張金生

河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州450008

近年來，雖然溶栓療法、血管介入、血管取栓療法等治療腦梗死新技術(shù)在臨床上廣泛應(yīng)用，但腦梗死患者的臨床療效并不理想。加之許多腦細(xì)胞保護(hù)劑的臨床療效不明顯，雖然挽救了腦梗死患者的生命，但中風(fēng)致殘率卻居高不下。最新研究發(fā)現(xiàn)：通過改善腦梗死后微環(huán)境、協(xié)調(diào)半暗帶區(qū)微環(huán)境中各細(xì)胞群之間的相互關(guān)系，有利于提高神經(jīng)細(xì)胞存活和損失組織的修復(fù)，對提高腦卒中臨床療效有重大價(jià)值［1-2］。項(xiàng)目組研究發(fā)現(xiàn)：隨著腦梗死后微環(huán)境的改變，血瘀證在腦梗死區(qū)、半暗帶區(qū)、梗死邊沿區(qū)也表現(xiàn)出多態(tài)性。針對腦梗死后血瘀證的演變規(guī)律，適時(shí)通過中醫(yī)藥干預(yù)腦梗死后微環(huán)境的改變軌跡，可提高腦梗死患者臨床療效。

1 腦梗死后微環(huán)境的改變

微環(huán)境不僅對細(xì)胞存活、增殖、分化有支持作用，還是許多細(xì)胞因子和酶的儲(chǔ)庫、細(xì)胞間自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)的必經(jīng)之路和緩沖地帶。研究發(fā)現(xiàn)：在神經(jīng)細(xì)胞生存的微環(huán)境中，大量的細(xì)胞因子、生化因子（細(xì)胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、黏附因子）、物理因子在神經(jīng)細(xì)胞周圍形成有利于細(xì)胞生長、增殖以及擴(kuò)散的液體媒介。神經(jīng)細(xì)胞與微環(huán)境的良性互動(dòng)是維持腦功能正常的必要條件。但腦梗死后神經(jīng)細(xì)胞周邊的微環(huán)境出現(xiàn)異常，隨梗死時(shí)間延長、缺血程度增加，微環(huán)境不斷惡化，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞大量死亡，造成腦組織損傷，導(dǎo)致腦梗死后遺留嚴(yán)重后遺癥［3-4］。因此，根據(jù)腦梗死后微環(huán)境的演變軌跡，采取有效的針對性治療措施，不僅可以及時(shí)使損傷區(qū)微環(huán)境恢復(fù)正常，降低神經(jīng)細(xì)胞的死亡和腦組織功能損傷，也有利于降低中風(fēng)后遺癥發(fā)生。

1.1 腦梗死后半暗帶區(qū)微環(huán)境改變半暗帶區(qū)是指血栓形成或栓塞性缺血核心周圍的缺血缺氧區(qū)域。半暗帶與缺血中心區(qū)屬于動(dòng)態(tài)性病理、生理過程，梗死中心區(qū)腦組織損傷常不可逆。在缺血半暗帶區(qū)惡化的微環(huán)境改善后，神經(jīng)細(xì)胞具有可逆性。缺血中心即腦血流量降低嚴(yán)重的缺血區(qū)，在1小時(shí)內(nèi)或更短的時(shí)間內(nèi)發(fā)展至不可逆神經(jīng)損傷；半暗帶區(qū)是腦組織局部或全部血流灌注減少，腦血流量下降較輕，其發(fā)展至不可逆性損傷的速度較慢，需經(jīng)數(shù)小時(shí)甚或1天才形成的缺血缺氧區(qū)域。腦梗死后半暗帶區(qū)微環(huán)境演變主要由于腦梗死后導(dǎo)致供給大腦的葡萄糖和氧氣銳減，引發(fā)了胞內(nèi)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，缺血、缺氧微環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)氧自由基和其他活性氧產(chǎn)生，也產(chǎn)生大量炎性因子及相關(guān)細(xì)胞因子，炎癥因子通過復(fù)雜信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)一步激活死亡細(xì)胞，釋放多種炎性因子、炎癥反應(yīng)介質(zhì)和促凋亡因子，導(dǎo)致細(xì)胞生存的微環(huán)境持續(xù)惡化，使受累組織出現(xiàn)缺血水腫、炎性滲出、壞死液化等病理變化［5-6］，加速神經(jīng)細(xì)胞死亡而出現(xiàn)偏癱、語言障礙、肢體障礙、吞咽困難等中風(fēng)后遺癥。

1.2 腦梗死后機(jī)體大環(huán)境的改變通過干預(yù)腦梗死后半暗帶區(qū)微環(huán)境提高臨床療效已成為專家共識(shí)，但臨床多重視從腦組織局部微環(huán)境入手，忽視調(diào)控機(jī)體大環(huán)境在腦梗死治療中的作用。中風(fēng)病的發(fā)生發(fā)展并非一蹴而就，多數(shù)腦梗死患者有著長期的動(dòng)脈粥樣硬化、血液流變學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)異常等情況。多數(shù)腦梗死患者均是在機(jī)體大環(huán)境的改變下引發(fā)腦微環(huán)境異常，導(dǎo)致腦血栓形成、梗死或出血等。即使在中風(fēng)后遺癥期，異常的機(jī)體大環(huán)境依然會(huì)成為中風(fēng)再發(fā)的持續(xù)性危險(xiǎn)因素。最新研究發(fā)現(xiàn)，半暗帶區(qū)微環(huán)境的變化不僅與閉塞血管的部位、管壁的易損狀態(tài)、對側(cè)血管硬化程度有關(guān)，還與患者全身情況（有無高熱、高血糖、高血壓、呼吸道感染、腦小血管?。┑扔嘘P(guān)。因此，腦卒中的治療不僅強(qiáng)調(diào)局部微環(huán)境血瘀狀態(tài)，還要關(guān)注全身大環(huán)境變化，才能有效提高中風(fēng)臨床療效［7-8］。這也與《黃帝內(nèi)經(jīng)》“氣相得則和，不相得則病”觀點(diǎn)相一致。

2 從微環(huán)境的改變探討血瘀證的多態(tài)性

2.1 血瘀證的多態(tài)性理論溯源張仲景在《傷寒雜病論》中首次提出“隱性瘀血”的表現(xiàn)形態(tài)，即體內(nèi)有“宿血”而“不知”，把“隱性瘀血”的患者稱為“蓄血”“宿血”之人，如“陽明病，其人喜忘者，必有蓄血，所以然者，本有久瘀血，故令喜忘?！笨马嵅ⅲ骸梆鲅遣「?，喜忘是病情，此陽明未病前證，前此不知，今因陽明病而究其由也……原其故，必有宿血?！薄端貑枴け哉摗肥状伟l(fā)現(xiàn)了“不暢而瘀”和“不榮而瘀”是血瘀證的兩種表現(xiàn)形式，如：“痹在于脈則血凝而不流”，指出“不暢而瘀”的發(fā)病與寒痹之邪有關(guān)；“病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通”，指出久病氣血不足易導(dǎo)致“不榮而瘀”。朱丹溪在《丹溪心法·六郁》提到“顯性瘀血”，把凝滯不流、積結(jié)成塊的血稱為“死血”或“惡血”。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中指出：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”的觀點(diǎn)，明確指出“不榮而瘀”是中風(fēng)病的發(fā)病機(jī)制之一。葉天士在《黃帝內(nèi)經(jīng)》“隱性瘀血”理論基礎(chǔ)上提出“久病血瘀”的病機(jī)演變機(jī)制。唐容川在《血證論》首次明確血液“離經(jīng)致瘀”的觀點(diǎn)：“其離經(jīng)而未吐出者，是為瘀血，”“既是離經(jīng)之血，雖清血鮮血，亦是瘀血”。雖然歷代醫(yī)家對“瘀血”理論有不同程度的描述，但多是對臨床現(xiàn)象的描述和治療經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，僅僅是從一個(gè)角度和側(cè)面而不是整體和動(dòng)態(tài)去分析，從一個(gè)概念而不是疾病演變?nèi)^程去分析，缺乏對瘀血演變規(guī)律性的認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致瘀血理論存在內(nèi)涵的模糊性和不確定性，致使“瘀血理論”缺乏對臨床針對性的指導(dǎo)，也阻礙臨床療效提高。

2.2 血瘀證多態(tài)性再認(rèn)識(shí)中醫(yī)認(rèn)為瘀血的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)漫長的過程，瘀血既是病因，也是病理產(chǎn)物。在機(jī)體出現(xiàn)異常之前，瘀血作為病因和病理產(chǎn)物已經(jīng)存在，只是發(fā)展過程較為緩慢，對機(jī)體陰陽失衡征兆尚未顯現(xiàn)而易被忽視。瘀血在演變過程中呈現(xiàn)兩種狀態(tài)，顯性瘀血狀態(tài)：不通而瘀和離經(jīng)而瘀；隱性瘀血狀態(tài)：不暢而瘀和不榮而瘀。其中不通而瘀是指血脈一旦閉阻或血脈攣縮，脈絡(luò)不通暢而形成機(jī)體瘀血狀態(tài)。離經(jīng)而瘀多見于急危重癥患者，是指血液離經(jīng)而積聚，或血液離經(jīng)滯于經(jīng)絡(luò)腠理之間形成血瘀。不暢而瘀是指在各種致病因素的作用下，血液不能暢行脈絡(luò)，即血行遲滯，運(yùn)行不暢；或污穢沉積血脈，導(dǎo)致血液流通受滯而形成瘀血。不榮而瘀是指氣血生化不足，血行無力導(dǎo)致組織、筋脈、肌肉失于精血榮養(yǎng)，陰陽失衡、臟氣失和而呈現(xiàn)瘀血表現(xiàn)。

中風(fēng)患者的顯性瘀血是癥狀波動(dòng)明顯的急性期和亞急性期，但患者此時(shí)亦有隱性瘀血的病機(jī)存在，多呈現(xiàn)“不暢而瘀、不榮而瘀”的互結(jié)狀態(tài)。這是由于血管阻塞，全身血流系統(tǒng)暢通恢復(fù)、局部損傷組織微循環(huán)建立尚需一定時(shí)間，導(dǎo)致臟器呈現(xiàn)不暢而瘀和損傷組織呈現(xiàn)不榮而瘀的狀態(tài)，此時(shí)機(jī)體其他臟器可能表現(xiàn)陰陽平衡、氣血調(diào)和的正常狀態(tài)，但對腦梗死、心肌梗死則呈現(xiàn)低水平“陰陽平衡，氣血調(diào)和”狀態(tài)［9-11］。通過改善血行，從而調(diào)控不榮而瘀的狀態(tài)，達(dá)到組織再生和加速機(jī)體生理機(jī)能修復(fù)的目的。

3 血瘀證的多態(tài)性與活血化瘀法的應(yīng)用

活血化瘀法屬于中醫(yī)“消法”，強(qiáng)調(diào)“堅(jiān)而削之，結(jié)而散之”?；钛鲋办铕鲅笔歉纳蒲}功能的異常。通過優(yōu)化各級(jí)血管功能，改善血液各成分的理化性狀、凝血和纖溶功能、機(jī)體大循環(huán)和梗死區(qū)的微環(huán)境等，恢復(fù)心肌缺血、腦缺血和缺血缺氧微環(huán)境的異常狀態(tài)，有利于血液正常代謝和治療藥物抵達(dá)病所?；钛鲋吧隆睆?qiáng)調(diào)對損傷組織更新和修復(fù)。作用機(jī)制為：①將陰陽失調(diào)的機(jī)體大環(huán)境改善為陰陽調(diào)和的環(huán)境，有利于干細(xì)胞正常的遷移、動(dòng)員和循環(huán)；②改善腦梗死后微環(huán)境與半暗帶區(qū)缺血缺氧狀態(tài)，提高干細(xì)胞在半暗帶區(qū)周圍微環(huán)境中的存活率、分化率和增殖率，促進(jìn)損傷組織再生和修復(fù)［12-14］。

中風(fēng)急性期患者瘀血驟然形成，血管閉塞，繼而引發(fā)全身的血流紊亂，表現(xiàn)為“不通而瘀”。此時(shí)，治療以活血化瘀攻邪（強(qiáng)調(diào)祛瘀血）為主，用藥多以峻攻、破瘀、通絡(luò)、開竅之品。如臨床急性期運(yùn)用大量血塞通、燈盞花素；西醫(yī)結(jié)合溶栓、取栓，皆為解除血滯而瘀狀態(tài)之措施。亞急性期患者隨著血滯而瘀狀態(tài)的改善，病情得到控制以致逐漸恢復(fù)。血瘀的病機(jī)由“不通而瘀”轉(zhuǎn)變?yōu)椤安粫扯觥焙喜ⅰ安粯s而瘀”，或表現(xiàn)為三者并行的狀態(tài)，既有不通而瘀帶來的顯性瘀血狀態(tài)，又有血行不暢、血流緩慢而呈現(xiàn)全身隱性瘀血表現(xiàn)。如：困乏、無力、精神欠佳、肢體功能雖有一定恢復(fù)但仍不正常。損傷組織局部因不通、不暢致瘀的病機(jī)尚未解決，呈現(xiàn)出另外一種狀態(tài)，即不榮而瘀。這種狀態(tài)可以直接導(dǎo)致半暗帶區(qū)細(xì)胞凋亡增加，自噬加重，死亡細(xì)胞增多，雖然機(jī)體有組織再生和修復(fù)表現(xiàn)，但仍然較弱，此時(shí)應(yīng)以活血化瘀注射劑為主，輔以口服劑效果明顯。對于恢復(fù)期患者，活血化瘀藥物應(yīng)用的爭論很大，部分專家認(rèn)為瘀血已經(jīng)解決，持續(xù)運(yùn)用活血化瘀藥不僅無治療作用，反而存在傷氣耗血的弊端。項(xiàng)目組認(rèn)為，在恢復(fù)期之后活血化瘀藥物使用多呈現(xiàn)其生新功能，正是其生新功能推動(dòng)著病情好轉(zhuǎn)、機(jī)體康復(fù)。體現(xiàn)“生新”的“化舊生新”，不僅激活了機(jī)體潛在功能，亦推進(jìn)了損傷組織修復(fù)和元?dú)獾脑偕?/p>

4 討論

目前有關(guān)腦梗死后微環(huán)境的改變與血瘀證的多態(tài)性報(bào)道較少，但通過干預(yù)微環(huán)境，提高活血化瘀方藥臨床療效是未來研究的切入點(diǎn)之一。筆者認(rèn)為：①重點(diǎn)揭示中醫(yī)藥干預(yù)腦梗死后微環(huán)境的改變與半暗帶區(qū)周圍細(xì)胞種群相互關(guān)系。②中醫(yī)藥優(yōu)化了腦梗死后微環(huán)境中神經(jīng)細(xì)胞、炎性因子、信號(hào)傳導(dǎo)通路之間互聯(lián)機(jī)制。③探索中醫(yī)藥優(yōu)化機(jī)體大環(huán)境和調(diào)控局部微環(huán)境，提高腦梗死治愈率的內(nèi)在機(jī)制。④需完善中醫(yī)藥干預(yù)腦梗死后微環(huán)境的改變與血瘀證的多態(tài)性與相關(guān)性，建立微環(huán)境-血瘀證-活血化瘀方藥的數(shù)據(jù)庫，為腦梗死實(shí)施個(gè)體化活血化瘀治療，進(jìn)一步創(chuàng)新和重構(gòu)血瘀證與活血化瘀理論提供新的思路。