王保芹，李澤庚

1 江蘇省連云港市中醫(yī)院 江蘇連云港 222000 2 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，臨床以反復(fù)發(fā)作性喘息、氣急、胸悶或咳嗽為主要癥狀。目前哮喘的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多種發(fā)病機(jī)制相互作用，氣道炎癥形成機(jī)制、氣道高反應(yīng)性、氣道重構(gòu)以及神經(jīng)因素等均是哮喘發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)藥治療支氣管哮喘有其獨特的優(yōu)勢，但其具體治療支氣管哮喘的作用機(jī)制不明確，本文將從以下幾個方面對近年來中醫(yī)藥治療哮喘的作用機(jī)制進(jìn)行探討。

抑制炎癥介質(zhì)的釋放

目前已知參與哮喘發(fā)病機(jī)制調(diào)節(jié)的炎癥介質(zhì)已達(dá)50余種，主要有花生四烯酸代謝產(chǎn)物、白三烯和前列腺素類，它們可調(diào)節(jié)支氣管舒縮、氣道分泌、血漿滲出、氣道反應(yīng)性及氣道結(jié)構(gòu)。羅世杰[1]等探討熱喘平口服液對豚鼠哮喘模型的平喘作用機(jī)制，用熱喘平口服液干預(yù)豚鼠哮喘模型，用藥7天后檢測血清神經(jīng)源性氣道炎性介質(zhì)P物質(zhì)（SP）、血栓素B2（TXB2）、白三烯B4（LTB4）、6－酮－前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）的含量；結(jié)果得出熱喘平口服液能發(fā)揮解痙、平喘的藥理效應(yīng)與降低血清中 SP、TXB2、LTB4含量，升高6-keto-PGF1α水平有關(guān)，提示該藥的作用機(jī)制與調(diào)節(jié)血清炎性介質(zhì)有關(guān)。陳賀[2]等研究證實復(fù)方川貝顆粒干預(yù)豚鼠哮喘模型可減少嗜酸粒細(xì)胞浸潤、降低血清中LTB4和TXB2含量，這可能是該方治療哮喘的作用機(jī)制之一。

血小板激活因子（PAF）是一種作用廣泛的炎性介質(zhì)，可導(dǎo)致氣道平滑肌痙攣、微血管滲漏、粘液分泌亢進(jìn)、支氣管壁炎性細(xì)胞浸潤及持續(xù)性氣道高反應(yīng)性等多種支氣管哮喘的病理變化，有研究表明哮喘急性發(fā)作期和緩解期患者血中PAF均有升高，急性發(fā)作期升高更為明顯，提示哮喘的發(fā)作與PAF相關(guān)[3]。內(nèi)皮素（ET- 1）是一種促炎物質(zhì)，是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管因子之一，對支氣管和血管均有收縮作用，可引起肺動脈、肺毛細(xì)血管、肺靜脈強(qiáng)烈收縮，有研究表明哮喘急性期ET-1顯著增高，重度哮喘更加明顯，輕度哮喘ET-1水平仍較正常人高[4]。韓超[5]等研究翹芩清肺劑對哮喘模型大鼠的平喘作用機(jī)制，用翹芩清肺劑干預(yù)哮喘模型大鼠，4周后測定血清PAF、WBC、EOS及肺泡灌洗液（BALF）中ET含量的變化，結(jié)果得出翹芩清肺劑能有效減輕哮喘模型的哮喘程度（P＜0.05）及明顯延長病鼠的哮喘潛伏期（P＜0.01），降低病鼠的PAF，WBC，EOS含量及ET水平，提示翹芩清肺劑發(fā)揮有效治療哮喘的作用機(jī)制可能與降低 PAF，WBC，EOS 及ET水平密切相關(guān)。

支氣管哮喘是多種細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥，急性發(fā)作時呼吸道上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在過敏源及炎癥因子刺激下激活NO合成酶（NOS），使NO生成增多，NO在哮喘的發(fā)生機(jī)制中具有雙相調(diào)節(jié)作用，低濃度時可介導(dǎo)支氣管平滑肌的松弛和血管的舒張反應(yīng)，NO生成增多會擴(kuò)張支氣管黏膜血管，增強(qiáng)毛細(xì)血管滲出，導(dǎo)致氣道黏膜水腫，加重氣道阻塞，引起氣道高反應(yīng)性而導(dǎo)致和（或）加重哮喘發(fā)病，可以認(rèn)為哮喘時NO的主要作用系細(xì)胞毒性分子作用[6-7]。王力寧[8]等研究發(fā)現(xiàn)六味地黃顆粒能明顯抑制哮喘大鼠肺組織NOS的合成與釋放，進(jìn)而減少NO的合成，這可能是六味地黃顆粒用于治療哮喘并減輕氣道炎癥的重要機(jī)制之一。王曉紅[9]等研究發(fā)現(xiàn)溫陽益氣平喘方可減少哮喘大鼠嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，降低肺組織NO的含量，減少NO細(xì)胞毒性分子作用，從而能減輕哮喘大鼠氣道炎癥和延緩氣道重塑等病理過程。

誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

氣道慢性炎癥是導(dǎo)致哮喘反復(fù)發(fā)作的原因之一，氣道慢性炎癥主要為嗜酸粒細(xì)胞（EOS）浸潤，而IL－5在嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，另有研究表明EOS凋亡的減少是哮喘支氣管和肺組織炎癥浸潤和哮喘反復(fù)發(fā)作的重要機(jī)制[10-11]。王明明[12]實驗研究得出中藥補(bǔ)肺益腎方可通過降低氣道IL－5水平，促進(jìn)EOS凋亡，從而達(dá)到抑制氣道重塑、減輕氣道炎癥的目的，這可能是其防治哮喘的機(jī)制之一。哮喘是多種細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥，患者氣道炎癥是活化淋巴細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞和肥大細(xì)胞的浸潤，其中活化的T淋巴細(xì)胞具有調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞氣道內(nèi)幕集和活化的功能，進(jìn)而加重氣道炎癥[13]。李丁蕾[14]等研究表明金龍固本補(bǔ)肺健脾合劑可通過下調(diào)CD4、CD8表達(dá)，促進(jìn)支氣管哮喘患者體內(nèi)CD4+、CD8+T細(xì)胞凋亡，有效改善哮喘緩解期患者的臨床癥狀，減少哮喘發(fā)作次數(shù)。

延緩或阻斷氣道重構(gòu)

氣道重構(gòu)是哮喘的重要病理特征，重構(gòu)在形態(tài)上表現(xiàn)為支氣管黏膜上皮脫落，基底膜網(wǎng)狀層增厚，黏膜下膠原沉積，血管增生及外膜新血管形成，黏膜腺肥大，支氣管平滑肌增生[15]。有研究表明支氣管哮喘患者氣道重塑與血清中 MMP、TIMP 水平呈正相關(guān)[16]。霍博雅[17]等觀察中藥止喘湯對哮喘大鼠氣道重構(gòu)的干預(yù)，并探討其對基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)后大鼠氣道壁明顯變薄，MMP-9、TIMP-1表達(dá)減少，與哮喘組比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），表明中藥可能是通過調(diào)節(jié)MMP-9和TIMP-1的表達(dá)而達(dá)到干預(yù)大鼠氣道重塑的目的。鐘李英[18]等采用中醫(yī)分期序貫治療干預(yù)哮喘大鼠模型，利用免疫組化、Western Blot和實時熒光定量PCR方法檢測哮喘大鼠氣道重構(gòu)時肺組織中基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9及其抑制劑TIMP-1表達(dá)，結(jié)果得出哮喘時MMP-9及TIMP-1表達(dá)均升高，中藥分期序貫治療可能通過降低哮喘大鼠肺組織中MMP-9及其抑制劑的表達(dá)，調(diào)節(jié)兩者比值，達(dá)到阻止氣道重構(gòu)的作用。

TGF-β1是一種具有強(qiáng)烈致纖維化作用的細(xì)胞因子，能刺激氣道平滑肌細(xì)胞分裂與增殖，導(dǎo)致平滑肌增生和肥大，在氣道重構(gòu)的過程中起著關(guān)鍵作用[19]。桑勉[20]等采用茵陳蒿湯干預(yù)哮喘模型大鼠，同時設(shè)西藥組、模型組和空白對照組，4周后檢測血清中TGF-β1的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)組與西藥組均可降低血清TGF-β1的含量，療效相當(dāng)（P＞0.05），表明茵陳蒿湯加減方能通過減低大鼠血清中 TGF-β1的含量阻斷氣道重塑的發(fā)生，從而達(dá)到預(yù)防和緩解哮喘的治療目的。

α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）是肌纖維細(xì)胞亞類之一，也是平滑肌的主要標(biāo)志物，可反映平滑肌數(shù)量及其收縮能力，具有收縮潛能和較強(qiáng)的膠原合成能力，可導(dǎo)致管腔收縮狹窄，導(dǎo)致哮喘發(fā)作，并且α-SMA隨氣道重塑的加劇表達(dá)增加[21]。白凌軍[22]等通過實驗研究得出屏哮飲能抑制α-SMA的表達(dá)，改善哮喘小鼠早期氣道重塑。也有相關(guān)研究表明地龍、黃芪、穿山龍均能抑制慢性哮喘模型小鼠肺組織中α-SMA的表達(dá)，提示抑制α-SMA的表達(dá)可能是這些中藥抑制哮喘氣道重構(gòu)的重要機(jī)制[23-25]。

調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá)

研究發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用失常與支氣管哮喘時氣道的變態(tài)反應(yīng)炎癥有非常密切的聯(lián)系，T淋巴細(xì)胞可分為Th1和Th2兩個亞群，而哮喘的發(fā)作與Th1/Th2 分泌的細(xì)胞因子發(fā)生失衡密切相關(guān)[26]。IL-4是哮喘炎癥過程中起主導(dǎo)作用的因子，IL-4等產(chǎn)生增加是導(dǎo)致血清IgE水平增加的重要原因，IL-4血清水平升高與哮喘嚴(yán)重程度密切相關(guān)，IL-4主要由Th2細(xì)胞分泌，在哮喘發(fā)作期，Th2亞群數(shù)目增多，激活的Th2亞群釋放高水平的IL-4、IL-5等細(xì)胞因子，IL-5水平增高，會引起嗜酸細(xì)胞趨化、增殖、活化，L-13是一個重要的介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)的Th2型細(xì)胞因子，與哮喘的發(fā)生關(guān)系密切[27-28]。俞亞麗[29]等研究表明IFN-α/IL -4的失衡參與哮喘發(fā)病過程，而止咳平喘合劑作用于哮喘的機(jī)制可能是通過下調(diào)IL-4的水平和提高IFN-α的含量，糾正Th1/Th2細(xì)胞因子的失衡，進(jìn)而減輕氣道炎癥，延緩哮喘進(jìn)程。金璇[30]等通過實驗研究探討清肺平喘膠囊治療哮喘的作用機(jī)制，用清肺平喘膠囊干預(yù)哮喘大鼠模型，后檢測BALF和血清中IL-4、IL-13、IgE、MDA含量，結(jié)果表明清肺平喘膠囊可降低脂質(zhì)過氧化物IL-4、IL-13、IgE、MDA相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，減少炎性介質(zhì)IgE的增加，這可能是該藥有效地阻止哮喘炎癥的發(fā)生，減輕氣道炎癥及緩解氣道高反應(yīng)性發(fā)展的機(jī)制之一。高定一[31]等研究證實小青龍湯合香砂六君子湯可有效降低哮喘小鼠氣道反應(yīng)性與Th2型細(xì)胞因子水平并改善肺部炎癥細(xì)胞浸潤，提示其抗哮喘的機(jī)制可能與抑制Th2型免疫反應(yīng)有關(guān)。

抑制細(xì)胞黏附分子的表達(dá)

相關(guān)研究表明黏附分子是參與支氣管哮喘發(fā)病的重要機(jī)制之一，內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）又稱誘導(dǎo)性細(xì)胞黏附分子，它表達(dá)于白細(xì)胞表面，在哮喘發(fā)作的起始階段可以作用于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)細(xì)胞向氣道炎性反應(yīng)部位移行；細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）則廣泛分布于血管內(nèi)皮、白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等部位，白細(xì)胞可以與其相互作用，并激活白細(xì)胞釋放多種活性物質(zhì)，增加氣道的高反應(yīng)性，引起哮喘發(fā)作或氣道高反應(yīng)性[32]。經(jīng)鑫愛[33]等實驗研究表明哮喘模型組大鼠ICAM-1蛋白表達(dá)顯著增高，加味麻杏石甘湯發(fā)揮其解痙平喘的功效、控制哮喘的發(fā)作和減輕氣道炎癥可能與該方可減少哮喘大鼠的氣道EOS細(xì)胞浸潤、抑制ICAM-1蛋白的表達(dá)有關(guān)。竇迎婷[34]等通過研究發(fā)現(xiàn)中藥疏風(fēng)通絡(luò)方能顯著抑制哮喘大鼠黏附分子ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)，阻抑嗜酸性粒細(xì)胞跨膜遷移，從而抑制氣道EOS的浸潤，減輕氣道炎癥反應(yīng)，這可能是其有效治療哮喘的作用機(jī)制之一。馬婷[35]實驗研究證實平喘合劑能明顯降低血清sICAM-1水平，其治療哮喘的作用機(jī)制與抑制氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)性等有關(guān)。

展望

綜上可知目前中醫(yī)藥治療哮喘的實驗研究已經(jīng)上升到分子水平、細(xì)胞水平，研究內(nèi)容涵蓋了哮喘發(fā)病機(jī)制的多個環(huán)節(jié)，諸多研究成果可為中醫(yī)藥有效治療哮喘提供科學(xué)的臨床依據(jù)，為以后中醫(yī)藥治療哮喘的臨床和科研研究提供了寶貴的經(jīng)驗。但仍存在一些不足，首先諸多研究對象都是支氣管哮喘大鼠或豚鼠模型，缺乏支氣管哮喘“證”的研究模型，中醫(yī)藥治療的精髓是辨證論治，藥證合拍方可發(fā)揮中醫(yī)藥的治療效果，在以后的研究過程中應(yīng)當(dāng)建立哮喘大鼠“證”的研究模型，這樣得出的結(jié)果會更有臨床及科研價值。其次哮喘實驗研究樣本量不足，影響研究結(jié)果，在以后的研究中應(yīng)當(dāng)增加樣本量。最后中醫(yī)藥對哮喘作用機(jī)理的研究多停留在某一個點或某一個環(huán)節(jié)，揭示全身作用機(jī)制的研究較少，中醫(yī)藥具體作用于哮喘機(jī)制及有效發(fā)揮治療效果的途徑不甚明確。在以后的研究過程中應(yīng)當(dāng)從揭示全身作用機(jī)制入手，在哮喘的急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期、緩解期各個階段運用中醫(yī)藥干預(yù)，從而更好地探討中醫(yī)藥治療哮喘的作用機(jī)理，為中醫(yī)藥在防治哮喘方面的優(yōu)勢和途徑開辟新的領(lǐng)地。