陳淼，張華，王曉旭，程向前，安冬青，3

1.新疆醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學，新疆 烏魯木齊 830011；3.新疆名醫(yī)名方與特色方劑學實驗室，新疆 烏魯木齊 830011

近年來，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。┌l(fā)病率呈遞增趨勢，且發(fā)病年齡趨于年輕化，發(fā)病因素及臨床癥狀多樣，在我國心血管相關疾病致死率中占據(jù)首位［1］。冠心病屬中醫(yī)學“胸痹”“心痛”等范疇，現(xiàn)代中醫(yī)學者對冠心病的研究也取得了眾多成果。安冬青教授在總結前人臨床治療冠心病經(jīng)驗方的基礎上，研發(fā)了中藥復方制劑天香丹。天香丹方以通補開泄法為理論依據(jù)研制而成，治療穢濁痰阻型冠心病效果頗佳，現(xiàn)綜述如下。

1 天香丹概述

天香丹由紅景天、丹參、新塔花、降香等藥物組成，是經(jīng)過提取、濃縮、干燥等工藝制作的中成藥，主要功效為化痰散結、和血通絡、益氣補虛。天香丹中紅景天為君藥，具有補益心氣、活血通脈之功效，主要有效成分為紅景天苷，能有效抗動脈粥樣硬化、改善血管內(nèi)皮功能、保護心?。坏槌妓?，具有通經(jīng)活血、清心除煩的功效，有效成分酚酸類和丹參酮類有抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂的作用；維吾爾藥芳香新塔花味甘、性辛涼，能強心利尿、化痰散結，活性成分為黃酮類化合物，可保護心肌，具有抗心肌缺氧作用［2］；降香辛溫芳香，能降氣辟穢，用于穢濁內(nèi)阻之證，二藥共為佐使。多項研究表明，天香丹治療穢濁痰阻型冠心病療效顯著。

2 穢濁痰阻型冠心病概述

冠心病歸屬中醫(yī)學“胸痹”“心痛”等范疇，主要癥狀為胸痛徹背、背痛徹心、喘息不能平臥、氣短等?！督饏T要略》謂其病機為“陽微陰弦”；胸痹之痰濁穢阻證的臨床癥狀主要為胸痛胸悶、心悸、氣短、脘腹脹滿、困倦納呆、口中黏膩穢氣、大便秘結不爽等，舌暗苔厚膩，脈象濡滑、澀。因地理環(huán)境及生活習慣，新疆維吾爾自治區(qū)的冠心病患者多出現(xiàn)以上癥狀。一項納入249例的橫斷面研究顯示，新疆維吾爾自治區(qū)冠心病多屬穢濁痰阻證，且累及冠狀動脈多支血管病變［3］。

3 天香丹治療穢濁痰阻型冠心病作用機制

3.1 血管因素相關性研究血管內(nèi)皮細胞損傷或功能減退引起的血管活性物質(zhì)的變化與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關［4］。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種促血管新生因子，可有效刺激冠心病患者心肌缺血處側支循環(huán)建立，對改善冠狀動脈血流動力學、減少心肌梗死灶面積、降低冠狀動脈事件致死率具有積極意義［5－6］。安冬青等［7］在一項隨機對照臨床研究中，將99例冠心病患者隨機分為口服天香丹藥物組及其他藥物干預組，結果發(fā)現(xiàn)，口服天香丹藥物組患者血清VEGF、一氧化氮（nitric oxide，NO）及一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）含量明顯高于其他藥物干預組，心絞痛發(fā)作頻率及疼痛發(fā)作持續(xù)時間也明顯降低，表明天香丹可以通過刺激VEGF、NO、NOS等血管保護性因子而擴張冠狀動脈，誘導血管內(nèi)皮細胞向冠狀動脈損傷處遷移和增殖，改善血管生成并增加其血流量，從而改善心肌缺血缺氧狀態(tài)。龐輝群等［8］在一項納入520例穩(wěn)定性冠心病患者的大樣本量隨機臨床試驗中也得到類似結論。

此外，相關研究也證明了天香丹具有降低冠狀動脈阻力達到擴張血管的作用，其機制在于調(diào)控前列環(huán)素的擴血管效應和血栓素A2的縮血管效應［9－10］，從而使血管線性張力達到平衡狀態(tài)維持正常的冠脈血流量［11］。NO與內(nèi)皮素（endothelins，ET）失衡是血管內(nèi)皮損傷的顯著特點，也是冠心病的主要誘因［12－13］。天香丹對心肌缺血大鼠體內(nèi)的NO、ET水平具有平衡作用［14］，并可有效抑制血小板聚集、血栓生成、血管平滑肌增生，能明顯改善缺血缺氧狀態(tài)下內(nèi)皮細胞及心肌細胞所處的微環(huán)境［15］，實驗結果與張焱等［16］在臨床實踐中所觀察到的相吻合。高劑量天香丹可通過改善血清中谷胱甘肽過氧化物酶等相關氧自由基而達到預防心肌缺血復灌損傷的功效，明顯改善心肌缺血大鼠的心肌梗死面積和心電圖ST段缺血性改變，表明預防性口服天香丹與冠脈搭橋、溶栓術等心臟介入性外科治療具有協(xié)同治療作用［17］，這一觀點在相關臨床實驗中也得到進一步驗證［18－20］。

3.2 炎癥因素相關性研究動脈粥樣硬化性改變（atherosclerosis，AS）是冠心病的病理基礎，AS也被稱為是一種炎癥反應性病變，各種炎癥細胞和炎癥因子都廣泛參與AS的發(fā)生發(fā)展［21］。孫龍飛等［22］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，天香丹干預組患者血清中炎性因子白細胞介素 －1β（interleukin－1β，IL－1β）和腫瘤壞死因子 －α（tumor necrosis factor，TNF－α）表達水平較干預前明顯降低，且明顯低于對照組，同時心絞痛癥狀緩解率達到81.63%，明顯高于對照組的60.42%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。中性粒細胞和單核細胞黏附血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生氧自由基和活性物質(zhì)是導致冠心病癥狀加重的原因之一，楊建梅等［23］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，給予天香丹治療后，患者血清中可溶性細胞間黏附分子－1（Soluble intercellular adhesion molecules－1，sICAM－1）和可溶性血管細胞黏附分子－1（soluble vascular cellular adhesion molecule－1，sVCAM－1）表達水平較對照組顯著降低，阻斷了炎性細胞向AS斑塊浸潤的途徑。不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）患者AS斑塊內(nèi)巨噬細胞、單核細胞等炎癥細胞較穩(wěn)定性心絞痛更豐富，意味著炎癥反應在冠心病惡化過程中更為重要。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與西藥組相比，西藥＋天香丹組UAP患者血清中超敏C反應蛋白（Hypersensitive c－reactive protein，Hs－CRP）和基質(zhì)金屬蛋白酶 －2（matrix metalloproteinase，MMP－2）炎癥指標明顯低于西藥組，對穩(wěn)定AS斑塊具有積極作用［24］。相對于西藥，中醫(yī)藥的優(yōu)勢還在于可依據(jù)辨證論治原則選方配伍的同時結合外治療法。如冉亞軍等［25］采用足浴天香丹治療冠心病，結果顯示，足浴療法有助于藥物離子透過皮膚、穴位等直接吸收，經(jīng)經(jīng)絡傳導后在體內(nèi)發(fā)揮生物效應，可有效抑制慢性心絞痛患者血清中TNF－α、白細胞介素 －6（Interleukin－6，IL－6）、人干擾素 －γ（interferon，INF－γ）等炎性因子的產(chǎn)生。

有研究發(fā)現(xiàn)，天香丹主要是通過抑制NF－κB信號通路磷酸化水平而使介導炎癥反應的炎性因子IL－1β、TNF－α下調(diào)，從而發(fā)揮抗AS的效能［26］。除IL－1β、TNF－α外，天香丹對IL－6和白細胞介素－10（Interleukin－10，IL－10）也具有調(diào)控作用［26－28］?；|(zhì)金屬蛋白酶 －9（matrix metalloproteinase，MMP－9）是一種具有降解細胞外基質(zhì)和彈力纖維功能的明膠酶，AS斑塊內(nèi)的巨噬細胞可分泌MMP－9，胞外基質(zhì)和彈力纖維的過量降解易導致粥樣斑塊纖維帽破裂而增加血管堵塞等冠脈事件的發(fā)生率［29－30］。研究發(fā)現(xiàn)，天香丹可以通過刺激基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的生成來限制MMP－9的降解，介導toll樣受體4（toll－like receptor 4，TLR 4）、核因子－κB信號通路來抑制炎癥反應，有利于AS斑塊的穩(wěn)定［31－32］。

3.3 脂質(zhì)代謝相關因素分析脂質(zhì)代謝紊亂與冠心病發(fā)病機制密切相關，是AS斑塊產(chǎn)生的獨立危險因素［33］。脂質(zhì)代謝紊亂屬于中醫(yī)學“血濁”范疇，病機為本虛標實。天香丹的“通補開泄”之法既可補正虛之本，又兼顧氣滯、血瘀、痰濁之標，是臨床上預防及治療脂質(zhì)代謝異常之良劑。劉偉等［34］通過臨床研究觀察到，西醫(yī)標準化藥物加天香丹觀察組患者治療3個月后總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL－C）較治療前明顯降低，心絞痛發(fā)作情況明顯改善。冠心病后心肌缺血缺氧引起脂質(zhì)過氧化損傷是最常見的病理改變，抑制氧自由基的產(chǎn)生可有效防止這一病變過程［35］。臨床研究表明，天香丹可以通過刺激超氧化物歧化酶（superoxide diamutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH－Px）的生成而清除內(nèi)源性氧自由基，從而抑制脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（malondialdehyde，MDA）及糖無氧酵解產(chǎn)物乳酸的生成，有助于延緩心肌缺血的病程進展［36］。

相關研究進一步證明［37］，天香丹可有效減低ApoE（－／－）小鼠血清中低密度脂蛋白及三酰甘油水平，形態(tài)學觀察發(fā)現(xiàn)，天香丹干預組冠狀動脈中膜泡沫細胞、膽固醇結晶、脂滴數(shù)量明顯低于對照組，并提出天香丹中可能含有HMG－CoA還原酶抑制劑的觀點［38］。

3.4 心功能相關性分析應變率（strainRate，sR）和應變率顯像是一項借助于超聲影像技術來顯示心肌缺血時各心肌節(jié)段變化特點的監(jiān)測指標［39］，臨床上常用于分析和評價冠心病心肌缺血及心肌梗死的嚴重程度，指標越高說明心肌節(jié)段局部舒縮功能越強。鄭靜［40］研究發(fā)現(xiàn)，口服天香丹治療1個月后，冠心病患者在不同時相下ST－T改變心肌節(jié)段（537節(jié)段）sR及ST－T正常心肌節(jié)段（354節(jié)段）sR均顯著高于治療前，說明天香丹對緩解心肌缺血，改善心肌收縮、舒張功能具有顯著療效。此外，尚有部分臨床研究證明了冠心病患者口服天香丹后，臨床癥狀和心電圖均有所改善［16，22－23］。

安冬青［41］發(fā)現(xiàn)給予麻醉犬高劑量天香丹干預后，麻醉犬左心室收縮壓（left ventricular systolic pressure，LVSP）和左心室舒張末壓（left ventricular end－diastolic pressure，LVEDP）均出現(xiàn)不同程度升高，并伴有等容收縮期升高、等容舒張期下降，表明天香丹可通過調(diào)節(jié)LVSP和LVEDP來改善冠狀動脈血流量。此外，能量代謝障礙是冠心病后心肌細胞基因結構表達異常的始動因素［42］，心肌細胞內(nèi)線粒體及ATP酶活性的改變能夠客觀反映心肌細胞能量代謝情況，心肌線粒體Na＋－K＋ATP酶和Ca2＋－Mg2＋ATP酶可用作檢測心肌能量代謝情況的指標［43］。相關研究發(fā)現(xiàn)，在給予冠心病模型大鼠天香丹治療后，其心肌線粒體內(nèi)Na＋－K＋ATP酶、Ca2＋－Mg2＋ATP酶較非干預組明顯升高，表明天香丹具有恢復心肌細胞內(nèi)線粒體ATP酶活性的作用，對改善心肌細胞超微結構，特別是對心肌線粒體功能的維護具有積極意義［41］。

3.5 基因組學相關因素分析相關研究表明，microRNA在AS斑塊發(fā)生發(fā)展的過程中扮演著調(diào)控細胞增殖、分化、遷移及血管炎癥反應或免疫應答過程的重要角色［44－45］，是冠心病診斷和藥物治療的新靶點［46］。microRNA－126是表達于血管內(nèi)皮細胞的特異性微小RNA，可通過調(diào)節(jié)白細胞和血管內(nèi)皮細胞間的相互作用而介導血管內(nèi)皮炎癥反應過程［47］。冠心病患者microRNA－126表達水平升高將引起血管內(nèi)皮祖細胞損傷及斑塊崩解，進而導致心血管急性事件發(fā)生［48］。郭龍龍等［49］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在給予天香丹治療后，患者血清中microRNA－126表達水平顯著低于非治療組，間接說明天香丹可通過干預microRNA－126，進而對目標mRNA的降解及翻譯過程產(chǎn)生干擾，達到治療冠心病的功效。郭龍龍［50］篩選60例穢濁痰阻證型慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，在天香丹治療28 d后抽血檢測發(fā)現(xiàn)，除血脂明顯改善外，患者血漿中microRNA－155含量明顯高于治療前及對照組，推測這可能與microRNA－155通過介導RELA（核因子－κB p65）基因調(diào)節(jié)炎性反應的靶標而抑制泡沫細胞形成和血管內(nèi)皮細胞炎性反應，進一步起到抵抗AS斑塊作用有關［51－52］。

4 結語

《類證治裁·胸痹》言：“胸痹，胸中陽微不運，久則陰乘陽位而為痹結也，其癥胸滿喘息，短氣不利，痛引心背。由胸中陽氣不舒，濁陰得以上逆，而阻其升降，甚則氣結咳唾，胸痛徹背?！惫谛牟《酁楸咎摌藢嵵C，先治其標，后治其本，先予祛邪，再予扶正，以通為補，通補結合，兼活血化瘀、芳香溫通。天香丹以“通補開泄”之法治療“胸痹”，療效顯著。天香丹通過改善血管內(nèi)皮功能、抗感染、調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊、改善心功能等方面而發(fā)揮作用，以多靶點、多層次、多成分的優(yōu)勢治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，取得顯著療效。目前，天香丹對血流動力學的影響尚不明確，且缺乏大樣本量的多中心臨床研究。今后，需開展高質(zhì)量、大樣本的隨機對照研究，加強對血流動力學影響的研究，進一步闡明天香丹的作用機制，為臨床應用提供更多的科學依據(jù)。