王 恒，于 淼，李偉楠，王常明

（1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第967醫(yī)院旅順口醫(yī)療區(qū)，遼寧 大連 116000；2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第962醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150080）

近年來(lái)，腫瘤發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，抗腫瘤藥物的研發(fā)越來(lái)越受到科學(xué)家的關(guān)注。腫瘤作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病名，屬中醫(yī)學(xué)中“癥瘕”“積聚”等范疇。歷代醫(yī)家將癌癥的病因病機(jī)總結(jié)為虛、毒、痰、瘀四端，痰凝血瘀、毒蘊(yùn)正虧是其根本病機(jī)[1]。中藥因在抗腫瘤治療中顯示出臨床療效好、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)，成為新的研究熱點(diǎn)。

半夏為天南星科植物半夏Pinellia ternate（Thunb.）Breit.的干燥塊莖，主產(chǎn)于四川、河南、湖北、貴州、安徽等地，屬于化痰止咳平喘藥。半夏辛、溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，有毒，臨床常用其炮制品。其功效為燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結(jié)[2]。半夏治療腫瘤由來(lái)已久，最早可追溯至《傷寒雜病論》中用于治療“胃反”（胃癌）的大半夏湯[3]。至金元時(shí)期，朱丹溪在其所著《丹溪心法》云：“凡人身上中下有塊者多是痰……”?；捣ㄊ侵嗅t(yī)治療腫瘤的重要治療原則，在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和改善患者臨床癥狀等方面發(fā)揮很好的療效[4]。有研究[5]顯示，在食管癌用藥規(guī)律統(tǒng)計(jì)中，半夏使用頻數(shù)居首位。半夏在抗腫瘤作用方面有較好的臨床療效。

隨著中藥藥理學(xué)研究方法的不斷創(chuàng)新，天然藥物化學(xué)分離和提純技術(shù)不斷提高，半夏抗腫瘤活性成分和作用機(jī)制的研究取得了深入進(jìn)展，對(duì)中藥臨床應(yīng)用起到了指導(dǎo)作用。現(xiàn)就半夏化學(xué)成分及抗腫瘤作用機(jī)制綜述如下。

1 半夏化學(xué)成分研究

1.1 生物堿類(lèi) 生物堿類(lèi)是半夏塊莖中重要的生理活性物質(zhì)，主要包括L-麻黃堿、葫蘆巴堿、膽堿、鳥(niǎo)苷、腺苷、胸苷、次黃嘌呤核苷、尿苷、絲膠樹(shù)堿、2-戊基吡啶、N-乙基苯胺、尿嘧啶脫氧核苷、N-苯亞甲基異甲胺等25種成分[6-7]。半夏經(jīng)過(guò)不同的方法炮制后，生物堿含量有明顯差異，其含量水平由高到低依次為生半夏、法半夏、姜半夏、清半夏[8]。半夏中生物堿類(lèi)具有抗腫瘤、祛痰、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜、止吐、抗心律失常、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用[9]。

1.2 有機(jī)酸類(lèi) 半夏塊莖中有機(jī)酸類(lèi)包括油酸、硬脂酸、亞油酸、11-二十碳烯酸、10,13-二十碳二烯酸、山酸、二十五烷、琥珀酸（丁二酸）、十六烷酸乙酯、花生酸、十七烷酸等。半夏塊莖中含有大量不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸類(lèi)成分。張科衛(wèi)等[10]采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法對(duì)半夏甲醇提取物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其不飽和脂肪酸以亞油酸為主，飽和脂肪酸以棕櫚酸為主，并鑒定出15種飽和脂肪酸和4種不飽和脂肪酸。半夏中有機(jī)酸有止咳、祛痰、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用[11-13]。

1.3 揮發(fā)油類(lèi) 半夏經(jīng)過(guò)“同時(shí)蒸餾-萃取”裝置法處理，可提取檸檬醛、丁基乙烯基醚、3-乙酰氨基-5-甲基異惡唑、3-甲基-二十烷、1-辛烯、棕櫚酸乙酯、紅沒(méi)藥烯、乙烯基環(huán)己烷、苯甲醛、紅沒(méi)藥烯、2,5-二甲基十四烷、丁基苯等60多種揮發(fā)油成分[7]。半夏揮發(fā)油類(lèi)對(duì)放化療引起的白細(xì)胞減少癥有治療作用[14]。

1.4 蛋白質(zhì)類(lèi) 半夏蛋白主要由植物蛋白酶抑制劑和半夏凝集素組成。半夏的鮮汁中可以分離提取出分子量為44 000Da的半夏蛋白。同時(shí)，半夏還含有一種對(duì)甘露糖具有專(zhuān)一性結(jié)合能力的蛋白——半夏凝集素，是相對(duì)分子量為3.4×104～4.08×104Da的大分子抑制劑。其可抑制胰蛋白酶對(duì)酰胺、酯、血紅蛋白和酪蛋白等底物的水解，還可以凝集紅細(xì)胞[7，15]。

1.5 黃酮類(lèi)和糖類(lèi) 半夏中含有的黃酮類(lèi)化學(xué)成分主要有芹菜苷、7-甲基芹菜定、黃芩素、黃芩苷、6-醛基異麥冬黃酮B、6C-β-D吡喃二糖-8C-β-D-吡喃半乳糖-5,7,4’-三羥基黃酮等，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、改善循環(huán)等功效[7,16-17]。

半夏中糖類(lèi)成分主要包括甘露糖、果糖、葡萄糖、木糖、半乳糖、吡喃型β-D葡萄糖、阿拉伯糖、半乳糖酸、鼠李糖、鹽藻糖、核糖等，具有抗氧化、抗腫瘤作用[7]。

1.6 氨基酸類(lèi) 半夏中含有17種氨基酸，如蘇氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、精氨酸、胱氨酸、谷氨酸、4-氨基丁酸、3-氨基-2-萘甲酸、十三烷酰甘氨酸、油酰甘氨酸、N-十二烷基丙氨酸、N-十二烷酰-L-絲氨酸、N-（4-甲基-2-戊酸）-谷氨酸等。其中2種為非必需氨基酸，7種為人體必需氨基酸，半夏中氨基酸類(lèi)成分具有鎮(zhèn)吐、抗早孕作用[18-19]。

1.7 無(wú)機(jī)元素類(lèi) 半夏中含有豐富的無(wú)機(jī)元素。其中K、Ca、Na、Mg、Al、Fe、Zn等元素的含量較高；Ba、Mn、Ni、Co、Cu等元素的含量較低；Cr、Hg和Cd等重金屬及有害元素也有檢出[20]。無(wú)機(jī)元素在參與體內(nèi)代謝活動(dòng)、維持免疫力、保持身體健康等方面發(fā)揮了重要作用[21]。

1.8 其他化學(xué)成分 半夏中還有苯酚類(lèi)鄰二羥基苯酚、蒽醌類(lèi)大黃酚、酯類(lèi)正十六碳酸-1-甘油酯、對(duì)二羥基苯酚、萜類(lèi)化合物環(huán)阿爾廷醇、煙酰胺、3,4-二羥基苯甲酸等成分[22-23]。半夏凝集素具有凝血作用，但對(duì)人的紅細(xì)胞不產(chǎn)生凝集作用[24]。

2 半夏抗腫瘤的作用機(jī)制

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是多細(xì)胞生物體發(fā)育和維持自穩(wěn)態(tài)的重要生理過(guò)程和調(diào)節(jié)方式。參與細(xì)胞凋亡信號(hào)識(shí)別、整合和執(zhí)行的相關(guān)分子發(fā)生突變和異常表達(dá)均可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。凋亡作為一種細(xì)胞內(nèi)在的程序性自殺機(jī)制，其整個(gè)過(guò)程受到嚴(yán)格的信號(hào)調(diào)控，主要涉及2個(gè)進(jìn)化保守的蛋白家族：凋亡的執(zhí)行者——半胱氨酸蛋白酶（Caspase）家族蛋白，以及調(diào)控線粒體完整性者——B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）家族蛋白[25]。

半夏提取物在體內(nèi)可通過(guò)浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞，并直接抑制腫瘤生長(zhǎng)和無(wú)血管壞死的抵抗力，根除野生型C57BL/6小鼠中已建立的皮下HPV+TC-1腫瘤[26]。半夏多糖提取物可通過(guò)提高小鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）水平，降低丙二醛（MDA）水平來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)[27]。從掌葉半夏塊莖中提取出的3種新的生物堿可顯著抑制人宮頸癌Hela細(xì)胞的增殖[28]。姜半夏乙醇提取物可通過(guò)下調(diào)人胃腺癌SGC7901細(xì)胞的鈉氫交換蛋白1（NHE1）和腺苷三磷酸酶（V-ATPase）的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)堿外酸的異常微環(huán)境，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖[29]。

另有研究顯示，將掌葉半夏脂溶性提取物聯(lián)合順式-二氯二氨鉑-Ⅱ（CDDP）作用于人宮頸癌細(xì)胞，其可通過(guò)上調(diào)p53依賴(lài)的凋亡相關(guān)蛋白和剪切酶Caspases-9、Caspases-3表達(dá)，同時(shí)下調(diào)凋亡抑制蛋白Bcl-2，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[30]。半夏水提物作用于人慢性髓系白血病K562細(xì)胞后，細(xì)胞凋亡百分率隨半夏水提取液濃度增加而增加[31]。半夏多糖（PTPA）可通過(guò)下調(diào)抗凋亡Bcl-2蛋白表達(dá)，上調(diào)促凋亡Bax蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[32]。

2.2 影響腫瘤細(xì)胞周期 細(xì)胞周期時(shí)相特異性抗腫瘤藥物對(duì)不同時(shí)相的細(xì)胞具有特異性的殺傷力。其已成為研究領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。有研究顯示，半夏抗腫瘤活性成分作用于不同腫瘤細(xì)胞后，可使其阻滯在細(xì)胞周期的不同時(shí)相。例如，從半夏的塊莖中分離純化得到多糖成分（PTP），將PTP作用于人肝癌Hep G2細(xì)胞后，其可通過(guò)阻滯細(xì)胞S期發(fā)揮劑量依賴(lài)性誘導(dǎo)凋亡作用[33]。半夏脂溶性提取物聯(lián)合順式-二氯二氨鉑-Ⅱ（CDDP）作用于人宮頸癌細(xì)胞（SiHa系和CaSki系），可使SiHa系、CaSki系分別在細(xì)胞G0/G1期和G2/M期停滯，發(fā)揮抗腫瘤作用[34]。半夏水提物作用于人慢性髓系白血病K562細(xì)胞后，其可誘導(dǎo)K562細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期[31]。不同濃度的β-谷甾醇（β-Sitosterol，BS）處理腺癌人類(lèi)肺泡基底上皮細(xì)胞（A549細(xì)胞）72 h后，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子Cyclin-D1和CDK-2的表達(dá)均呈劑量依賴(lài)性降低，Cyclin-D1和CDK-2的下調(diào)證實(shí)了BS的抗癌作用與細(xì)胞周期停滯有關(guān)[35]。

2.3 抑制腫瘤血管生成 近年來(lái)，抑制血管生成已經(jīng)成為腫瘤治療研究的新熱點(diǎn)。直接作用的促血管生成分子對(duì)血管生成起主要作用，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體家族成員，血管生成素（angiogenin，Ang）及其受體家族成員（主要是Tie-2）及Notch受體[25]。

VEGF可通過(guò)直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面受體，引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖活化，發(fā)揮促進(jìn)血管再生作用[25]。半夏的活性成分黃芩素可通過(guò)下調(diào)VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（FGFR-2）表達(dá)，并上調(diào)RB-1（腫瘤抑制基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化）表達(dá)，以抑制腫瘤血管生成[36]。豆甾醇可通過(guò)破壞TNF-α-VEGFR-2軸來(lái)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，抑制毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)的形成，降低VEGF-2信號(hào)傳導(dǎo)的下游效應(yīng)因子（包括Src、Akt、PCL和FAK），下調(diào)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生、巨噬細(xì)胞募集和腫瘤血管生成，進(jìn)而有效地抑制異種的膽管癌生長(zhǎng)[37]。

2.4 降低黏附性、侵襲力，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤轉(zhuǎn)移是其危及生命的最主要生物學(xué)特性，所以在治療原發(fā)腫瘤的同時(shí)，如何抑制腫瘤轉(zhuǎn)移成為學(xué)者關(guān)注的新熱點(diǎn)。鈣黏蛋白（cadherin）是一種跨膜蛋白，主要參與同質(zhì)細(xì)胞間的黏附調(diào)控。其中，E-上皮鈣黏蛋白主要參與上皮細(xì)胞之間的細(xì)胞聯(lián)系[25]。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過(guò)程涉及TGF-β、Wnt、Notch等信號(hào)通路，可破壞細(xì)胞間黏附，使細(xì)胞失去極性、重塑細(xì)胞骨架等[38]，使上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)，且EMT可促使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）高表達(dá)。黃芩苷可抑制乳腺癌細(xì)胞（MDA-MB-231細(xì)胞）的TGF-β介導(dǎo)的EMT過(guò)程[39]。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可通過(guò)下調(diào)誘導(dǎo)EMT過(guò)程中的轉(zhuǎn)錄因子Snail-1和Slug表達(dá)，同時(shí)增加上皮表型標(biāo)記物E-cadherin的表達(dá)量來(lái)抑制骨肉瘤細(xì)胞的侵襲[40]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中也發(fā)揮重要作用。ECM的降解和MMPs活性的增強(qiáng)，均可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。有研究表明，制半夏水煎劑在體外可通過(guò)抑制MMP-16，降低腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞外基質(zhì)的降解作用，進(jìn)而抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[41]。

67kDa層黏連蛋白受體（67LR）和細(xì)胞分裂周期蛋白42（Cdc42）在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，67LR和Cdc42的過(guò)表達(dá)被認(rèn)為與細(xì)胞黏附、遷移和增殖的調(diào)節(jié)有關(guān)[42-45]。PTPA通過(guò)內(nèi)在的線粒體半胱天冬酶依賴(lài)性途徑和抑制Sk-ChA-1細(xì)胞中67LR或Cdc42表達(dá)發(fā)揮其抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移功能[32]。

2.5 逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥和化療增敏 化學(xué)藥物治療和放射治療仍然是當(dāng)今腫瘤治療的主要手段。但細(xì)胞耐藥和放化療治療不敏感，成為當(dāng)今困擾臨床醫(yī)生決策的又一難題。中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥和化療增敏，成為腫瘤藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)新的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，半夏水提物和醇提物能下調(diào)細(xì)胞膜泵糖蛋白p170的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞將化療藥泵出細(xì)胞外，從而達(dá)到部分逆轉(zhuǎn)多藥耐藥細(xì)胞系K562/A02對(duì)阿霉素的耐藥[46-47]。黃芩素可通過(guò)下調(diào)miR-424-3p和靶向PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，并增加A549和H460細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[48]。掌葉半夏提取物對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞有明顯的抑制生長(zhǎng)和促凋亡作用，同時(shí)能提高Hela細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[49]。黃芩苷可通過(guò)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡和自噬，降低P-糖蛋白和細(xì)胞淋巴瘤/白血病-xl的表達(dá)水平，逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞P-gp介導(dǎo)的多重耐藥性，提高肝癌細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶和表阿霉素的敏感性[50]。

3 小 結(jié)

伴隨著腫瘤發(fā)病率的逐年提升，科學(xué)研究的不斷深入，腫瘤的綜合治療手段也在不斷創(chuàng)新，主要包括化療、放療、靶向藥物治療、免疫治療等。而在治療中出現(xiàn)的諸如腫瘤細(xì)胞化療耐藥、腫瘤多部位轉(zhuǎn)移、腫瘤放療敏感性差等問(wèn)題得到了臨床腫瘤學(xué)家的高度關(guān)注。尋找新的方法解決現(xiàn)階段面臨的問(wèn)題，成為科研的新熱點(diǎn)。中藥的藥理作用逐漸明確，不良反應(yīng)少，其作用靶點(diǎn)多、多信號(hào)通路調(diào)控等優(yōu)勢(shì)日趨顯現(xiàn)出來(lái)，使其成為抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域的新希望。但在其研究中，也存在作用強(qiáng)度低、靶向性差，以及作用機(jī)制研究不夠清晰等不足，尤其在分子機(jī)制層面研究不夠深入。同時(shí)中藥單體配伍、抗腫瘤中藥藥對(duì)、中藥復(fù)方的研究還不夠全面，還未能將中藥配伍減毒增效的理論更好地在抗腫瘤治療中發(fā)揮出來(lái)。

綜上所述，半夏含多種抗腫瘤活性成分，可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、影響腫瘤細(xì)胞周期、抑制腫瘤血管生成、降低黏附性和侵襲力、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥和化療增敏等多種途徑及信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用。其抗腫瘤作用靶點(diǎn)多，效果顯著，不良反應(yīng)少，將在未來(lái)新的抗腫瘤藥物研發(fā)中更值得關(guān)注。隨著分子生物學(xué)和藥學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究的不斷深入，半夏單體、復(fù)方、藥對(duì)配伍抗腫瘤作用機(jī)制將不斷被揭示，半夏在腫瘤的治療中將得到更加廣泛的臨床應(yīng)用。