鄭雅靜，代芳芳，楊冬詠，劉詩意，袁夢琴，程艷香

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是絕經前婦女最常見的內分泌代謝紊亂疾病之一，其病因復雜，目前尚無有效的預防和治療手段[1]。PCOS臨床癥狀多樣，以高雄激素血癥(hyperandrogenemia，HA)、多囊樣卵巢為主要特點，表現為月經不調、不孕、肥胖等，同時伴有嚴重的遠期并發(fā)癥,如糖尿病、心血管疾病等，嚴重危害女性健康。研究發(fā)現，內分泌異常和代謝功能障礙是PCOS發(fā)生的關鍵因素[2-3]。

近年發(fā)現，體內脂肪組織的分布及功能紊亂與PCOS患者的代謝障礙存在密切關系[4]，棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)通過調節(jié)糖脂代謝來影響局部和全身健康，在PCOS、糖尿病等代謝疾病診治中發(fā)揮一定的作用。PCOS患者的BAT活性降低，在外源性補充或內源性激活BAT后，PCOS的生殖及代謝異常癥狀明顯改善，其主要是通過影響PCOS患者的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、HA和慢性低度炎癥來發(fā)揮作用[5-6]。本文對BAT的相關信息及其與PCOS的臨床表型相關性、治療進行綜述，希望為BAT在PCOS的臨床診治應用中提供新的思路。

1 棕色脂肪組織簡介

1.1 棕色脂肪組織的來源、分布及分化

脂肪組織可大致分為BAT和白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)，兩者具有不同的功能和特性，相互作用[7]。BAT是由中胚層前體細胞在不同轉錄因子的作用下分化而成，同時內源性BAT還可通過WAT轉換而來，稱之為WAT褐變。在人類的生長過程中，BAT的含量、分布和活性發(fā)生變化。BAT形成于妊娠期間，在新生兒期含量較高，一般認為BAT主要分布于肩胛區(qū)、鎖骨上區(qū)和腋窩等處[8]。BAT可提高PCOS小鼠模型體內脂聯素水平等生理生化指標，改善PCOS的IR和糖耐量受損[5,9]。此外，BAT介導的高耗能在一定程度上改善肥胖等代謝異常[10]。外源性增加BAT或WAT褐變從而提高BAT的活性是PCOS治療的潛在靶點[11]。

1.2 棕色脂肪組織的生理功能及調控

BAT是由大量小細胞脂滴和線粒體組成，通過無偶聯的呼吸運動來耗能，在調節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和胰島素平衡中發(fā)揮重要作用[12]。研究發(fā)現，BAT通過多種方式改善內分泌，發(fā)揮降糖、改善生殖代謝等作用。BAT中高度表達的解偶聯蛋白(uncoupling protein，UCP)-1可催化質子產生高氧化速率、三磷酸腺苷解偶聯促使細胞產熱增加，以熱量的形式耗能，促進代謝。BAT還可通過驅動UCP-1來調節(jié)體內琥珀酸含量影響三羧酸循環(huán)，或增加脂肪酸燃燒，改善葡萄糖耐量，促進代謝健康[13-14]。此外，BAT可上調多種細胞因子如白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、成纖維生長因子(fibroblast growth factor,FGF)21和脂聯素等，調節(jié)體內AMPK等信號轉導途徑，調節(jié)生殖代謝健康[13]。

BAT的功能受多種因素的影響。在寒冷刺激下，BAT逐漸分化成熟，體積和活性增加而刺激產熱。此外，BAT的活性與年齡、體重、血糖水平呈負相關，青春期BAT活性高，隨著年齡增長，BAT的功能逐漸減退，而60歲后其活性基本喪失[15]。BAT分化成熟促進耗能是對抗代謝疾病的一個有效策略，多種轉錄因子的表達上調可刺激WAT褐變，在改善糖脂代謝異常中發(fā)揮著重要作用[11]。

2 棕色脂肪組織參與調節(jié)多囊卵巢綜合征的表型

目前，大量研究證明PCOS相關代謝表型均表現出明顯的脂肪組織功能紊亂，而BAT在改善肥胖、調節(jié)IR和提高生育力中的作用逐漸被發(fā)現，其在糖脂代謝中的關鍵地位逐漸被證實，因而BAT在改善代謝癥狀中具有獨特優(yōu)勢[16-17]。隨著BAT在產熱、改善IR等代謝方面的研究逐漸深入，其與PCOS的關系也受到較多關注。

2.1 棕色脂肪組織與多囊卵巢綜合征各表型的關系

PCOS主要的特征是IR和HA，此外PCOS是一種低度炎癥狀態(tài)，各表型在PCOS的發(fā)生發(fā)展中相互影響。產前雄激素暴露會導致新生兒糖代謝紊亂，刺激脂肪細胞肥大，出現IR。IR也會刺激卵巢中雄激素產生并減少雄激素結合蛋白，進一步加重HA。PCOS患者體內的促炎癥因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL-6、C反應蛋白等，可促進HA和IR的發(fā)生；反之，后者也促進PCOS患者體內低度炎癥狀態(tài)的形成[18-19]。

BAT在前期研究中被發(fā)現可明顯改善肥胖或糖尿病患者中的糖脂代謝異常，通過UCP-1、脂聯素等在代謝相關疾病中發(fā)揮重要作用，因此其在PCOS中的研究廣受關注[9-10,20]。PCOS相關代謝表型均顯示出明顯的脂肪組織異常[21]，BAT在這些代謝表型的調節(jié)中具有獨特的作用，并將各表型緊密聯系在一起，且各表型的調節(jié)及相互作用都有賴于BAT功能的正常運作。研究BAT與PCOS各表型之間的關系在疾病的診治中具有巨大前景。

2.2 棕色脂肪組織與多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的關系

研究顯示約50%～70%的PCOS患者伴有IR，患者體內胰島素受體信號被抑制，且部分患者的MTNR1B基因遺傳改變可損害胰島素分泌并增加空腹血糖的水平，多因素的共同作用均導致PCOS患者伴發(fā)IR的概率增加[22]。

脂肪因子調節(jié)肝臟的脂肪生成和葡萄糖輸出，以及肌肉對葡萄糖的攝取和處理，BAT高耗能有助于糖代謝，并氧化脂質以降低全身毒性。體內脂質代謝中3-磷酸甘油酸形成受阻或轉錄因子減少導致WAT褐變受抑制時，BAT數量及活化降低，導致脂肪酸和甘油超負荷，最終引起IR。而BAT的數量和活性增加時，可提高葡萄糖耐量和胰島素敏感性，拮抗IR[6,23]。BAT中UCP-1、Mfn2的缺失以及葡萄糖轉運蛋白(glucose transporter,GLUT)1和GLUT4易位引起B(yǎng)AT活性喪失均會導致IR的發(fā)生；還有研究發(fā)現糖皮質激素等可通過調節(jié)熱原蛋白、UCP-1，激活線粒體生物活動，誘導WAT褐變減輕IR[24-25]。

2.3 棕色脂肪組織與多囊卵巢綜合征高雄激素血癥的關系

HA在PCOS的發(fā)生發(fā)展中占據核心地位，PCOS患者體內類固醇合成酶上調和性腺軸功能紊亂等引起雄激素過度合成，導致體內雌、雄激素比例嚴重失調，體貌出現多毛、痤瘡等雄性化表現。HA也可通過PI3K/MAPK通路反過來加劇POCS的演變[26]。產前長期暴露于高雄激素的刺激下，會導致子代出現類PCOS表型；此外，幼年給予脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)刺激可形成類PCOS模型[19]。

研究發(fā)現，PCOS患者體內BAT功能與雄激素水平呈負相關。對比發(fā)現，雄鼠體內BAT含量及活性降低，而雌鼠未見變化。較正常人群而言，PCOS患者的鎖骨上皮溫度低，且與睪酮含量呈反比，絕經期婦女體內的BAT含量明顯少于非絕經期女性[16]。睪酮可通過下調轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1,PGC-1)抑制UCP-1的表達，使BAT對去甲腎上腺素類反應性降低，抑制產熱耗能[27]。外源性BAT移植或促進WAT褐變后，BAT可介導PKA信號轉導通路使血清雄激素水平下降，PCOS模型大鼠生殖表型明顯改善。通過藥物活化BAT，調節(jié)HA進而治療PCOS，是未來PCOS診治的新方向。

2.4 棕色脂肪組織與多囊卵巢綜合征慢性低度炎癥的關系

PCOS是一種慢性低度炎癥的狀態(tài)，Li等[28]發(fā)現，DHEA誘導的PCOS大鼠及PCOS患者血清中干擾素-γ的表達較正常組低，呈現炎癥改變。PCOS患者體內高濃度促炎因子(如TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1等)和白細胞增多表現，以及間充質干細胞可以通過抑制卵巢局部和全身的炎癥反應來減輕卵巢障礙，進一步說明PCOS中存在慢性炎癥[29]。

促炎因子會損傷BAT的活性，導致疾病的發(fā)生，WAT促炎信號會抑制BAT活性，引起代謝紊亂，促進PCOS發(fā)展。Atgl基因缺陷小鼠的BAT含量減少，脂肪細胞無法完成WAT褐變，NLRP3炎性體激活，小鼠體內炎癥反應增強[20]。增加BAT的含量可抑制炎癥的發(fā)生，或改善炎癥狀態(tài)。由于炎癥反應的復雜性，BAT與慢性低度炎癥的關系是否能為PCOS治療提供新的靶點還需進一步研究探索。

3 棕色脂肪組織在多囊卵巢綜合征治療中的作用

目前國內外對于PCOS治療中BAT的研究方向主要集中在兩個方面，一是移植外源性BAT，二是促進WAT褐變。如何通過藥物或者生長因子等促進PCOS中脂肪褐變成為未來研究的新方向。

3.1 外源性棕色脂肪組織移植

研究發(fā)現，BAT移植能有效逆轉PCOS模型的代謝紊亂，顯著提高卵泡的存活率。Yuan等[5]發(fā)現，PCOS大鼠模型中BAT活性降低，進行外源性BAT移植后，大鼠內源性BAT被激活，從而分泌較多的產熱因子和脂聯素等調節(jié)糖脂代謝，改善發(fā)情周期，逆轉了PCOS大鼠的HA、無排卵和多囊卵巢等生殖表型。此外，Qiu[30]和Blumenfeld等[31]分別證明了BAT含量增加后，UCP-1、線粒體蛋白等表達升高，表明動物皮下WAT褐變參與移植后BAT活性的改變。但外源性BAT移植應用到人體存在一定困難，這一手段仍需進一步探索。

3.2 藥物促進白色脂肪組織褐變

在內源性或外源性的刺激下，誘導WAT褐變從而提高BAT的含量和活性，改善代謝，為PCOS的診治提供了新的希望。Hu等[32]發(fā)現連續(xù)給予PCOS大鼠一定劑量的蘆丁，BAT活性顯著提高，通過促進FGF21、脂聯素和UCP-1的表達改善了PCOS大鼠的代謝異常癥狀，逆轉其代謝和生殖紊亂。反式茴香也可產生類似的作用，通過AMPK途徑誘導WAT褐變，調節(jié)糖脂代謝。二甲雙胍作為PCOS臨床治療用藥，也被發(fā)現可以促進WAT褐變，成為獨立于體重之外新的靶標[33]。但有報道，二甲雙胍短暫治療可能并不會改變BAT活性。此外，噻唑烷二酮類可促進WAT褐變，但長期應用會導致心力衰竭、骨質流失等問題，限制了其應用。一些細胞因子如IL-22也可作為褐變劑用于PCOS診治新靶點[34]。中醫(yī)針灸、白術湯在誘導褐變方面也存在少量研究并獲得了一定的效果。無論何種褐變劑，對于新藥的研發(fā)和臨床治療具有積極意義，亟待深入研究。