方向群
增齡會導致老年人的臟器結構及生理功能發(fā)生改變,特別是老年人的藥物代謝動力學,包括藥物的吸收、分布、代謝等整個過程發(fā)生變化,因此,老年人用藥需要結合老年人的藥物代謝動力學進行合理的調整,以避免藥物的不良反應[1-3]。 同時,老年患者因共病合并用藥多,藥物之間的相互作用也是一個值得注意的問題[4-5]。 本文主要結合老年人的藥物代謝動力學特點,對老年患者呼吸科用藥的方法進行探討,重點是避免藥物的不良反應。
1.1 藥物的吸收 口服給藥是老年患者最常用的給藥途徑,藥物經(jīng)口及胃腸道至血液循環(huán),最后到達靶器官發(fā)揮效應。 老年患者藥物吸收方面的改變包括:(1) 唾液腺分泌唾液減少, 影響舌下給藥吸收。 (2)胃排空及胃腸蠕動減慢、胃腸血流下降,導致藥物吸收減少,生物利用度下降;藥物滯留也增加了胃腸道不良反應的發(fā)生。 (3)胃黏膜萎縮、胃酸分泌減少,胃液pH 升高導致一些藥物(如磺胺類藥物)吸收減少;另一些藥物(如大環(huán)內酯、青霉素類藥物)因吸收增加導致血藥濃度升高[6-7]。
1.2 藥物的分布 藥物的分布是指藥物吸收進入血液循環(huán)后向組織、臟器及體液轉運的過程。 (1)老年患者常合并營養(yǎng)不良以及肝功能減退,導致血漿白蛋白含量減少, 致使血中結合型藥物含量減少,游離型藥物成分增加,也會導致藥物的不良反應增強。 不同的藥物與血漿白蛋白的結合具有 “競爭性置換” 作用, 老年患者因共病常需口服兩種以上的藥物,導致了游離型藥物的作用強度和持續(xù)時間增加。 (2)老年患者心輸出量、器官組織灌注、細胞及組織間液均存在不同程度的減低。 水溶性藥物(如地高辛、哌替啶等)在體內組織的分布減少,血藥濃度增加,毒性反應和不良反應率也會增加。 (3)老年患者肌肉組織減少, 脂肪組織的比例相對增加,這在一定程度上增大了脂溶性藥物(苯巴比妥、地西泮等)在老年患者脂肪組織的分布,藥物消除速度降低、作用時間以及半衰期的延長最終引起藥物的蓄積中毒[8-9]。
1.3 藥物的代謝 藥物的代謝是藥物在體內生物轉化的整個過程。 肝臟作為人體進行藥物代謝的主要器官,所有影響肝臟功能的因素均會影響藥物的代謝。 肝臟細胞色素P450 酶是一種膜結合的血紅蛋白, 在藥物的代謝中起到關鍵的作用,P450 酶被誘導或抑制會影響到許多藥的代謝。 老年人合并用藥較多, 藥物競爭性抑制 P450 酶的結果是使依賴肝臟代謝的藥物半衰期延長、血藥濃度升高,同樣會導致不良反應的發(fā)生。
1.4 藥物的排泄 藥物的排泄是藥物在人體內經(jīng)吸收、分布以及代謝后,以原形或代謝物的形式通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。 主要涉及腎臟,其次還包括肺、膽道、腸道、唾液腺、乳腺以及汗腺等。 隨著年齡增長,腎臟的腎單元逐漸減少,腎小球濾過率及腎血流量逐步下降將導致藥物濃度的升高,導致藥物不良反應[10]。
2.1 抗菌藥物
2.1.1 青霉素類藥物 青霉素類藥物除了過敏反應以外通常認為是安全的, 但是國外一項針對391名抗生素相關腦病患者的研究顯示,青霉素類藥物的應用與肌陣攣或癲癇發(fā)作的病例具有相關性。 神經(jīng)系統(tǒng)相關不良反應的可能致病機制包括γ-氨基丁酸(GABA)的神經(jīng)抑制強度降低、異惡唑丙酸受體相關的興奮性增強等。 老年患者由于腎功能損害導致藥物濃度過高, 如果合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,高濃度的青霉素類藥物也有可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強[11]。
2.1.2 頭孢菌素及復合制劑 高濃度的頭孢菌素可導致脂質過氧化和膜蛋白?;熬€粒體毒性導致腎損傷,神經(jīng)末梢釋放的GABA 減少則有可能導致神經(jīng)毒性的發(fā)生。值得注意的是頭孢哌酮/舒巴坦對于凝血功能的影響,接受頭孢哌酮/舒巴坦的治療有可能引發(fā)嚴重的血尿、腹壁血腫以及上消化道出血。 頭孢哌酮攜帶的N-甲硫基四氮唑側鏈,可導致維生素K 缺乏, 進而導致低凝血酶原血癥和出血,老年患者因為心血管疾病或其他原因會同時使用抗凝藥物,應注意此類不良反應。
2.1.3 碳青霉烯類抗生素 碳青霉烯類藥物由于與GABA 受體的相互作用,在過量給藥時,與青霉素和頭孢菌素相比,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應發(fā)生率更高。 值得注意的是,老年患者由于腦血管疾病繼發(fā)癲癇需要使用抗癲癇藥物,丙戊酸作為常用的抗癲癇藥物,將丙戊酸鹽衍生物與碳青霉烯類藥物聯(lián)合使用,藥物相互作用值得重視。 有研究表明,碳青霉烯類藥物會降低丙戊酸衍生物的血清濃度,導致部分患者出現(xiàn)血藥濃度降低和癲癇發(fā)作,對于老年癲癇患者,左乙拉西坦可能更為合適[12]。
2.1.4 氨基糖苷類藥物 氨基糖苷類藥物由于耳和腎的不良反應,一般在老年患者較少應用。 但近年來由于多藥耐藥菌增多,氨基糖苷類藥物有時也被用于霧化治療。 有研究表明,即使是霧化治療也應該注意其耳和腎的不良反應,特別是高齡患者[6]。
2.1.5 氟喹諾酮類藥物 應該注意此類藥物導致老年患者心血管不良事件。 尤其需要注意的是,喹諾酮類可以使QT 間期延長,甚至導致致命性尖端扭轉性室性心動過速,有學者認為,如QTc 超過500 ms 即應該停用該藥[13]。
2.1.6 抗真菌藥 抗真菌藥物中應注意的是伏立康唑。 伏立康唑作用機制為抑制真菌中由細胞色素P450 介導的14-α-固醇去甲基化,從而抑制麥角固醇的生物合成,因此,P450 同工酶底物,如麥角生物堿類藥物、他汀類藥物、磺脲類藥物、苯二氮卓類藥物等與伏立康唑合用時,上述藥物的血藥濃度可能顯著升高,應避免同時使用[14]。
2.2 平喘藥
2.2.1 茶堿類 代表藥物為氨茶堿,氨茶堿類藥物由于治療窗較窄,治療劑量可引起惡心嘔吐等胃腸道癥狀,也可見頭痛、失眠以及煩躁易激等中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀。 同時也有少數(shù)關于過敏反應以及心律失常的報道。 老年患者血漿清除率低,潛在毒性增加,應該密切監(jiān)測藥物濃度[15-16]。
2.2.2 膽堿能受體阻斷藥 代表藥物為異丙托溴銨,該藥主要的不良反應為心動過速、頭痛、頭暈、咳嗽以及肌肉震顫等,少數(shù)情況下會引起便秘和尿潴留,臨床上老年患者常合并泌尿系統(tǒng)疾病,例如前列腺增生等,應注意此類不良反應的發(fā)生,曾有過使用本藥噴霧劑引起急型閉角型青光眼的報道,對于老年青光眼患者應避免使用[17]。
2.2.3 β-腎上腺素受體激動藥 代表藥物為沙丁胺醇,該藥為選擇性腎上腺素β2 受體激動藥,該藥常見不良反應包括震顫、惡心、心悸、心率增快等。對擬交感神經(jīng)藥物異常敏感者及心率失?;颊邞么怂幙梢鸩煌潭鹊牟涣挤磻?/p>
2.2.4 吸入皮質激素類 該藥對喉部有輕微的刺激,噴吸后若不及時漱口腔和咽部,可能會引發(fā)咳嗽或聲嘶。 長期應用可引起呼吸道念珠菌定植及感染。 老年人吸入本藥后,應以凈水漱洗口腔和咽部,以防真菌感染[18]。 另外,長期應用該類藥物有可能引起骨質疏松導致骨折,而老年患者多伴有骨密度減低,應該引起重視。
2.3 化痰藥 代表藥物為鹽酸氨溴索。該藥在臨床上主要用于急慢性呼吸系統(tǒng)疾病引起的痰液粘稠及咳嗽困難。 該藥極少出現(xiàn)過敏反應,但在快速靜脈注射文獻上有過血管神經(jīng)性水腫的報道。N-乙酰半胱氨酸是新一類化痰藥物, 但應該注意的是,少數(shù)患者在霧化吸入該藥后,可誘發(fā)哮喘[19]。
2.4 解熱鎮(zhèn)痛藥 代表藥物為阿司匹林。阿司匹林能抑制下丘腦前列腺素合成和釋放,恢復體溫調節(jié)中樞感受神經(jīng)元的正常反應性而起到解熱鎮(zhèn)痛作用;可通過外周前列腺素合成起到鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風濕作用,并有抑制血小板聚集作用。 該藥常規(guī)劑量較少引起不良反應,長期大量用藥(尤其是當血藥濃度大于200 μg/ml 時)較易出現(xiàn)不良反應。本藥對胃黏膜有直接刺激作用,胃腸道不良反應表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛等。 長期應用本藥可使凝血因子II 減少,凝血時間延長,出血傾向增加[20]。應該特別指出的是,對于“阿司匹林三聯(lián)征”,即鼻息肉、 支氣管哮喘及阿司匹林特異質反應的患者,本藥可引起哮喘加重甚至哮喘持續(xù)狀態(tài),應避免使用。 另外對于老年患者,大劑量使用解熱鎮(zhèn)痛藥導致大量出汗、血液濃縮有可能導致血栓形成也是一個應該注意的問題。
總之,老年患者由于增齡、共病合并用藥等原因會導致藥物不良反應增多,呼吸系統(tǒng)疾病又是老年人的常見病,因此,在藥物治療時,不僅要考慮藥物治療帶來的獲益,同時也要充分考慮藥物帶來的不良反應。