杜華，丁金霞，潘玉芹，袁芳臻，呂銀

近年來，我國乳腺癌的發(fā)病呈明顯年輕化趨勢，發(fā)病年齡比歐美國家早5～10年[1]?！肚嗄昱匀橄侔﹪H共識指南(第3版)》將乳腺癌確診年齡<40歲定義為青年乳腺癌[2]。隨著診療技術的發(fā)展，我國乳腺癌患者5 年總生存率達到89.4%，越來越多的青年乳腺癌患者獲得長期生存[3]?，F(xiàn)代社會女性推遲婚育年齡愈加明顯，部分女性在診斷為乳腺癌時尚未生育，故生育仍然是她們的強烈愿望之一，71%的患者表示治療后有生育意愿[4]。特別是隨著我國“二孩”政策的全面實施,部分已生育的青年乳腺癌患者，仍有再次生育的愿望[5]。然而，癌癥相關治療會導致乳腺癌患者出現(xiàn)停經(jīng)、閉經(jīng)、月經(jīng)周期紊亂和卵巢早衰等癥狀,難以確定的生育能力給青年女性造成不同程度的生育憂慮，嚴重影響患者的身心健康和生活質量[6]。本文就青年乳腺癌患者生育憂慮的概念、評估工具、影響因素及干預措施進行綜述，以期為臨床實踐提供參考。

1 生育憂慮的概述

1.1 生育憂慮的定義

生育憂慮指個體對生育能力、自身健康、子女健康及子女照護等方面的憂慮[7]。這一概念由Wenzel L等[8]學者在2005年首先提出,并將其應用于女性癌癥患者中，其生育憂慮主要側重于患者對生育能力方面的擔憂。隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)年輕癌癥患者還關心她們的子女患癌風險，如果不能生育,是否有替代辦法可以使她們成為母親[7]。隨后Gorman JR等[9]在應用過程中優(yōu)化了“癌癥后生育憂慮”這一概念的內(nèi)涵，增加了配偶和子女方面的相關擔憂，使“生育憂慮”這一概念得到延展，更為全面地評估了癌癥患者生育憂慮的不同范圍。

1.2 生育憂慮的評估工具

目前，用于測量癌癥患者生育憂慮的量表較少，在國外使用較廣泛的是癌癥后生育憂慮量表(Reproductive Concerns After Cancer Scale,RCAC)，該量表由Gorman JR等[9]于2013 年編制，是用于測量女性癌癥患者生育憂慮程度的自評量表。2019年，又將RCAC量表應用于18～44歲的育齡期癌癥人群，對其生育問題進行了再研究，結果表明該量表是一個可以全面多維度測量生育問題的工具，具有可靠的信效度[10]。國內(nèi)喬婷婷等[11]將該量表進行漢化，形成中文版 RCAC 量表。漢化后量表總 Cronbach's α系數(shù)為 0.792，各維度 Cronbach's α 系數(shù)為 0.720～0.864。RCAC包括懷孕能力、配偶知情、子女健康、自身健康、不孕接受度和備孕6個維度，每個維度包含 3 個條目，共18個條目。采用Likert 5級計分法，從“非常不同意”到“非常同意”依次計1～5分，量表總分為 90分，得分越高表示患者生育憂慮程度越高。

2 青年乳腺癌患者生育憂慮產(chǎn)生的原因

2.1 乳腺癌綜合治療對生育能力的影響

2.1.1 手術治療對生育能力的影響 手術治療是乳腺癌綜合治療的重要組成部分。研究數(shù)據(jù)顯示，對于Ⅰ～Ⅱ 期乳腺癌患者，行保乳治療和乳房切除在生存率、復發(fā)率和遠處轉移率方面兩者無差異[12]。對于年輕乳腺癌患者而言，乳房切除雖不會直接影響其生育，但由于會影響產(chǎn)后子代的哺乳，故亦是造成青年乳腺癌患者產(chǎn)生生育憂慮的一大重要因素。而對于行保乳手術患者需同時接受放療，受手術及放療的影響，懷孕期間生理性乳腺組織增生減弱，患側乳房的泌乳量明顯減少，這一定程度上影響產(chǎn)后哺乳，特別是在大劑量放療情況下，更易致使患側乳房停止泌乳[13]。而相關研究提示，乳腺癌患者在生育憂慮的各維度中，對子女健康問題的擔憂最為關切[14]。因此，手術治療患者若不能進行子代哺乳，或無法選擇合適的替代喂養(yǎng)方式，勢必會增加其對子代健康情況的擔憂，致使其生育憂慮進一步加深。

2.1.2 化療對生育能力的影響 化療是乳腺癌綜合治療的重要手段之一，但是化療藥物不可避免地會對卵巢功能造成一定的損傷，從而影響生育能力?；煂β殉补δ艿膿p傷受患者年齡、使用的藥物類型和治療時間的影響。目前乳腺癌常用化療藥物包括紫杉類、蒽環(huán)類、鉑類及烷化劑等，其中以環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺為代表的烷化劑對卵巢的毒性作用最大，導致卵巢早衰的概率最高[15]。韓國在乳腺癌患者的生育保護指南中提出，在化療前應向患者說明化療藥物可能帶來的生育風險，對有生育愿望的患者，應為其提供足夠的時間進行決策，選擇對生育力影響小的化療方案，推薦患者化療前采取保存生育能力的策略[16]。

2.1.3 放療對生育能力的影響 放療是乳腺癌患者常見的輔助治療，行保乳手術和高復發(fā)風險的乳腺癌患者需要接受放療。放療雖為局部治療，但在放療的過程中仍可能有少量放射線輻射到盆腔而影響卵巢。研究發(fā)現(xiàn)，當卵巢累積輻射劑量達到20 Gy 時，就可導致卵巢早衰和原始卵泡減少，嚴重影響治療后妊娠，且放療輻射會不同程度影響胎兒發(fā)育[17-18]。因此，在放療期間應避免懷孕或獲取卵母細胞。

2.1.4 內(nèi)分泌治療對生育能力的影響 內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者綜合治療的重要組成部分，可顯著降低乳腺癌患者復發(fā)及死亡風險，持續(xù)改善患者預后。2018版美國癌癥綜合網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南規(guī)定[19]：卵巢功能抑制劑(OFS)+芳香化酶抑制劑(AI)/他莫昔芬(TAM)5年用藥是絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌的標準內(nèi)分泌治療。Chien AJ等[20]首次發(fā)現(xiàn)標準內(nèi)分泌療法如他莫昔芬對卵巢功能的影響較小。但內(nèi)分泌治療后乳腺癌患者的性功能明顯下降，尤其表現(xiàn)為性欲障礙、性交疼痛[21]。另外，內(nèi)分泌治療具有長周期(5～10年)治療的特點，部分青年乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療結束時可能處于圍絕經(jīng)期甚至絕經(jīng)后期，患者錯過了最佳生育時機，這在一定程度上降低了乳腺癌患者懷孕的概率，也是青年乳腺癌患者憂慮的主要因素之一。

2.1.5 生物靶向治療對生育能力的影響 人表皮生長因子受體(human epithelial receptor,HER-2)陽性乳腺癌患者所占比例約為20%[22]。針對HER-2陽性患者可采取生物靶向治療作為輔助治療手段，相關研究顯示，采用為期1年的曲妥珠單抗輔助治療可以降低乳腺癌的復發(fā)率[23]。靶向藥物的治療時間短，不良反應少，可為患者提供更長的生育時間窗。但目前推薦的靶向治療方案均需與化療同時或序貫進行，實際上就難以避免常規(guī)化療藥物對于卵巢功能的損傷[15]；靶向制劑還可能導致充血性心衰，尤其是與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用時會增加心臟毒性，需定期監(jiān)測左室射血分數(shù)[24]；靶向藥物價格昂貴，限制了患者對靶向治療的選擇。且對于大部分HER-2陰性的乳腺癌患者只能選擇常規(guī)治療方式?；谝陨弦蛩兀赡芟拗屏松锇邢蛑委熢谀贻p乳腺癌患者生育憂慮方面的保護作用。

2.2 擔憂生育影響疾病預后

乳腺癌是一種激素相關的全身性疾病，患者普遍關注的問題是：妊娠期間體內(nèi)性激素水平升高是否會促進腫瘤細胞增殖，引起乳腺癌復發(fā)轉移而導致預后不良。即使患者生育的愿望十分強烈也不敢輕易做妊娠決定。調查發(fā)現(xiàn)，80%青年乳腺癌患者因擔心妊娠會增加復發(fā)的風險而放棄生育[25]。因此，很多患者在生育與生存之間痛苦掙扎。國外研究顯示，相對于年齡大的患者，青年乳腺癌患者存在更嚴重的復發(fā)恐懼，更擔心預后[26]。然而，多中心隊列研究和薈萃分析結果已經(jīng)證明，乳腺癌患者生育不僅不會增加不良結局風險，還可以改善總體生存和預后[27-28]。韓國首次報告納入31 761例乳腺癌患者的妊娠率和結局的大型隊列研究，其中992例患者在接受乳腺癌治療后妊娠，與未妊娠患者相比，其復發(fā)風險和死亡風險無差異，妊娠對患者預后無影響[29]。

3 青年乳腺癌患者生育憂慮的干預措施

3.1 生育信息支持

隨著治療新模式和方法的不斷出現(xiàn)，乳腺癌長期生存者不斷增多，越來越多的青年乳腺癌患者開始關注與生育有關的問題。研究顯示，生育相關信息需求位列育齡期女性癌癥患者信息需求的首位[30]。因此，及時向患者提供生育信息支持尤為重要。國內(nèi)外指南均強烈建議，應在癌癥確診后、治療方案制定前詢問患者的生育意愿，評估卵巢功能，為患者提供專業(yè)的生育咨詢服務[2,13]。相關研究指出，接受多學科專家咨詢，尤其是生育專家咨詢，有利于患者作出生育決策，降低生育憂慮水平[31]；進一步研究發(fā)現(xiàn)，生育咨詢的深度影響患者的生育憂慮，咨詢程度越深者，其生育憂慮水平越低[32]。此外，以多種方式提供生育信息支持和傳播生殖相關健康信息的干預活動，可降低患者的生育憂慮水平，改善生育相關心理困擾，提高生育相關知識水平[33]。因此，醫(yī)務人員應重視青年乳腺癌患者的生育需求，在腫瘤治療的任何階段均應提供專業(yè)的生育信息咨詢，滿足患者的生育信息需求，并選擇合適的干預方式，緩解患者生育憂慮。

隨著生育力保存技術的逐步發(fā)展，目前常用的方法包括胚胎和卵母細胞冷凍技術、卵巢組織的冷凍與移植以及促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRHa)的應用等，不同方式各有利弊。胚胎和卵母細胞冷凍技術目前已發(fā)展成熟。研究顯示，在實施癌癥治療前冷凍胚胎/卵子的活產(chǎn)率與采用輔助生殖技術的不孕癥女性相似[34]。卵子體外成熟技術雖可縮短用藥時間，避免卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生，但該技術較為復雜，僅在部分有經(jīng)驗的生殖中心開展，且其與成熟卵母細胞相比，著床率更低[13]。卵巢組織冷凍是青春期前女性唯一可選擇的生育力保存技術，不僅保存了生育能力，還可以恢復卵巢的內(nèi)分泌功能[35]。GnRHa藥物可短暫抑制卵巢，具備一定的卵巢功能保護作用。然而目前對于GnRHa保存生育力的效果尚存在爭議，缺乏大樣本數(shù)據(jù)進行論證[36]。目前，尚沒有足夠的證據(jù)證明乳腺癌治療后的最佳懷孕時機，應結合患者的生育意愿、年齡、病理特點、激素受體狀態(tài)、腫瘤復發(fā)的危險度、用藥情況等多因素分析，選擇合理的妊娠時機[37]。

3.2 多學科合作團隊支持

當今的醫(yī)學模式已從單一的生物醫(yī)學模式演變成生物-心理-社會醫(yī)學模式，一個?？埔巡蛔阋怨芾砗徒鉀Q患者的多方面問題與需求。對于青年乳腺癌患者而言，其面臨著特有的身體、心理和社會問題，診治方案、生育管理計劃應該由多學科會診、跨學科討論協(xié)商制定，包括乳腺外科、腫瘤科、放療科、生殖醫(yī)學科、遺傳學、整形外科、心理護理學等，在診斷乳腺癌之后、制定方案之前，所有青年乳腺癌患者都應明確是否有生育意愿，進行卵巢功能評估，通過多學科協(xié)作團隊決定治療方案和生育力的保存[38]。一項對加拿大安大略省4 452例15～39歲的青年乳腺癌患者的生育保存力的研究顯示，通過多學科合作達成生育保存的患者，從2000年的0.4%增加到2016年的10.7%，其中全科醫(yī)生轉診的病例數(shù)最高，占36.5%，這提示需要進一步加強跨學科協(xié)調，以便更好地解決青年乳腺癌患者關注的生育問題[39]。

3.3 婚姻家庭支持

青年乳腺癌患者作為特殊的群體，正處于建立家庭和創(chuàng)業(yè)的黃金時期，其感情的脆弱性決定了獨特的心理狀態(tài)，而乳腺癌治療后的生育能力、妊娠安全問題以及性生活的改變都將較長時間困擾著婚姻家庭[40]。調查顯示，婚姻家庭的支持與生育問題引起的焦慮、抑郁等負性情緒呈顯著負相關[41]。而青年乳腺癌患者在診療不同時期其家庭角色功能出現(xiàn)從減弱到調整再到逐漸恢復的變化，心理體驗也由負性漸轉向正性[42]。因此，婚姻家庭的支持對減輕患者生育憂慮至關重要，醫(yī)務人員應通過溝通協(xié)調夫妻關系，使其配偶改變傳統(tǒng)生育觀念，采取正確應對方式，共同承擔家庭責任，給予患者更多關愛與陪伴，以減輕患者生育憂慮的痛苦。

3.4 心理支持

手術及術后輔助治療，給青年乳腺癌患者帶來沉重機體和精神創(chuàng)傷的同時，還帶來生育問題的困擾，容易產(chǎn)生負性情緒。醫(yī)務人員應從積極心理學角度出發(fā)，增強患者的心理彈性水平，通過正念減壓等有效干預療法，增強患者信心，減輕憂慮癥狀。相關研究發(fā)現(xiàn)，通過提高心理彈性水平，可以增強年輕乳腺癌患者應對負性情緒的能力，激發(fā)正性成長的力量，為乳腺癌患者面對困擾時提供堅固的心理支撐系統(tǒng)[43]。Park S等[44]報告，通過正念認知療法，亦能有效減輕乳腺癌患者的心理困擾及癌癥復發(fā)恐懼。

綜上所述，對于青年乳腺癌患者而言，治療效果不能僅滿足于長期生存，更要關注她們對于生育的需求和生活質量的提高。生育憂慮在青年乳腺癌患者中普遍存在，但未得到充分重視和解決。當前，已有越來越多的醫(yī)務人員開始關注青年乳腺癌患者的生育憂慮問題，并通過多學科的合作模式制定治療策略，開展生育力保存方法。未來應加大相關知識的培訓，制定可行的干預措施，滿足患者對生育信息的需求，降低青年乳腺癌患者的生育憂慮。