徑的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2008，36（1）：15-19.

[72]CHIU J，KHAN Z A，F(xiàn)ARHANGKHOEE H，et al.Curcumin prevents diabetes-associated abnormalities in the kidneys by inhibiting p300 and nuclear factor-κB[J].Nutrition，2009，25（9）：964-972.

[73]潘國(guó)偉，陳琨，馬擁軍，等.姜黃素對(duì)糖尿病腎病大鼠腎功能及腫瘤壞死因子-α及單核細(xì)胞趨化蛋白-1的作用[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2011，20（1）：98-99.

[74]鄧文榮，石文清，李海俏.姜黃素對(duì)糖尿病腎病大鼠腎功能的保護(hù)作用[J].現(xiàn)代診斷與治療，2019，30（10）：1585-1586.

[75]VANAIE A，SHAHIDI S，IRAJ B，et al.Curcumin as a major active component of turmeric attenuates proteinuria in patients with overt diabetic nephropathy[J].J Res Med Sci，2019，24：1-6.