陳乙香，洪金妮，陳捷

1 福建中醫(yī)藥大學(xué) 福建福州 350122

2 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院 福建福州 350004

卵巢癌（Ovarian cancer，OC）是一種婦科常見(jiàn)惡性腫瘤，其發(fā)病初期隱匿、病程進(jìn)展快，我國(guó)每年新增OC病例52971例，死亡30886例，且呈現(xiàn)逐年增漲的趨勢(shì)[1]。OC的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，亦缺乏有效治療手段。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）參與OC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、凋亡、衰老等生物過(guò)程[2，3]，lncRNA有望成為OC新的治療及預(yù)防靶點(diǎn)[4]。近年來(lái)，中西醫(yī)藥物通過(guò)調(diào)控lncRNA治療惡性腫瘤的研究日益增多，但缺乏系統(tǒng)的總結(jié)和歸納?；诖耍疚木蚻ncRNA調(diào)控OC及中西醫(yī)藥物對(duì)其作用的研究進(jìn)展進(jìn)一步綜述，以期為中西醫(yī)治療OC的研究提供理論基礎(chǔ)。

lncRNA與卵巢癌的關(guān)系

lncRNA是由200個(gè)以上長(zhǎng)度的核苷酸組成的無(wú)開(kāi)放閱讀框的非編碼RNA序列，它可以調(diào)控親本基因和翻譯，調(diào)控多種細(xì)胞活動(dòng)，如細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管形成及耐藥等，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5-7]。目前研究發(fā)現(xiàn)與OC有關(guān)的lncRNA 主要有 NEAT1[8]、HOTAIR[9]、MALAT1 等[10]。

1 核富集轉(zhuǎn)錄體1 （Nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1）

NEAT1是由多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征1型基因位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄，分別有長(zhǎng)約3.7kb的NEAT1-1和長(zhǎng)約23kb的NEAT1-2兩個(gè)亞型，主要富集于細(xì)胞核中，是形成與維持細(xì)胞核亞結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵lncRNA[11]。

Chen等[12]發(fā)現(xiàn)，與相應(yīng)的鄰近正常組織相比，NEAT1在OC組織中上調(diào)，且NEAT1的表達(dá)水平與FIGO分期、腫瘤等級(jí)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，它的高表達(dá)與OC患者的預(yù)后不良有關(guān)。Ding等[13]發(fā)現(xiàn)，NEAT1通過(guò)增加細(xì)胞S期促進(jìn)增殖，抑制細(xì)胞凋亡，負(fù)調(diào)控miR-34a-5p在OC中發(fā)揮致癌作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a-5p可以直接靶向BCL2并抑制其表達(dá)。此外，NEAT1敲低抑制BCL2表達(dá)，而抗miR-34a-5p顯著減輕si-NEAT1對(duì)BCL2表達(dá)的抑制作用，提示NEAT1通過(guò)miR-34-a-5p/BCL2軸調(diào)節(jié)OC細(xì)胞的增殖和凋亡，闡明了NEAT1作為OC中的致癌因子的潛在機(jī)制。Lihua等[14]發(fā)現(xiàn)，OC細(xì)胞的 轉(zhuǎn) 移相關(guān) 基 因（Ras homolog gene family member，Rho）和Rho相關(guān)蛋白激酶1 （Rho associated coiledcoil containing protein kinase 1，ROCK1）與腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲有關(guān)。Liu等[15]通過(guò)收集67例OC患者的OC標(biāo)本和癌旁標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)NEAT1和ROCK1分別在其3′-非翻譯區(qū)與miR-382-3p結(jié)合，且共享同樣的結(jié)合位點(diǎn)，抑制NEAT1可抑制OC細(xì)胞的ROCK1，NEAT1的過(guò)表達(dá)和miR-382-3p的抑制可促進(jìn)ROCK1的表達(dá)及其介導(dǎo)的遷移和侵襲。此外，過(guò)表達(dá)NEAT1對(duì)ROCK1的促進(jìn)作用可被miR-382-3p類似物逆轉(zhuǎn)。提示NEAT1通過(guò)調(diào)節(jié)miR-382-3p/ROCK1軸促進(jìn)OC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

2 HOX 基 因轉(zhuǎn) 錄 的 反 義 RNA（HOX transcription antisense RNA，HOTAIR）

HOTAIR長(zhǎng)度約為2.2kb，位于HOXc基因簇的12q13染色體區(qū)域內(nèi)，它通過(guò)改變?nèi)旧|(zhì)狀態(tài)和表觀遺傳修飾調(diào)控基因表達(dá)[16]。李洋等[17]收集183例OC患者術(shù)前血清，發(fā)現(xiàn)OC患者血清中l(wèi)ncRNA HOTAIR的表達(dá)較健康者血清中的表達(dá)顯著升高，提示lncRNA HOTAIR對(duì)OC具有良好的預(yù)測(cè)作用，有望成為OC早期診斷的分子標(biāo)志。CCND1和CCND2屬于D型細(xì)胞周期蛋白家族，被認(rèn)為是人類癌癥的啟動(dòng)子，二者表達(dá)的升高與癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)[18-20]。Chang等[21]發(fā)現(xiàn)，CCND1和CCND2在OC組織中高表達(dá)，其表達(dá)與HOTAIR表達(dá)呈正相關(guān)。此外，在OC中CCND1或CCND2的過(guò)表達(dá)，會(huì)降低miR-206的抑癌作用。提示HOTAIR通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)miR-206的表達(dá)并刺激OC細(xì)胞的增殖、細(xì)胞周期進(jìn)程、遷移和侵襲來(lái)促進(jìn)CCND1和CCND2的表達(dá)。Wang等[22]研究發(fā)現(xiàn)沉默lncRNA HOTAIR可以減少自噬體的形成，并且減少LC3-Ⅱ、ATG3和ATG7的表達(dá)，增加哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）的表達(dá)，提示HOTAIR可以促進(jìn)癌癥患者的自噬。

3 轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本 1（Metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）

MALAT1是最早發(fā)現(xiàn)的與癌癥相關(guān)的lncRNA之一，其各種調(diào)節(jié)機(jī)制與癌癥進(jìn)展有關(guān)[23]。Jin等[24]通過(guò)研究 64 例上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian carcinoma，EOC）組織和 30例正常卵巢組織，發(fā)現(xiàn)MALAT1在OC細(xì)胞系中上調(diào)，在MALAT1表達(dá)較低的組中5年總生存率較高。Liu等[25-26]發(fā)現(xiàn)MALAT1在SKOV3ip中過(guò)表達(dá)，抑制MALAT1可顯著抑制SKOV3 OC細(xì)胞的致瘤性，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和凋亡。此外，MALAT1沉默可抑制上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因和金屬蛋白酶的表達(dá)，其中的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)P13K/AKT信號(hào)通路有關(guān)。

中西醫(yī)藥物通過(guò)調(diào)節(jié)lncRNA治療卵巢癌

1 西醫(yī)藥物調(diào)節(jié)lncRNA治療卵巢癌

lncRNA H19在癌癥組織中高表達(dá)，在周?chē)＝M織中的含量幾乎檢測(cè)不到。Mizrahi等[27]利用H19這一特性，把H19作為調(diào)節(jié)序列，以白喉毒素A鏈（Diphtheria toxin A chain，DTA）作為毒性基因，組成白喉毒素A-H19啟動(dòng)子（DTA-H19），在裸鼠皮下荷瘤模型內(nèi)注射構(gòu)建好的DTA-H19質(zhì)粒后，質(zhì)粒中DTA的表達(dá)被激活而特異性殺傷OC細(xì)胞，這為L(zhǎng)ncRNA靶向治療腫瘤的研究奠定了基礎(chǔ)。Yan等[28]指出二甲雙胍可以介導(dǎo)DNA甲基化，拮抗lncRNA H19，進(jìn)而抑制OC細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲，其作用機(jī)制與H19/let-7軸相關(guān)。Liu等[29]發(fā)現(xiàn)卡鉑和多西他賽的混合物是lncRNA PVT1的誘導(dǎo)劑，可有效殺傷OC細(xì)胞。Zhang等[30]研究表明迷迭香酸通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞遷移和調(diào)節(jié)lncRNA MALAT1表達(dá)，產(chǎn)生有效的抗OC細(xì)胞活性。血紅素堿通過(guò)調(diào)節(jié)lncRNA CASC2-EIF4A3軸和/或抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)或PI3K / AKT / mTOR 途徑也能在 EOC 細(xì)胞中表現(xiàn)出抗腫瘤作用，可作為EOC的潛在治療劑[31]。

2 中藥調(diào)控lncRNA抗惡性腫瘤

許多中藥活性成分如姜黃素、紫草素等可以通過(guò)調(diào)控lncRNA達(dá)到抗惡性腫瘤的作用，目前關(guān)于中藥活性成分抗惡性腫瘤主要集中于前列腺癌、肝癌、乳腺癌等，關(guān)于抗卵巢癌的研究尚少，本文通過(guò)對(duì)中藥活性成分治療惡性腫瘤進(jìn)行總結(jié)研究，以期為中醫(yī)藥治療OC提供新思路。

2.1 姜黃素 姜黃素是從植物姜黃里提取出的一種化合物，它在姜黃中所占比例最高，是某些姜科植物根莖中特有的。目前發(fā)現(xiàn)，姜黃素是一種廣譜抗癌藥物，并具有廣泛的生物學(xué)功能，包括抗癌、抗病毒、抗氧化、抗炎等[32]。其抗腫瘤作用與調(diào)節(jié)多種lncRNAs和miRNAs相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，它能抑制lncRNA-ROR，上調(diào)miR-145表達(dá)，降低細(xì)胞周期蛋白Ccnd1和Cdk4，以及Oct4、CD44和CD133等干細(xì)胞標(biāo)記物，進(jìn)而抑制人前列腺癌干細(xì)胞的體外增殖、侵襲和細(xì)胞周期停滯[33]。姜黃素還能通過(guò)上調(diào)lncRNA AK125910表達(dá)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[34]。姜黃素能抑制HCC細(xì)胞增殖和侵襲、促進(jìn)HCC細(xì)胞凋亡，其部分機(jī)制與調(diào)控HOTAIR[35]和miR-200a/b[36]的表達(dá)相關(guān)。

2.2 紫草素 紫草素是一種天然茶醌類衍生化合物，存在于中藥紫草根中，具有抗腫瘤、抗炎等作用[37-38]。研究[39]顯示抗他莫昔芬的MCF-7R乳腺癌細(xì)胞中存在lncRNA uc.57低表達(dá)和BCL11A高表達(dá)。紫草素能通過(guò)上調(diào) lncRNA uc.57，下調(diào) BCL11A，抑制 PI3K / AKT和MAPK信號(hào)通路，從而增強(qiáng)他莫昔芬的敏感性。

2.3 青蒿琥酯 青蒿琥酯是從青蒿中分離得到的青蒿素的衍生物，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性[40]，對(duì)多種惡性腫瘤具有明顯的增殖抑制作用[41]。Zhang等[42]發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯抑制子宮頸癌轉(zhuǎn)移和HOTAIR表達(dá)。HOTAIR的過(guò)表達(dá)部分抑制青蒿琥酯對(duì)子宮頸癌細(xì)胞的抗轉(zhuǎn)移作用。此外，HOTAIR可以與COX-2相互作用以正向調(diào)節(jié)COX-2的表達(dá)和催化活性，COX-2的過(guò)表達(dá)逆轉(zhuǎn)了HOTAIR敲低對(duì)Hela細(xì)胞遷移和侵襲的影響。另外，青蒿琥酯下調(diào)lncRNA UCA1水平，參與下游 miR-184 / Bcl-2信號(hào)通路，抑制細(xì)胞增殖和侵襲，誘導(dǎo)凋亡，從而改善前列腺癌患者的不良預(yù)后；且這種作用能被lncRNA UCA1高表達(dá)所逆轉(zhuǎn)[43]。由此可見(jiàn)，青蒿琥酯能從lncRNA-miRNA-mRNA的網(wǎng)絡(luò)層面發(fā)揮抗腫瘤機(jī)制。

總結(jié)與展望

OC的發(fā)病機(jī)制尚未明確，治療手段也十分有限，主要以手術(shù)為主。因此，明確OC的發(fā)病機(jī)制及尋找OC治療的新靶點(diǎn)迫在眉睫。研究發(fā)現(xiàn)，以lncRNA NEAT1為代表的部分lncRNA與卵巢腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、血管形成及耐藥等密切相關(guān)，提示lncRNA有望成為OC早期治療的新靶點(diǎn)。此外，中藥通過(guò)調(diào)控lncRNA抗惡性腫瘤的研究取得了較大進(jìn)展，中藥通過(guò)lncRNA防治卵巢癌有望成為OC早期治療的新方向。本文通過(guò)總結(jié)lncRNA與OC的關(guān)系以及中西醫(yī)藥物對(duì)其作用的研究進(jìn)展，以期為中西醫(yī)通過(guò)調(diào)節(jié)lncRNA治療卵巢癌的研究提供理論基礎(chǔ)。