楊坤，王子豪，馬曉欣

多囊卵巢綜合征(polycyctic ovary syndrome ，PCOS)在臨床上以雄激素過高、不孕、卵巢多囊改變?yōu)樘卣鳎１憩F(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、不同程度多毛、痤瘡等，多見于育齡期女性，其遠期并發(fā)癥常包括代謝綜合征、子宮內(nèi)膜癌、心腦血管疾病等[1-2]。子宮內(nèi)膜病變是常見的婦科疾病之一，常有長期不規(guī)則陰道流血，經(jīng)量增多,經(jīng)期延長，婦女絕經(jīng)后陰道流血或排液等異常臨床表現(xiàn)，包括子宮內(nèi)膜增殖、不典型增生、子宮內(nèi)膜癌等。正常女性子宮內(nèi)膜具有獨特的周期性增殖、分泌和再生的復雜周期。PCOS患者內(nèi)分泌和代謝紊亂，使得子宮內(nèi)膜失去其獨特的周期性而出現(xiàn)病變。本文將從PCOS發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的影響因素及相關治療兩方面進行綜述。

1 多囊卵巢綜合征導致子宮內(nèi)膜病變的影響因素

1.1 內(nèi)分泌代謝改變與子宮內(nèi)膜病變

PCOS是一種與內(nèi)分泌、生殖功能、心理健康密切相關的癥候群,因其內(nèi)分泌出現(xiàn)異常，可以使子宮內(nèi)膜發(fā)生不同程度的增生及異常改變，比如子宮內(nèi)膜息肉和息肉樣增生，且此類患者患子宮內(nèi)膜癌的概率較高[3-4]。

1.1.1 高雄激素 女性雄激素主要來源于腎上腺，卵巢分泌雄激素的部位主要是卵泡內(nèi)膜層、卵巢間質(zhì)細胞和門細胞，PCOS最主要的特點之一便是多囊，故當患者有多囊表現(xiàn)、小卵泡增多時，其卵泡膜細胞分泌雄激素很可能有所增加。50%～90% PCOS患者顯著特點之一便是高雄激素血癥，主要包括睪酮、游離睪酮、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)和硫酸脫氫表雄酮升高[5]。PCOS患者高雄激素血癥的主要表現(xiàn)為多毛、痤瘡、不孕及脫發(fā)，同時雄激素與子宮內(nèi)膜的增生、癌變及不孕密切相關，故研究高雄激素對子宮的影響一直是研究的熱點。且有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者經(jīng)婦科超聲檢查發(fā)現(xiàn)卵巢有明顯增大趨勢[6]。有學者通過對出生前雌性大鼠高雄激素化，觀察該大鼠成年后子宮變化發(fā)現(xiàn)：產(chǎn)前高雄激素化改變了子宮的形態(tài)和子宮內(nèi)激素受體的表達，子宮表現(xiàn)出增生性形態(tài)及雄激素受體的高表達，增加了子宮總厚度和宮腔上皮的厚度，腺體的分布也增強或改變，同時高雄激素化還會引起子宮組織細胞周期的紊亂，調(diào)節(jié)細胞的死亡和生存途徑，導致子宮增生的發(fā)生[7]。這些發(fā)現(xiàn)均表明，高雄激素化可能對子宮產(chǎn)生有害影響。此外，也有實驗研究，對雌性大鼠注射DHEA來模擬大鼠PCOS高雄激素環(huán)境，對比未注射DHEA雌性大鼠，發(fā)現(xiàn)注射DHEA大鼠的子宮更大，子宮重量發(fā)生明顯變化，子宮直徑和上皮細胞高度明顯增加[8]；同時注射DHEA大鼠與未注射大鼠相比，膠原纖維的組織水平較高，而膠原纖維水平與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移有關[9]。有人曾以乳腺癌為例進行實驗研究，發(fā)現(xiàn)乳腺從正常向癌前病變向侵襲性癌轉(zhuǎn)變的過程中逐漸變硬，纖維性膠原數(shù)量顯著增加[8,10]?？梢奝COS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜惡性病變很可能與膠原纖維密切相關。但在另一項實驗中，早期雄激素暴露會影響子宮細胞的增殖機制，子宮肌層的增殖指數(shù)卻下降[11]；也有研究通過對比子宮內(nèi)膜正常的PCOS患者與子宮內(nèi)膜發(fā)生病變的PCOS患者體內(nèi)高雄激素發(fā)生率，結果差異無統(tǒng)計學意義，進而認為PCOS患者子宮內(nèi)膜病變與體內(nèi)高雄激素血癥無明顯關聯(lián)[12]。PCOS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌是否與高雄激素有關，大多數(shù)試驗和臨床研究表示肯定，但也有少數(shù)研究得出否定結果，而其中的發(fā)病機制仍在實驗和不斷完善之中。

1.1.2 胰島素 PCOS患者胰島素的異常包括高胰島素血癥和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。以往的臨床資料提示胰島素可以通過激活相關酶級聯(lián)反應，介導細胞對雌激素的快速反應，進而促進子宮內(nèi)膜上皮細胞增殖，故胰島素通路是子宮內(nèi)膜上皮增生的關鍵[13]。IR是指胰島素功能低于正常，組織對胰島素的敏感性降低。50%的PCOS患者有IR[14]，過量的胰島素作用于垂體胰島素受體，可促進促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)釋放，同時促進卵巢和腎上腺分泌雄激素，最終可使PCOS患者發(fā)生高雄激素血癥和無排卵的現(xiàn)象。曾有研究發(fā)現(xiàn)高胰島素水平通過影響雜合子配對的box 6(PAX 6)的表達導致子宮內(nèi)膜病變[15]。PAX 6的作用是指導具有內(nèi)分泌作用的胰腺祖細胞分化，其表達水平與胰島素代謝密切相關，高胰島素水平可誘導子宮內(nèi)膜上皮細胞PAX 6表達，PAX 6表達增強會促進子宮內(nèi)膜上皮細胞的增殖；同時在IR刺激下PAX 6蛋白表達顯著升高進而通過負調(diào)控p27信號通路促進子宮內(nèi)膜上皮細胞增殖，因此PAX 6在IR的子宮內(nèi)膜上皮細胞中的過度表達可能導致子宮內(nèi)膜上皮細胞的不可控增殖。胰島素與子宮內(nèi)膜病變的相關性也出現(xiàn)在另一臨床研究中，該研究通過比較PCOS患者和非PCOS患者的子宮內(nèi)膜病理變化、IR指數(shù)發(fā)現(xiàn)，PCOS患者出現(xiàn)高胰島素血癥后，會發(fā)生子宮內(nèi)膜病變現(xiàn)象，而且胰島素水平增高后，會促進子宮內(nèi)膜異常增生，甚至會發(fā)生癌變[12]。林碧娟等[12]也通過研究發(fā)現(xiàn)有子宮內(nèi)膜病變的PCOS患者比無子宮內(nèi)膜病變的PCOS患者IR發(fā)生率明顯升高。方清敏等[16]通過比較不同程度的子宮內(nèi)膜病變患者體內(nèi)胰島素水平和IR指數(shù)發(fā)現(xiàn)，病變程度越重，這兩個指標就越高。這些研究均表明PCOS患者在高胰島素血癥和IR作用下加速了內(nèi)膜病變的發(fā)生或直接誘發(fā)了子宮內(nèi)膜病變。雖發(fā)病機制目前尚無定論，但高胰島素水平和IR是發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的重要原因。

1.1.3 雌激素 女性在排卵前雌激素主要來源于卵泡膜細胞，而在排卵后黃體細胞分泌大量雌激素及孕激素。雌激素可以促進子宮肌細胞增生和肥大，同時可以使子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)增生和修復。女性體內(nèi)雌激素水平與卵泡數(shù)量和大小密切相關，故雌激素間接反映卵母細胞的能力。PCOS患者內(nèi)分泌失調(diào),長期無排卵，血清孕激素低下，子宮內(nèi)膜長期受到無孕激素拮抗的雌激素作用而出現(xiàn)過度增生。同時，無排卵導致體內(nèi)雌激素水平降低，使子宮內(nèi)膜修復能力減退，影響子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的增生，導致胚胎著床預后差，增加女性不孕風險。有研究者通過戊酸雌二醇(estradiol valerate，EV)誘導大鼠PCOS觀察大鼠子宮組織的情況,結果顯示子宮腔上皮高度、子宮壁厚度和子宮內(nèi)膜間質(zhì)嗜酸性粒細胞的頻率顯著增加，即子宮管腔和腺上皮有絲分裂細胞的頻率增加[17]。這可能是因為雌激素導致細胞周期所有階段的持續(xù)時間縮短，驅(qū)動細胞從G0期進入G1期，緊接著通過G1期和S期的細胞數(shù)量增加以及分裂細胞數(shù)量增加，腺上皮區(qū)域的增殖速度明顯加快，從而得出EV誘導PCOS可改變子宮內(nèi)膜組織的增殖率這一結論。卞志峰等[18]也通過對比PCOS患者與非PCOS患者體內(nèi)雌激素水平發(fā)現(xiàn)，PCOS患者體內(nèi)雌激素水平顯著高于對照組。增高的雌激素會通過雌激素受體激活PI 3 K/Akt和Ras-Raf-MEK-ERK信號通路，從而增強人MOF(human MOF，hMOF)的表達，促進子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖。研究還發(fā)現(xiàn)：hMOF高表達與晚期癌、淋巴結轉(zhuǎn)移、生存時間短有關，而且在子宮內(nèi)膜癌中的表達率明顯高于不典型增生組和正常子宮內(nèi)膜組[19]。但也有研究持否定意見，林碧娟等[12]對PCOS患者有內(nèi)膜病變和無內(nèi)膜病變以及未患PCOS人群做了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)與未患PCOS人群相比，PCOS患者血清雌二醇水平無差異，PCOS患者子宮內(nèi)膜處于不同雌激素水平下病理變化無差異。

1.2 內(nèi)脂素與子宮內(nèi)膜病變

內(nèi)脂素是一種由脂肪細胞、巨噬細胞和炎癥內(nèi)皮組織分泌的新型脂肪因子[20]，它與脂、糖等各種代謝性疾病密切相關，也與多種炎癥狀態(tài)和癌癥有關[21]。研究表明，內(nèi)脂素與煙酰胺磷脂酰轉(zhuǎn)移酶相同，后者調(diào)節(jié)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸在細胞內(nèi)的合成，從而調(diào)節(jié)細胞代謝和腫瘤形成[22]。PCOS患者的典型特征之一便是肥胖，肥胖與PCOS之間存在雙向關系，兩者以一種循環(huán)方式相互加劇，據(jù)報道，PCOS婦女的肥胖患病率為30%～75%[23]。有研究者通過比較PCOS肥胖患者和PCOS非肥胖患者可能導致子宮內(nèi)膜病變高危因素發(fā)現(xiàn)，肥胖組PCOS患者高雄激素水平、空腹胰島素水平、IR均高于非肥胖組PCOS患者，月經(jīng)更不規(guī)律[23]。內(nèi)脂素是否為PCOS子宮內(nèi)膜發(fā)生病變的危險因素之一，有研究證實，在PCOS患者中，血清內(nèi)脂素的水平高于非PCOS組，且內(nèi)脂素在PCOS病變子宮內(nèi)膜表達高于正常內(nèi)膜組織，同時研究還發(fā)現(xiàn)，PCOS子宮內(nèi)膜組織中Akt和ERK 1/2磷酸化表達明顯高于非PCOS組，內(nèi)脂素的高表達與p-Akt和p-ERK 1/2的表達呈正相關，最后研究得出血清內(nèi)高水平內(nèi)脂素以及它激活的Akt和ERK 1/2信號通路可能與子宮內(nèi)膜惡性轉(zhuǎn)化有關這一結論[21]。也有研究通過比較PCOS患者和非PCOS人群發(fā)現(xiàn)，PCOS組體內(nèi)內(nèi)脂素水平高于對照組，尤其是PCOS中肥胖患者體內(nèi)內(nèi)脂素水平更高；同時比較了兩組人群中子宮內(nèi)膜內(nèi)脂素陽性表達率，結果發(fā)現(xiàn)PCOS組高于對照組，而且PCOS組子宮內(nèi)膜增生及癌變占33.9%，對照組無子宮內(nèi)膜增生及癌變，PCOS組患者中肥胖和高胰島素血癥內(nèi)脂素表達更高[24]。這些實驗結果都表明子宮內(nèi)膜內(nèi)脂素高表達很可能是PCOS患者又一重要特點，也是致使子宮內(nèi)膜發(fā)生病變的原因之一。但Dikmen E等[25]的研究發(fā)現(xiàn):內(nèi)脂素水平在正常體重PCOS患者和未患PCOS人群中無差異，只有PCOS肥胖超重患者高于正常人群和體重正常的PCOS患者。

1.3 慢性炎癥與子宮內(nèi)膜病變

近些年來，有研究表明慢性炎癥是PCOS的主要病理表現(xiàn)之一，但無紅腫熱痛等特征性炎癥表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為體內(nèi)炎癥反應物如C反應蛋白、白細胞、淋巴細胞等增加，以及血脂代謝異常；在這項研究中研究者發(fā)現(xiàn)PCOS超重組患者[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥23 kg/m2]主要是血脂代謝異常和白細胞水平升高，PCOS體重正常組患者(BMI<23 kg/m2)主要為外周血中淋巴細胞升高[26]。隨著研究的深入，有學者發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生炎癥變化的發(fā)展被認為可能是一個促進病理進展的因素，也是子宮內(nèi)膜增生惡性腫瘤的一個因素,這是因為研究中發(fā)現(xiàn)炎性細胞因子白介素(interleukin，IL)-1b、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor alpha,TNF-a)在子宮內(nèi)膜增生中有所表達[27]。炎癥可導致細胞分裂過度,突變增加，凋亡減少，從而向腫瘤轉(zhuǎn)變[28]。白細胞升高會分泌大量炎癥因子，Okamura Y等[28]在研究炎癥與子宮內(nèi)膜增生關系時發(fā)現(xiàn)，炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α會促進子宮內(nèi)膜復雜性和不典型增生，可能導致子宮內(nèi)膜發(fā)生癌變。同時也有研究表明子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)炎癥標記物的平均水平比正常人高，C反應蛋白、TNF-α、IL-6水平升高明顯與患子宮內(nèi)膜癌風險增加有關[29]。從以上的研究可以看出炎癥在PCOS導致子宮內(nèi)膜病變的過程中扮演著不可忽略的角色，可以作為我們?nèi)蘸髮Υ思膊≈委煹囊粋€入手點。

2 多囊卵巢綜合征合并子宮內(nèi)膜病變的處理

PCOS患者近年來趨于年輕化，雖然醫(yī)學界很早就知道PCOS與子宮內(nèi)膜腫瘤樣病變之間存在相關性，但PCOS如何導致子宮內(nèi)膜發(fā)生病變的機制尚不清楚，而且缺少大樣本的研究和統(tǒng)計學分析。但是，較早診斷PCOS并給予適當干預措施，在治療之初予以全面刮宮來評估患者內(nèi)膜病理情況，對預防子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生有很重要的臨床意義，可對病變的早期發(fā)現(xiàn)及早期治療奠定基礎，對患者的預后改善做出保證，雖刮宮有30% 左右漏診可能。針對PCOS患者子宮內(nèi)膜病變的預防，有研究表明：二甲雙胍(MET)和索拉非尼(SOR)可明顯減少PCOS患者子宮內(nèi)膜和子宮肌層面積，同時可上調(diào)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的表達，協(xié)同調(diào)節(jié)自噬，促進細胞凋亡，減輕PCOS患者子宮內(nèi)膜增生風險[30]。對于PCOS合并子宮內(nèi)膜病變的治療，有文獻提出對有生育要求的 PCOS合并子宮內(nèi)膜病變的患者，可按照子宮內(nèi)膜癌的臨床治療指南來治療——高劑量的孕酮，對無生育要求但需要保留子宮患者，給予宮內(nèi)放置左炔諾孕酮節(jié)育器治療[31]。其實宮內(nèi)放置避孕裝置的治療也存在爭議，有研究表明：應用宮內(nèi)放置節(jié)育器治療后，患者月經(jīng)出血量明顯減少，血紅蛋白水平明顯升高，12個月后，各組子宮內(nèi)膜厚度均顯著降低，多數(shù)患者表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜病理改變，單純、不規(guī)則子宮內(nèi)膜增生完全消失，復雜子宮內(nèi)膜增生數(shù)量減少[32]；雖有臨床研究也證實用左炔諾孕酮節(jié)育器治療PCOS合并子宮內(nèi)膜增生可以明顯降低患者的子宮內(nèi)膜厚度,同時有助于改善患者體內(nèi)血脂代謝,但不足之處是左炔諾孕酮節(jié)育器會導致患者有患高雄激素血癥的風險[33]。蘇椿淋等[34]通過研究達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS合并子宮內(nèi)膜不典型增生或早期子宮內(nèi)膜樣腺癌患者的轉(zhuǎn)化療效及安全性發(fā)現(xiàn)：達英-35與二甲雙胍的聯(lián)合治療可使PCOS患者的子宮內(nèi)膜不典型增生及早期子宮內(nèi)膜樣腺癌得到完全轉(zhuǎn)化。同時，近年來隨著宮腔鏡檢查和手術的普及應用，有學者比較了宮腔鏡聯(lián)合藥物治療和單純性使用藥物治療PCOS合并子宮內(nèi)膜病變的差異，最終得出的結論是：兩種治療方式均可使子宮內(nèi)膜病變成功轉(zhuǎn)化，但增加宮腔鏡治療會縮短轉(zhuǎn)化時間，達到“無瘤”狀態(tài)，增加子宮內(nèi)膜對藥物治療的敏感性，使患者的生育能力提高[35]。而在另一項研究中,35歲以下的PCOS合并子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜不典型增生患者，醋酸甲氫孕酮治療無效而多行子宮切除[36]。因此，盡早診斷PCOS并給予適當干預措施，在治療的過程中做好子宮內(nèi)膜全面診刮操作，對預防子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生有很重要的臨床意義。

3 小結

PCOS作為婦科內(nèi)分泌最常見的疾病之一，是一種復雜的多病因疾病，發(fā)病原因至今尚未闡明，發(fā)病機制仍在不斷研究和完善中。可能的發(fā)病機制有下丘腦-垂體-卵巢軸紊亂，產(chǎn)生過量雄激素和高雌酮血癥，LH/卵泡刺激素(FSH)比值增大；組織對胰島素敏感性下降導致IR和代償性高胰島素血癥；也有可能腎上腺細胞功能亢進，分泌過多的雄激素。PCOS患者體內(nèi)內(nèi)分泌代謝變化，都會對子宮內(nèi)膜有一定的影響。根據(jù)現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌的變化很大可能最終都歸于雄激素的變化，而雄激素對子宮內(nèi)膜的影響依據(jù)不同的實驗結果而不同，高雄激素很有可能是PCOS患者伴子宮內(nèi)膜病變的高危因素之一。50% 以上的PCOS患者伴有肥胖(BMI≥25 kg/m2)，且多為腹型肥胖(腰圍/臀圍≥0.8)[37]。內(nèi)脂素作為脂肪細胞因子之一，與PCOS密切相關，也是導致子宮內(nèi)膜癌變的可能危險因素之一，但作用的具體機制仍留有空白。目前已有多項研究表明，慢性炎癥因子尤其是IL-6在PCOS患者體內(nèi)分泌存在異常，炎癥因子的存在，很有可能會刺激子宮內(nèi)膜發(fā)生病變。綜上所述，PCOS引起子宮內(nèi)膜病變的主要危險因素有體內(nèi)內(nèi)分泌代謝紊亂，高雄激素和高胰島素血癥，內(nèi)脂素水平升高，慢性炎癥對子宮內(nèi)膜的影響。雖然臨床上對PCOS合并子宮內(nèi)膜病變的治療仍有局限性，但了解相關影響因素，探索其對子宮內(nèi)膜病變的作用機制，對臨床上預防PCOS患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變具有一定的指導意義并提供臨床治療意見。