王文杰 王雪霞

山東省單縣中心醫(yī)院藥劑科 274300

1 病史資料

患者，男，68 歲，入院前門診查血脂水平：總膽固醇7.30 mmol/L，三酰甘油1.62 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.08 mmol/L。 既往高血壓病病史2 年，血壓最高180/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），曾不規(guī)律服用硝苯地平片緩釋片控制血壓，血壓控制不詳。

查體體溫37.3 ℃，脈搏72 次/min，呼吸18 次/min，血壓160/95 mmHg。神志清，精神可，甲狀腺Ⅰ度無(wú)腫大，質(zhì)軟，無(wú)壓痛。雙肺呼吸音清，心率72 次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平軟，無(wú)壓痛，肝脾未觸及。肝功能丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為30 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為28 U/L。尿常規(guī)、腎功能、心電圖未見明顯異常。否認(rèn)糖尿病、冠心病、腦梗死等病史。入院診斷為“高膽固醇血癥、高血壓病”。

2 治療經(jīng)過(guò)

第1 天，給予患者硝苯地平控釋片30 mg/d，口服；阿托伐他汀鈣片20 mg，睡前口服。患者血壓控制尚可，控制在130～140/80～90 mmHg。第4 天，復(fù)查血生化指標(biāo)：三酰甘油1.50 mmol/L，總膽固醇6.6 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.0 mmol/L，ALT 207 U/L，AST 146 U/L。該患者肝酶均超標(biāo)3倍以上，臨床藥師認(rèn)為此次轉(zhuǎn)氨酶升高可能與他汀類藥物的應(yīng)用有關(guān)，予以停用，并給予還原型谷胱甘肽保肝治療。第9 天，復(fù)查生化指標(biāo)，三酰甘油1.56 mmol/L，總膽固醇6.8 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.21 mmol/L，ALT 83 U/L，AST 70 U/L，加用氟伐他汀 40 mg，每晚 1 次。第 12 天，病情穩(wěn)定，血壓 140/75 mmHg，復(fù)查 ALT 58 U/L，AST 41 U/L。2 周后復(fù)查肝功能正常，6 周后復(fù)查血脂水平在正常范圍內(nèi)。

3 分析與討論

3.1 肝功能異常的原因分析 患者開始調(diào)脂治療時(shí)肝功能指標(biāo)正常，應(yīng)用硝苯地平控釋片、阿托伐他汀鈣片進(jìn)行對(duì)癥治療。第4 天復(fù)查肝功能，ALT 207 U/L，AST 146 U/L。肝酶超正常值3 倍以上。針對(duì)該患者臨床藥師分析：該患者否認(rèn)肝炎、肝硬化史，且平素較少飲酒，肝硬化可能性小。且該患者體質(zhì)量指數(shù)正常，院外檢查腹部彩超提示并無(wú)脂肪肝，亦不存在中毒、臟器衰竭的情況，排除了臨床中引起轉(zhuǎn)氨酶升高的常見原因。因此臨床藥師與醫(yī)生均認(rèn)為該患者轉(zhuǎn)氨酶升高的主要原因?yàn)樗幵葱赞D(zhuǎn)氨酶升高。

考慮硝苯地平控釋片患者調(diào)脂治療前就有應(yīng)用，并且肝功能正常，因此排除硝苯地平控釋片所致肝酶升高?；颊哒{(diào)脂治療后開始使用阿托伐他汀鈣片，因此臨床藥師認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶升高可能與阿托伐他汀鈣的應(yīng)用有關(guān)，醫(yī)生予以認(rèn)可。

3.2 他汀類藥物導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制及影響因素 阿托伐他汀鈣主要通過(guò)肝細(xì)胞色素P450 3A4（CYP3A4）同工酶代謝成具有活性的鄰位、對(duì)位羥基衍生物，患者轉(zhuǎn)氨酶可逆性升高可能與此代謝過(guò)程有關(guān)［1］。他汀類藥物引起的轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性升高，停藥后通常可緩慢回落至用藥前水平［2］。他汀類藥物引起肝損傷的概率與劑量相關(guān)［3］，劑量越高，發(fā)生肝損傷的概率越高。

他汀類藥物發(fā)生時(shí)間一般為用藥1周～6個(gè)月，也有可能終生不發(fā)生，而影響他汀類藥物發(fā)生藥源性肝損害和肌病的可能與藥物本身毒性、藥物的劑量、患者的年齡［4］、性別、對(duì)藥物的敏感性、免疫狀態(tài)、病理狀態(tài)、聯(lián)合用藥等密切相關(guān)［5］。

3.3 停用阿托伐他汀鈣片的依據(jù) 《中國(guó)成人血脂異常防治指南》指出［6］：他汀類藥物可使肝臟轉(zhuǎn)氨酶如ALT 和AST 升高。使用他汀類藥物治療后，若ALT 和（或）AST 升高達(dá)正常值上限3 倍以上及合并總膽紅素升高患者，建議暫停給藥。同時(shí)可采取保肝（還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、葡醛內(nèi)酯、門冬氨酸鉀鎂、多烯磷脂酰膽堿、輔酶A、復(fù)方維生素B）、降酶（聯(lián)苯雙酯、甘草酸苷）、利膽（熊去氧膽酸）等治療措施。該患者調(diào)脂治療第4 天，肝功能檢查ALT 207 U/L，AST 146 U/L。肝酶超過(guò)正常值3 倍以上，臨床藥師建議暫停阿托伐他汀鈣片，并給予還原型谷胱甘肽保肝治療。

3.4 肝功能恢復(fù)后，調(diào)脂藥物的選擇 血脂異常治療最主要目的是防治冠心病，所以應(yīng)該根據(jù)是否已有冠心病或冠心病等危癥以及有無(wú)心血管危險(xiǎn)因素，結(jié)合血脂水平進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，以決定治療措施及血脂的目標(biāo)水平。他汀類藥物可以降低冠心病的發(fā)病率和病死率，而且能使已經(jīng)形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展減緩，甚至減退。

他汀類藥物的安全性與耐受性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低［7］，但仍有極少數(shù)病例發(fā)生ALT、AST升高，且呈劑量依賴性［8］。減少他汀類藥物劑量常可使升高的轉(zhuǎn)氨酶回落；當(dāng)再次增加劑量或選用另一種他汀類藥物后，有可能減輕或避免轉(zhuǎn)氨酶的再次升高。《中國(guó)成人血脂異常防治指南》建議：在治療前和開始治療后半個(gè)月監(jiān)測(cè)肝功能，使用他汀類藥物治療后，若ALT、AST 升高到正常值3 倍以下可繼續(xù)用藥治療，可減少劑量［9］或選用另一種他汀類藥物或換用非他汀類調(diào)脂藥等方法處理，并在調(diào)整治療方案后半個(gè)月再次監(jiān)測(cè)肝功能。

該患者停用阿托伐他汀鈣并給予還原型谷胱甘肽保肝治療，第9 天時(shí)，肝功能檢查，ALT 83 U/L，AST 70 U/L，轉(zhuǎn)氨酶較前明顯降低，ALT、AST 均在正常值3 倍以下，從預(yù)防心血管死亡的獲益及他汀類藥物使轉(zhuǎn)氨酶升高劑量依賴性的特點(diǎn)考慮，臨床藥師建議仍應(yīng)用他汀類藥物，可將原方案中的阿托伐他汀鈣換用其他途徑代謝的他汀類藥物。

他汀類藥物的選擇，要考慮到肝臟代謝。多數(shù)他汀類藥物由肝臟細(xì)胞色素P450 3A4（CYP3A4）同工酶進(jìn)行代謝［10］，同其他與CYP 藥物代謝系統(tǒng)有關(guān)的藥物同用時(shí)會(huì)發(fā)生不利的藥物相互作用，而主要依賴CYP2C9酶代謝的他汀類藥物與其他藥物的相互作用則相對(duì)少見。氟伐他汀主要依賴CYP2C9代謝［11］，硝苯地平控釋片通過(guò)CYP3A4系統(tǒng)代謝消除，氟伐他汀與之前藥物間相互作用較少，所以氟伐他汀與該患者所用的硝苯地平控釋片能夠安全合用。此外，P-糖蛋白是參與藥物吸收和分布的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)荷從腸道、腎臟和肝細(xì)胞中主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物。大部分他汀類藥物均為P-糖蛋白底物，但氟伐他汀不是，這也使得氟伐他汀與其他藥物間相互作用風(fēng)險(xiǎn)更低［12］。

因此，臨床藥師建議可將原方案中的阿托伐他汀換用其他途徑代謝的氟伐他汀40 mg［13］，每晚1 次。在治療第9 天時(shí)，臨床藥師與醫(yī)生商議給予該患者氟伐他汀40 mg 調(diào)脂治療。第12 天，復(fù)查肝功能ALT 58 U/L，AST 41 U/L，說(shuō)明改用氟伐他汀及保肝治療后該患者的轉(zhuǎn)氨酶水平得到了進(jìn)一步的控制。病情穩(wěn)定，患者出院。2周后復(fù)查肝功能正常，6周后復(fù)查血脂水平在正常范圍內(nèi)。

綜上所述，肝毒性是他汀類藥物最常見的不良反應(yīng)，多為無(wú)癥狀性孤立性血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高，總體發(fā)生率不高。從預(yù)防心血管死亡的獲益來(lái)看，長(zhǎng)期使用他汀類藥物獲益更多，臨床上需充分使用他汀類藥物。臨床藥師應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況來(lái)選擇合理的藥物及合適的劑量，并注意不同他汀類藥物的代謝差異以及由此導(dǎo)致的藥物相互作用，優(yōu)化藥物治療方案，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。