賀晶，洪燕語(yǔ)

子癇前期狀態(tài)為孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡的重要影響因素。孕期一旦發(fā)生子癇前期，尤其是早發(fā)型子癇前期，進(jìn)展急驟可導(dǎo)致母親嚴(yán)重并發(fā)癥，影響胎兒宮內(nèi)狀態(tài)穩(wěn)定性，需治療性分娩干預(yù)，可導(dǎo)致醫(yī)源性早產(chǎn)甚至妊娠丟失的不良妊娠結(jié)局。一般人群中子癇前期的發(fā)病率4.6%，主要發(fā)生于34周后，前次孕中期有嚴(yán)重子癇前期表現(xiàn)婦女，再次妊娠嚴(yán)重子癇前期再發(fā)比例為25%～65%[1]。如何避免子癇前期的復(fù)發(fā)或延緩子癇前期發(fā)生的孕周，降低復(fù)發(fā)的嚴(yán)重性，對(duì)保障母嬰安全均具有重要價(jià)值。

綜合文獻(xiàn)，子癇前期復(fù)發(fā)的預(yù)防從離院前健康教育開始，增強(qiáng)患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，提高就醫(yī)依從性，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員專業(yè)性培訓(xùn)，及時(shí)識(shí)別危險(xiǎn)因素，給予針對(duì)性預(yù)防措施，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的個(gè)體化孕期管理。

1 患者健康教育

本次妊娠發(fā)生子癇前期的產(chǎn)婦，離院前健康教育不容忽視，尤其是有嚴(yán)重并發(fā)癥者。產(chǎn)后監(jiān)測(cè)血壓至少12周，持續(xù)有高血壓者心內(nèi)科隨訪用藥治療。無(wú)論是否有再生育計(jì)劃，均需知曉再次妊娠子癇前期復(fù)發(fā)可能。對(duì)于既往子癇前期有嚴(yán)重并發(fā)癥如肝包膜下血腫破裂、顱內(nèi)出血后遺癥等的產(chǎn)婦建議謹(jǐn)慎妊娠。中孕期病情嚴(yán)重引產(chǎn)者建議至少間隔6個(gè)月再計(jì)劃妊娠，子癇前期重度者若經(jīng)剖宮產(chǎn)分娩，理想妊娠間隔時(shí)間至少18個(gè)月，以降低子宮破裂風(fēng)險(xiǎn)。備孕前需進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，排除自身免疫性疾病、腎臟基礎(chǔ)疾病、糖尿病。需降壓藥物治療的慢性高血壓婦女，孕前調(diào)整降壓藥物使用種類，選擇非妊娠禁忌藥物，如拉貝洛爾。孕前適度減重可降低子癇前期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。

2 初診評(píng)估

妊娠后首次產(chǎn)檢應(yīng)完成一般情況基礎(chǔ)評(píng)估如血壓、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血小板、尿蛋白、肝腎功能。

2.1 子癇前期的預(yù)測(cè)

如何預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生為熱門研究點(diǎn)，目前已有幾個(gè)分子標(biāo)志物提示與子癇前期相關(guān)，如可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(sFlt-1)、胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF)、可溶性內(nèi)皮因子(sEng)、激活素A、抑制素A、妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)。但因小樣本研究，且各研究間異質(zhì)性大，目前更缺乏國(guó)人的數(shù)據(jù)，暫無(wú)成熟的模型可預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)病并適用于亞洲人群[3]。

2.2 危險(xiǎn)因素分層管理

相較于子癇前期的預(yù)測(cè)，臨床上更實(shí)用的是危險(xiǎn)因素分級(jí)管理。被廣泛接受的是美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(United States Preventive Services Task Force, USPSTF)的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)：① 高危風(fēng)險(xiǎn)指具備其中一項(xiàng)，此次妊娠子癇前期的發(fā)病率大于8%，包括：子癇前期既往史、慢性高血壓、妊娠合并糖尿病、多胎妊娠、慢性腎臟病和某些自身免疫性疾病(抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、胎盤功能不良(胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、死胎、胎盤早剝)；② 中危風(fēng)險(xiǎn)指具備其中一項(xiàng)，此次妊娠子癇前期發(fā)病率低于8%，包括：初產(chǎn)婦、肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)>30 kg/m2]、家族性子癇前期(母親或姐妹)、高齡35周歲以上、孕婦本身為低出生體重或小于胎齡兒、既往不良妊娠結(jié)局、妊娠間隔超過(guò)10年[4]。上述高危因素中特別需要重視的是子癇前期既往史，可增加8.4倍子癇前期風(fēng)險(xiǎn)，其次為慢性高血壓增加5.1倍風(fēng)險(xiǎn)，余增加2～3倍風(fēng)險(xiǎn)[5]。任何孕周首診時(shí)均建議產(chǎn)科醫(yī)生根據(jù)危險(xiǎn)因素評(píng)估發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并給予對(duì)應(yīng)指導(dǎo)。

3 預(yù)防措施采用

有循證證據(jù)支持的為小劑量阿司匹林口服，可能有效的為鈣劑補(bǔ)充，其他有爭(zhēng)議的為低分子肝素使用，無(wú)效為抗氧化劑使用。

阿司匹林的作用機(jī)制為減少血小板血栓素形成，抑制血小板聚集，對(duì)應(yīng)子癇前期孕婦血液高凝狀態(tài)。小劑量阿司匹林使用可降低10%～20%子癇前期及其不良并發(fā)癥(如早產(chǎn)及胎兒生長(zhǎng)受限)的發(fā)生率，且孕期使用相對(duì)安全[4-6]。國(guó)內(nèi)2020年妊娠期高血壓指南推薦對(duì)存在子癇前期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)如既往子癇前期史，尤其較早發(fā)生的子癇前期或重度子癇前期的孕婦，既往有胎盤疾病史如胎兒生長(zhǎng)受限、胎盤早剝，對(duì)存在腎臟疾病及高凝狀態(tài)等子癇前期高危因素者，可以在妊娠早中期(12～16周)每天服用小劑量阿司匹林(50～150 mg)，依據(jù)個(gè)體因素決定用藥時(shí)間，預(yù)防性應(yīng)用可維持到妊娠26～28周[3]。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)關(guān)于阿司匹林的使用指征需根據(jù)USPSTF的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)管理：具備1個(gè)及以上的高危因素或具備2個(gè)及以上的中危因素，使用時(shí)間為12～28周，16周前開始使用最佳，劑量為81 mg/d[6]，即使錯(cuò)過(guò)孕16周前使用的時(shí)機(jī)，孕16周后起始亦有一定作用[7]。關(guān)于用藥劑量與體重的關(guān)系，總體亞洲人群BMI分布與美洲及歐洲不同，經(jīng)驗(yàn)而言常規(guī)阿司匹林75 mg左右即可。阿司匹林預(yù)防期使用的連續(xù)性也很關(guān)鍵，連續(xù)服藥率大于90%者的預(yù)防效果優(yōu)于小于90%者，約2倍左右[8]。對(duì)于阿司匹林使用周期時(shí)長(zhǎng)各研究有差異，部分學(xué)者建議至36周停用[6]。目前的臨床應(yīng)用已經(jīng)證實(shí)了小劑量阿司匹林的安全性，中晚孕期使用不增加母胎并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)需特殊監(jiān)督。孕期如疾病進(jìn)展急驟，已發(fā)展至子癇前期狀態(tài)已無(wú)預(yù)防作用建議停藥，采取子癇前期相關(guān)治療。為降低臨產(chǎn)分娩的出血風(fēng)險(xiǎn)，建議終止妊娠前至少5～7 d停用阿司匹林。阿司匹林預(yù)防子癇前期作用僅針對(duì)有高危風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，對(duì)普通妊娠孕婦無(wú)獲益，因此只有嚴(yán)格把握適應(yīng)證才能最大發(fā)揮效用。

對(duì)于鈣攝入水平低者適度鈣劑補(bǔ)充可能降低子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入27項(xiàng)研究，共計(jì)18 064例孕婦的Meta研究提示高劑量補(bǔ)鈣(>1 g/d)與安慰劑相比可降低子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.45)，此關(guān)系在低鈣攝入人群顯著(RR=0.36)，而高鈣攝入人群關(guān)系不顯著[9]。世界衛(wèi)生組織推薦妊娠女性每日補(bǔ)充鈣元素1 500～2 000 mg[10]。但由于各研究的異質(zhì)性，2019年更新的Cochrane研究既不支持亦不反對(duì)出于預(yù)防子癇前期目的，孕前及早孕期開始實(shí)行鈣劑補(bǔ)充[11]。中孕期開始每日補(bǔ)充鈣元素1 500～2 000 mg可能對(duì)降低子癇前期發(fā)病有獲益。

低分子肝素作為較安全的抗凝劑，不通過(guò)胎盤，對(duì)母體并發(fā)癥較小，其在產(chǎn)科的應(yīng)用指征逐步拓展，有研究者嘗試將低分子肝素用于預(yù)防胎盤功能不良相關(guān)疾病復(fù)發(fā)(子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限、胎盤早剝等)。有單中心研究提示肝素可改善子癇前期妊娠結(jié)局，然而2016年的Meta研究入組8項(xiàng)試驗(yàn)包括963例孕婦，隨機(jī)分配480例為低分子肝素組，483例為對(duì)照組，總體結(jié)局提示低分子肝素的使用未顯著降低不良妊娠結(jié)局的復(fù)發(fā)，兩組的不良妊娠結(jié)局分布分別為14%和22%，P=0.11，值得關(guān)注的是各組異質(zhì)性大，難以客觀評(píng)價(jià)應(yīng)用效果[12]。對(duì)于非自身免疫性及血栓形成傾向疾病的孕婦，孕期使用低分子肝素預(yù)防子癇前期復(fù)發(fā)，目前無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[13]。亦有研究者不推薦將低分子肝素用于預(yù)防胎盤功能不良相關(guān)疾病(子癇前期、胎兒生長(zhǎng)受限、胎盤早剝)的發(fā)生，不論孕婦是否合并血栓形成傾向相關(guān)疾病[14]。低分子肝素作為子癇前期預(yù)防措施目前有爭(zhēng)議，不建議非指征使用。

目前沒(méi)有證據(jù)提示補(bǔ)充維生素C及維生素E對(duì)預(yù)防子癇前期發(fā)生有獲益，不作為推薦使用[15]。

4 個(gè)體化孕期管理

有危險(xiǎn)因素的孕婦尤其是嚴(yán)重并發(fā)癥的早發(fā)型子癇前期既往史孕婦，建議孕期產(chǎn)檢監(jiān)督專人專管，個(gè)體化安排產(chǎn)檢頻次及內(nèi)容，實(shí)施有效孕期隨訪，適時(shí)終止妊娠。

生活方面，目前無(wú)明顯的循證證據(jù)提示膳食及生活習(xí)慣改善能降低子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。原則上不限制性低鹽飲食，增加優(yōu)質(zhì)蛋白攝入，勞逸結(jié)合，調(diào)整心態(tài)，不建議臥床或加強(qiáng)鍛煉來(lái)降低子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。早孕期初診根據(jù)個(gè)體BMI情況制定體重增加目標(biāo)并做好監(jiān)督意義較大。

孕期監(jiān)督內(nèi)容：關(guān)注孕婦不適癥狀(頭痛、頭暈、上腹部不適等消化系統(tǒng)癥狀，下肢或外陰水腫)、血壓控制、尿蛋白漏出監(jiān)測(cè)、適度體重增加、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)趨勢(shì)追蹤，若有糖尿病相關(guān)疾病，孕期關(guān)注血糖控制等。血壓控制目標(biāo)根據(jù)有無(wú)靶器官損傷分級(jí)，無(wú)并發(fā)臟器損害血壓控制130～155/80～105 mmHg，并發(fā)臟器損害時(shí)血壓控制于130～139/80～89 mmHg。血壓高者，建議居家監(jiān)測(cè)血壓并記錄在冊(cè)，必要時(shí)24 h動(dòng)態(tài)血壓復(fù)核，根據(jù)血壓水平調(diào)整用藥情況。1周一次尿蛋白檢查及時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟蛋白漏出。2～3周一次超聲檢查隨訪胎兒宮內(nèi)發(fā)育、臍動(dòng)脈血流及羊水情況。至少1月一次血化驗(yàn)檢查評(píng)估肝功能及追蹤血小板變化情況，根據(jù)情況調(diào)整復(fù)查頻次。

子癇前期征兆通常表現(xiàn)為異常體重增加及體液蓄積水腫，血壓波動(dòng)控制欠佳，胎盤臍帶相關(guān)異常，如臍動(dòng)脈比值升高，胎兒生長(zhǎng)停滯，部分孕婦以血化驗(yàn)為先兆，如肝酶升高及血小板降低、低蛋白血癥等。特別注意的是再發(fā)性子癇前期當(dāng)妊娠孕周達(dá)既往發(fā)病孕周時(shí)應(yīng)再次及時(shí)評(píng)估，警惕病情進(jìn)展。門診隨訪有子癇前期征兆者應(yīng)入院評(píng)估，適時(shí)終止妊娠，終止時(shí)機(jī)同指南推薦，具體為未達(dá)重度的子癇前期孕37周后終止，重度子癇前期34周終止[3]。