高雯雯 張翔 王倩 尹雁惠 王潞

濟(jì)南市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科 250013

據(jù)報(bào)道，世界上約有50%的人感染幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp），Hp感染后通常無臨床癥狀，但可引起慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌等疾病［1-3］。2019年我國(guó)最新發(fā)布的《中國(guó)幽門螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識(shí)意見》［4］中明確提出Hp感染是胃癌最重要的、可控的危險(xiǎn)因素，根除Hp可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。二十多年前，以質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）為基礎(chǔ)的方案被作為根除Hp感染的一線方案，PPI、阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)療法已在世界各地廣泛應(yīng)用［5-6］。然而，近年來Hp對(duì)抗菌藥物特別是克拉霉素和甲硝唑的耐藥率增加，導(dǎo)致根除率逐漸降低［7-8］。為了提高根除率，多種治療方案被提出，包括含鉍四聯(lián)方案、延長(zhǎng)治療時(shí)間（10～14 d）、提高藥物劑量等［9-10］。研究表明，Hp的存活和生長(zhǎng)嚴(yán)格依賴于胃內(nèi)的pH，所以充分的酸抑制對(duì)于根除Hp是十分重要的［11］。Sugimoto等［12］研究發(fā)現(xiàn)在Hp根除成功的患者中24 h胃pH值多在5.0～7.6，根除失敗的患者pH值多在2.2～6.2，這表明較高的胃pH是成功根除Hp的重要條件。近年來，伏諾拉生被廣泛應(yīng)用于Hp的根除治療中［13-16］。伏諾拉生能更強(qiáng)、更持久的抑制胃酸分泌［17-18］，因此，以伏諾拉生為基礎(chǔ)的根除方案有望提高Hp的根除率。本文主要綜述伏諾拉生的抑酸特點(diǎn)及其在Hp治療中的臨床應(yīng)用及安全性，旨在幫助于臨床醫(yī)生更好地了解伏諾拉生在根除Hp方面的作用，為Hp治療提供更多有價(jià)值的依據(jù)。

1 伏諾拉生的抑酸特點(diǎn)

伏諾拉生一種新型的鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑（potassium-competitive acid blocker，PCAB），經(jīng)胃腸道吸收后聚集在壁細(xì)胞分泌小管中，瞬間質(zhì)子化并以離子形式與H-K-ATP酶的鉀離子結(jié)合位點(diǎn)，阻斷該酶的構(gòu)象改變，使其無法完成氫鉀交換，從而抑制胃酸分泌［19-20］。伏諾拉生是一種堿性化合物，pKa值為9.06～9.30。并且在酸環(huán)境中比較穩(wěn)定，這使得其能在分泌小管中以更高的濃度聚集［21-22］。伏諾拉生不需要酸活化，血漿半衰期長(zhǎng)，據(jù)報(bào)道，第1天和第7天給藥后，血漿半衰期分別為5.7 h和7.0 h［23］。更重要的是，伏諾拉生主要通過CYP3A4代謝，因此其抑酸作用受CYP2C19基因型的影響可能更?。?4］。這些特點(diǎn)使得伏諾拉生對(duì)H-K-ATP酶具有更快、更強(qiáng)、更穩(wěn)定的抑制作用。一項(xiàng)隨機(jī)、開放、2周期交叉研究中，伏諾拉生20 mg，1次/d，治療第1天和第7天胃內(nèi)平均pH分別為5.2和6.1，胃內(nèi)pH≥4持續(xù)時(shí)間所占的比例分別為71.4%和85.8%，而艾司奧美拉唑（20 mg，1次/d）胃內(nèi)平均pH分別為3.0和4.7，胃內(nèi)pH≥4持續(xù)時(shí)間所占的比例分別為23.9%和61.2%［18］。另一項(xiàng)的研究得出相似的結(jié)論，伏諾拉生20 mg，1次/d，持續(xù)7 d，維持胃內(nèi)pH≥4和5持續(xù)時(shí)間占比分別為85.3%和78.6%［23］。此外，伏諾拉生的抑酸強(qiáng)度也不受CP2C19基因型的影響［25］。綜上，伏諾拉生在根除Hp方面可能具有更高的潛力。

2 伏諾拉生根除Hp的臨床效果

盡管目前所有的指南都推薦以PPI為基礎(chǔ)的方案來根除Hp，但這類方案仍有一定的局限性，最重要的是根除率的下降。伏諾拉生對(duì)胃酸的抑制作用更強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，為更好地根除Hp提供了一定的理論依據(jù)，目前以伏諾拉生為基礎(chǔ)的Hp根除臨床試驗(yàn)已有報(bào)道。

2.1 以伏諾拉生為基礎(chǔ)的一線治療 在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，比較了伏諾拉生（20 mg，2次/d）與PPI（雷貝拉唑20 mg或蘭索拉唑30 mg，2次/d）的治療效果［26］。兩組都是聯(lián)合阿莫西林（750 mg，2次/d）和克拉霉素（200 mg或400 mg，2次/d），根除率分別為95.8%和69.6%（P＝0.000 03）。另一項(xiàng)研究中伏諾拉生、阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)療法治療7 d的根除率為90.8%，以PPI（艾司奧美拉唑或雷貝拉唑）為基礎(chǔ)的治療方案的根除率為68.4%～77.5%［27］。近期的1篇納入3個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、897例患者的meta分析也比較了以伏諾拉生和PPI為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案的治療效果，結(jié)果顯示兩組的根除率分別為91.4%和74.8%（P＜0.05）［28］。

2.2 以伏諾拉生為基礎(chǔ)的二線治療 在一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、多中心、平行試驗(yàn)中，受試者分別接受伏諾拉生（20 mg，2次/d）或蘭索拉唑（30 mg，2次/d）聯(lián)合阿莫西林（750 mg，2次/d）、克拉霉素（200 mg或400 mg，2次/d），治療7 d［29］。作為一線治療方案，兩組的Hp根除率分別為92.6%和75.9%。50例（蘭索拉唑組36例，伏諾拉生組14例）根除失敗的患者接受伏諾拉生（20 mg，2次/d）、阿莫西林（750 mg，2次/d）和甲硝唑（250 mg，2次/d），作為二線治療方案，治療7 d的根除率為98.0%。Inaba等［30］研究了在一線雷貝拉唑（10 mg，2次/d）、阿莫西林（750 mg，2次/d）和克拉霉素（400 mg，2次/d）7 d治療失敗后，伏諾拉生（20 mg，2次/d）、阿莫西林（750 mg，2次/d）和克拉霉素（400 mg，2次/d）的7 d治療方案作為二線治療的效果。結(jié)果表明，對(duì)于以雷貝拉唑?yàn)榛A(chǔ)的治療失敗的患者中，70.2%的患者通過以伏諾拉生為基礎(chǔ)的治療成功根除。

2.3 以伏諾拉生為基礎(chǔ)的三線治療 Sue等［14］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，該試驗(yàn)比較了以伏諾拉生和PPI為基礎(chǔ)的治療方案在三線治療中的效果。伏諾拉生和PPI聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素作為一線治療方案，一線治療失敗后將克拉霉素替換為甲硝唑進(jìn)行二線治療。若二線治療失敗，伏諾拉生和PPI分別聯(lián)合阿莫西林、西他沙星，2次/d，連續(xù)7 d作為三線治療方案。意向性分析顯示三線治療中兩組根除率分別為75.8%和53.3%（P＝0.071），符合方案集分析顯示兩組根除率分別為83.3%和57.1%（P＝0.043）。

2.4 伏諾拉生在克拉霉素耐藥菌株中的治療 一項(xiàng)meta分析比較了伏諾拉生和PPI分別聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素7 d治療方案對(duì)克拉霉素耐藥患者的根除率［31］。該meta分析包括2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和3個(gè)隊(duì)列研究，共1 599例患者。亞組分析顯示，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中兩組的根除率分別為82.0%和40.0%，在觀察性研究中，兩組的根除率分別為80.8%和41.8%。對(duì)于克拉霉素耐藥菌株，以伏諾拉生為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案明顯優(yōu)于以PPI為基礎(chǔ)的治療方案。

3 伏諾拉生的安全性

一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)研究了在2015年9月至2017年2月以伏諾拉生為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法根除Hp的安全性［32］。結(jié)果表明，該方案總體不良反應(yīng)發(fā)生率為3.09%，常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、吞咽困難、糞便軟和皮疹，發(fā)生率分別為0.73%、0.73%、0.55%、0.36%和0.36%，研究結(jié)束時(shí)，所有不良反應(yīng)都得到相應(yīng)的處理，并且沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)的出現(xiàn)。Lyu等［28］的meta分析顯示，與以PPI為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法相比，以伏諾拉生為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法患者耐受性更好。

4 結(jié) 論

伏諾拉生作為新型抑酸藥物，能更快、更強(qiáng)、更持久地抑制胃酸分泌。迄今為止，國(guó)外大部分的研究數(shù)據(jù)表明以伏諾拉生為基礎(chǔ)的治療方案對(duì)根除Hp是安全、有效的。然而，目前的研究主要在日本進(jìn)行，還需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)其在不同地區(qū)和人群中的療效和安全性。