王倩雯，姚昶

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇南京 210029

漿細胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）是一種非細菌性乳腺炎癥，近年來發(fā)病率逐漸上升，臨床多見于青春期后任何年齡段女性，且多在非哺乳期、非妊娠期發(fā)病，病人多有先天性乳頭全部凹陷或線狀部分凹陷。初期以乳頭溢液、乳暈部腫塊為表現(xiàn)，膿成潰破后膿液中可見粉刺樣物質(zhì)，遷延不愈，最終形成瘺管及竇道。大量漿細胞、B淋巴細胞和T淋巴細胞的浸潤是漿細胞性乳腺炎的的標(biāo)志[1]，提示患者局部與全身免疫調(diào)節(jié)異?？赡苁且鸨静』蛴绊懕静☆A(yù)后的重要因素之一，并且在漿細胞性乳腺炎不同分期，炎癥因子表達有明顯差異[2]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常采用外科手術(shù)治療，藥物治療則包括抗生素及激素抗炎（如頭孢呋辛、甲潑尼龍）及異煙肼、利福平、乙胺丁醇三聯(lián)抗菌治療。手術(shù)治療雖然能縮短治療時間，但會破壞了乳房外形；甲潑尼龍為糖皮質(zhì)激素類代表藥物，可與細胞內(nèi)酶蛋白結(jié)合，減少炎癥滲出；三聯(lián)抗菌在緩解機體炎癥基礎(chǔ)上，還會抑制細胞免疫反應(yīng)[3]，但藥物也會帶來相應(yīng)的副作用。中醫(yī)藥在漿細胞乳腺炎的治療中具有明顯優(yōu)勢[4，5]，采用中藥內(nèi)服、外敷配合外治（藥捻引流、切開、拖線等）手段，可以徹底治愈本病。任何疾病的發(fā)病與不發(fā)病，從中醫(yī)角度來看，都是正邪斗爭的結(jié)果，即“正氣存內(nèi)，邪不可干”。中醫(yī)認(rèn)為的正氣，正好對應(yīng)了西醫(yī)的機體免疫系統(tǒng)，有研究證實[6]，中醫(yī)藥可以改善癌癥患者的免疫狀態(tài)，調(diào)控腫瘤免疫抑制微環(huán)境。由此看來，中醫(yī)藥有可能通過對相關(guān)細胞因子及炎癥介質(zhì)發(fā)揮作用，從而達到改善機體免疫的作用。但目前對此未有系統(tǒng)性總結(jié)，本文將從中醫(yī)的病因病機角度出發(fā)，闡明漿細胞性乳腺炎與免疫的相關(guān)性，總結(jié)中醫(yī)藥對漿細胞性乳腺炎患者機體免疫的影響，現(xiàn)綜述如下。

免疫與漿細胞性乳腺炎發(fā)展的相關(guān)性

1 基礎(chǔ)研究

張大慶[7]通過將人的PCM病變組織制作成勻漿接種于雌性BALB/c小鼠乳腺處，成功誘導(dǎo)建立首例PCM小鼠模型，表明漿乳患者病變組織內(nèi)含有介導(dǎo)本病發(fā)生的免疫原成分。陳凱[8]在此基礎(chǔ)上建立了PCM家兔模型，臨床發(fā)現(xiàn)細胞免疫增強劑胸腺肽治療本病有效，PCM家兔注射該藥物后CD4+升高、CD8+下降，CD4+/CD8+比值增高，細胞免疫功能增強，進而推斷PCM更接近于一種細胞免疫疾病。Yang Liu等[9]研究發(fā)現(xiàn)PCM小鼠乳腺組織IL6/JAK2/STAT3信號通路活性升高，IL-6既是細胞因子又是炎癥介質(zhì)，能促進了B細胞向漿細胞的分化，參與全身的應(yīng)激和免疫反應(yīng)，而該通路的抑制劑AG-490可以逆轉(zhuǎn)PCM的組織學(xué)表現(xiàn)，證實IL-6/JAK2/STAT3信號通路在PCM的發(fā)病機制中起著重要的調(diào)控作用。

2 臨床研究

孫厚啟、侯吉學(xué)等[10-11]研究發(fā)現(xiàn)IL-2在PCM組織中高表達，急性期尤為顯著，IL-2、IL-4表達在不同分期組織中成負(fù)相關(guān)，說明Th1型細胞因子IL-2處于優(yōu)勢狀態(tài)，而Th1細胞主要參與細胞免疫形成，進一步證實細胞免疫在PCM進展中的重要地位。蘇莉[12]發(fā)現(xiàn)CD3、CD20、CD68在PCM中同時表達，CD3與CD20表達無差異，均高于CD68的表達水平，且三者表達水平與疾病分期、病程無關(guān)，反映了T、B淋巴細胞介導(dǎo)的細胞免疫與體液免疫在PCM中均發(fā)揮重要作用，巨噬細胞也參與其中，并且發(fā)揮了重要的免疫調(diào)節(jié)及抗原提呈作用。董玉[13]首次證實了ICAM-1存在于PCM的血管內(nèi)皮細胞和乳腺導(dǎo)管上皮細胞表面，可直接/間接地調(diào)節(jié)乳腺導(dǎo)管上皮細胞的功能，在PCM中高表達。

漿細胞性乳腺炎病變組織周圍有大量炎癥細胞浸潤，能夠分泌大量免疫因子，介導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)，T、B淋巴細胞相關(guān)的細胞因子參與了PCM的發(fā)病過程，其中T淋巴細胞介導(dǎo)的細胞免疫占據(jù)了一定優(yōu)勢。上述研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，IL-2、IL-6、TNF-α為當(dāng)前研究熱點，IL-2在維持漿細胞性乳腺炎病變組織中Th1與Th2的平衡中發(fā)揮了重要作用，TNF-α作為參與全身性炎癥反應(yīng)的細胞因子，與PCM嚴(yán)重程度密切相關(guān)，IL-6/JAK2/STAT3信號通路在PCM的發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用，而新發(fā)現(xiàn)的蛋白ICAM-1在PCM中的確切作用仍待進一步研究明確。

漿細胞性乳腺炎中醫(yī)病機與免疫的相關(guān)性

1 肝郁為本

中醫(yī)認(rèn)為乳頭屬肝，乳房屬胃，故病位在肝胃。卞衛(wèi)和教授提出“肝郁為本因”，貫穿漿乳的發(fā)病始終[14]，肝主疏泄，調(diào)暢一身氣機及水液代謝，脾胃運化亦有賴肝的疏泄功能，肝疏泄不及，肝郁化火，脾運不健，生濕化熱，或過食膏粱厚味，胃中積熱，皆可釀腐成膿，治療應(yīng)以疏肝清熱為主。

中醫(yī)五臟理論中的肝與機體免疫功能密切相關(guān)，豐勝利等[15]研究發(fā)現(xiàn)肝郁證小鼠免疫器官重量降低，提示肝郁后機體免疫功能下降，CD3、CD4細胞數(shù)量減少，CD4+/CD8+比值降低，血白細胞及淋巴細胞數(shù)量減少，細胞免疫功能明顯紊亂。李聰[16]發(fā)現(xiàn)肝郁證模型大鼠存在“PRL-免疫系統(tǒng)-T細胞-JAK-STAT”調(diào)節(jié)異常，出現(xiàn)Th細胞向Th1方向的偏移，肝郁證發(fā)展中出現(xiàn)免疫功能由早期增強到后期減弱的變化。許輝等[17]發(fā)現(xiàn)肝郁證T、B淋巴細胞轉(zhuǎn)化率均有明顯變化，說明細胞免疫與體液免疫均有變化，且以體液免疫變化為主；脾虛證僅有T細胞活性的改變，以細胞免疫為主，且脾虛證與肝郁證的相關(guān)性很可能發(fā)生在抗原提呈階段，尤其是在TH細胞接受抗原刺激引起活化的過程中。

2 （腎）陽虛為本

許芝銀教授認(rèn)為，漿細胞性乳腺炎屬中醫(yī)外科陰證瘡瘍范疇，初起陽虛為本，寒凝氣滯，痰瘀互結(jié)，兼見血虛不榮，繼而化熱，可夾有熱毒等證，提出溫陽化痰、散寒通滯為治療本病的基本原則，首選陽和湯。筆者認(rèn)為“腎為先天之本”，乳頭凹陷系先天稟賦不足所致，腎陽為元陽，主一身陽氣，此處陽虛當(dāng)以腎陽虛為主。

劉穎等[18]認(rèn)為腎陽虛損可致免疫細胞能量代謝下降，凋亡增加，免疫細胞整體復(fù)雜度、淋巴受體多樣性降低，溫陽法對免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。黨照麗[19]發(fā)現(xiàn)腎虛質(zhì)大鼠的免疫系統(tǒng)受到抑制，T淋巴細胞分泌減少，免疫穩(wěn)態(tài)失衡。

中醫(yī)治療對自身免疫功能影響

1 內(nèi)外合治

1.1 疏肝清熱 陳豪[20]、張紓[21]均采用柴胡清肝湯加減結(jié)合外治治療PCM患者，總有效率均為100%，陳豪研究發(fā)現(xiàn)，與正常健康女性組比較，PCM組CD4、CD8水平降低，IgG水平升高，PCM組治療前后比較發(fā)現(xiàn)，CD3、CD4、CD4+/CD8+水平升高，IgA、IgG水平降低；張紓研究證實，PCM組治療前以IFN-r、PRL升高最為明顯，治療后 CD3、CD8、IgM、IgA、IL-4、IFN-r含量明顯降低（P＜0.05），PRL顯著降低（P=0.01）。兩研究均提示PCM患者免疫系統(tǒng)紊亂，柴胡清肝湯結(jié)合外治對患者外周血T淋巴細胞和免疫球蛋白具有調(diào)節(jié)作用，同時也能作用于神經(jīng)內(nèi)分泌因子PRL而參與免疫調(diào)節(jié)。歐柳菁[22]予中醫(yī)組口服清肝解郁湯（膿成時切開引流），西醫(yī)組予阿莫西林膠囊口服結(jié)合外治，療程結(jié)束后，2組TNF-α、IL-6水平均低于治療前，且中醫(yī)組低于西醫(yī)組（P＜0.05），中醫(yī)組的總有效率為46%，高于西醫(yī)組的37%（P＜0.05），不良反應(yīng)率為2%，明顯低于西醫(yī)組的9%（P＜0.05），說明清肝解郁湯能有效控制血管內(nèi)皮損傷，減輕病變局部的炎癥反應(yīng)。閆麗婭[23]予觀察組口服清肝解郁湯，對照組口服阿莫西林治療，14d后發(fā)現(xiàn)治療組總有效率為95.56%，顯著高于對照組的61.11%，兩組患者IL-6水平均有降低，觀察組更明顯（P＜0.05），提示清肝解郁湯通過降低IL-6水平而進一步改善機體免疫功能。

盡管柴胡清肝湯與清肝解郁湯在組方有差異，但都基于疏肝清熱的治療原則。兩方均通過降低PCM相關(guān)細胞因子表達水平，達到改善機體免疫系統(tǒng)紊亂狀態(tài)的目的。筆者發(fā)現(xiàn)，柴胡清肝湯能夠增強機體細胞免疫功能、改善局部免疫狀態(tài)，清肝解郁湯則通過抑制體液免疫，阻斷B細胞向漿細胞分化，避免機體產(chǎn)生過度的免疫應(yīng)答，降低局部組織的炎癥反應(yīng)程度。上文提到，PCM更傾向于一種細胞免疫性疾病，值得注意的是，柴胡清肝湯能夠降低PRL水平，而內(nèi)分泌指標(biāo)PRL被認(rèn)為與PCM的復(fù)發(fā)相關(guān)[24]，可作為判定預(yù)后的重要指標(biāo)。因此，筆者推測柴胡清肝湯的臨床療效可能優(yōu)于清肝解郁湯。柴胡清肝湯主要藥物為柴胡、黃芩、山梔、川芎、當(dāng)歸、生地黃、連翹，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：柴胡具有抗炎、抗病毒、增強免疫的作用；當(dāng)歸[25]可加速IL-2的產(chǎn)生，促進人體淋巴細胞增殖；梔子主要成分梔子苷抗炎作用具有廣泛性[26]，不僅能改善炎癥因子，還能激活T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答；黃芩[27]有效成分黃芩苷能夠控CIA大鼠Th17/Treg免疫平衡，使其向Treg偏移，改善大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀，抑制JAK/STAT3信號激活；川芎[28]有效成分川芎多糖能提高脾臟和胸腺的指數(shù)，促進小鼠免疫器官的發(fā)育，從而增強機體的免疫功能；地黃提取物可顯著提高免疫器官指數(shù)，提高IL-2和TNF-α水平，這些藥物分別從不同方面發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)作用。

1.2 溫陽化痰 林小顏等[29]設(shè)計觀察組予加味陽和湯聯(lián)合三苯氧胺治療，對照組予三苯氧胺治療，分別于治療前及治療3個月后檢測2組患者血漿炎癥因子 IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 水平以及血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA及補體C3、C4水平。療程結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，觀察組痊愈率及總有效率明顯高于對照組，兩組各炎癥因子及免疫指標(biāo)水平均較前降低，觀察組降低程度較對照組顯著（P＜0.05）。與單純西藥治療相比，聯(lián)合加味陽和湯能夠增強療效，降低交感神經(jīng)興奮性，進而降低各細胞因子及炎癥介質(zhì)水平。趙玲玲[30]等采用陽和湯合透膿散治療漿乳，4個療程（28d）后，癥候積分較治療前減少，總有效率為91.5%。血液指標(biāo)（WBC、PRL、CRP、FSH、IL-1β、IL-6、TNF-α）較治療前均有明顯改善（P＜0.05），其中CRP、PRL及TNF-α降低最為明顯。

陽和湯可以降低細胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，IL-1α、IL-1β皆分泌于IL-1，是重要的炎癥起始因子，能夠控制機體炎癥和免疫反應(yīng)，同時還可以影響PRL表達，降低疾病治愈后的復(fù)發(fā)率。陽和湯的主要藥物組成為：鹿角膠、桂枝、麻黃、熟地黃，姜黃、路路通等。藥物研究證實：熟地黃[31]內(nèi)含多糖物質(zhì)，能夠提高淋巴細胞（胸腺、脾等位置）擴展釋放，可以促進T淋巴Th1和Th2細胞因子表達；白芥子[32]抗炎鎮(zhèn)痛效果顯著，部分有效成分能夠吸收病變組織的滲出；麻黃[33]有效成分麻黃多糖通過抑制CD4+T淋巴細胞對自身抗原的識別與應(yīng)答，有效控制已過激應(yīng)答的免疫系統(tǒng)；姜黃有效成分8-姜酚對脾淋巴細胞和巨噬細胞及其經(jīng)活化后的增殖與吞噬作用均有抑制作用；路路通[34]主要成分樺木酮酸 （又名路路通酸） 和沒食子酸，主要通過降低毛細血管通透性，抑制炎性介質(zhì)分泌，參與NF-KB信號通路等途徑發(fā)揮抗炎效應(yīng)。

1.3 化痰活血解毒 吳新妮[35]予觀察組“化瘀解毒法”聯(lián)合外治，具體藥用赤芍、黃芩、連翹、蛇舌草、夏枯草、貓爪草、柴胡、土茯苓、黃芪、甘草等；對照組予奧硝唑結(jié)合外治治療。2周后兩組患者臨床癥候積分均較治療前明顯下降，觀察組較對照組顯著（P＜0.01），在改善乳房疼痛、紅腫范圍、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大等方面療效更好，且具有持續(xù)效應(yīng)，4周后總效率由62.86%上升至97.14%。分析免疫指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，4周后觀察組Hs-CRP由升高降至正常，CD3、CD4、CD4/CD8均由異常值恢復(fù)至正常值（除1例）。盧中原[36]效仿上法，以“化痰散結(jié)、清熱解毒、活血化瘀”為基本治則，重用化痰解毒藥，與健康對照組相比，PCM組治療后自身抗炎因子IL10水平上升，促炎因子IL7、巨噬細胞移動抑制因子MIF均明顯下降，三種因子均與T細胞相關(guān)，由T細胞分泌，參與與T細胞相關(guān)的免疫反應(yīng)。研究表明PCM與免疫關(guān)系密切，藥物能夠調(diào)節(jié)細胞因子達到平衡狀態(tài)，促進疾病痊愈。劉雄飛等[37]予觀察組化瘀解毒法聯(lián)合外治，自擬方：赤芍、山慈菇、柴胡、陳皮、丹參、夏枯草、土茯苓、黃芪、甘草、蛇舌草、貓爪草、連翹，對照組予外治聯(lián)合奧硝唑口服。4周后，觀察組總有效率為84.44%，高于對照組的55.56%，兩組免疫指標(biāo)CD3、CD4、CD8、CD4/CD8均較治療前升高，觀察組與對照組比較差異顯著（P＜0.05）。

“怪病多痰，久病多瘀”，痰、瘀、毒既是病理產(chǎn)物，同時也是致病因素，在臟腑上與“肝脾氣機”升降有關(guān)。臨床多憑經(jīng)驗自擬方藥，藥物功效以化痰解毒活血為主，包括：赤芍、連翹、蛇舌草、柴胡、黃芪、甘草。通過上述研究發(fā)現(xiàn)，T細胞介導(dǎo)的細胞免疫對化痰活血解毒法表現(xiàn)出一定的特異性。分析其藥物組成發(fā)現(xiàn)：赤芍有效成分芍藥總苷具有抗凝血、抗血栓、抗腫瘤等作用；連翹有效成分有抗炎、抗菌等作用，通過誘生IFN-α發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；蛇舌草[38]化學(xué)成分主要是黃酮類化合物，不但能夠增強NK活性，還能增強SC吞噬功能及體液免疫；黃芪有效成分包括多糖類、苷類、黃酮類等，可以從多個方面調(diào)節(jié)免疫，此處不作贅述。

2 外治

張緹、薛靜嫻等[39-40]研究表明，通過瘡靈液沖洗、外敷創(chuàng)面后，腫塊面積縮小，炎癥指標(biāo)TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4下降明顯。研究表明，單純換藥中加入瘡靈液能夠明顯提高臨床療效，降低患者的疼痛評分；瘡靈液不僅能夠降低局部炎癥反應(yīng)，而且能夠使炎癥因子水平較治療前降低，對PCM的免疫應(yīng)答有一定的作用。

瘡靈液的藥物組成為訶子、紅花、大黃、黃蜀葵花等，藥理研究表明[39]：訶子具有抑制炎癥介質(zhì)表達，降低IL-6等細胞因子水平作用；黃蜀葵花提取物能顯著抑制TNF-α的基因表達、調(diào)控調(diào)節(jié)性T細胞亞群，抑制炎癥反應(yīng)在損傷部位的級聯(lián)反應(yīng)；紅花有效成分紅花黃色素能夠降低血管內(nèi)皮細胞炎癥介質(zhì)IL-6、IL-1β及TNF-α的表達；大黃的主要成分大黃素可以顯著降低IL-6、IL-1β及TNF-α的含量，抑制IL-23/IL-17炎癥軸、TH17細胞的增殖。我們發(fā)現(xiàn)，盡管實驗設(shè)計中未納入IL-6為觀察指標(biāo)，但是主要藥物均降低IL-6水平，也從側(cè)面印證其在PCM炎癥反應(yīng)中的重要地位。

討 論

漿細胞性乳腺炎是非哺乳期乳腺炎的一種，又可稱為導(dǎo)管擴張癥。乳腺導(dǎo)管擴張后逐漸累及整個乳房，形成腫塊，蘊熱成膿，遷延不愈形成瘺管或竇道。中醫(yī)稱本病為粉刺性乳癰，一派學(xué)者認(rèn)為本病緣因先天不足而致乳頭畸形，加之后天情志失調(diào)，肝失疏泄，肝郁化火，土壅木郁，肝胃郁熱，氣血津液運行不暢，痰瘀互結(jié)，毒邪內(nèi)生；另有學(xué)者認(rèn)為本病發(fā)病根在素體陽虛，陽不化氣，失于溫煦，水液停聚，發(fā)為痰腫，血液瘀滯，痰瘀阻絡(luò)；肝郁、陽虛為本，痰瘀毒為標(biāo)，與肝脾氣機升降失和，沖任不固相關(guān)，分別以疏肝解郁、溫陽化痰、活血化痰解毒為基本治療原則。

目前，國內(nèi)臨床觀察指標(biāo)集中在炎癥因子IL-6、IL-1α、IL-1β 及 TNF-α，以及免疫因子 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8，尚未涉及對重要信號通路IL-6/JAK2/STAT3以及蛋白ICAM-1的影響。通過總結(jié)以上臨床研究，筆者發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)療法可以起到雙重調(diào)節(jié)作用，一方面能夠增強機體細胞免疫功能，另一方面通過降低炎癥因子水平，緩解局部炎癥反應(yīng)程度，使機體紊亂的免疫狀態(tài)恢復(fù)平衡。內(nèi)外合治對局部及全身免疫都起到了一定的調(diào)節(jié)作用，并且在改善細胞免疫功能方面表現(xiàn)出一定優(yōu)勢，這可能也是中醫(yī)療效優(yōu)于西醫(yī)手術(shù)治療的原因，同時能夠影響內(nèi)分泌指標(biāo)PRL水平，可以有效降低疾病治愈后的復(fù)發(fā)率。

但筆者也存在一定疑問：①目前臨床觀察的炎癥因子指標(biāo)，以IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α 為代表，均在疾病急性期顯著升高，隨炎癥反應(yīng)程度下降而降低，提示中醫(yī)療法通過降低炎癥因子水平而調(diào)節(jié)機體免疫，那么在亞急性期及慢性期起主導(dǎo)作用的細胞因子包括哪些，中醫(yī)療法又是如何干預(yù)而發(fā)揮作用；②中藥方劑內(nèi)的組成藥物，經(jīng)藥理學(xué)研究證實都具有一定的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，但成方煎熬成湯劑后作用的細胞因子尚不明確；③已有研究證實單純換藥中添加中藥制劑瘡靈液可以提高療效，那么在內(nèi)外合治基礎(chǔ)上加入瘡靈液，是否會進一步提高療效；④細胞免疫在PCM發(fā)展過程中的地位越來越突出，T淋巴細胞相關(guān)細胞因子對中醫(yī)療法是否更加敏感，這仍需進一步探索；⑤國內(nèi)關(guān)于中醫(yī)療法對IL-6/JAK2/STAT3信號通路影響的研究未有報道，這也是今后可以研究的方向。