沈鋒，劉觀燚，胡利華，周雷杰，馬維虎

(1.寧波大學醫(yī)學院，浙江 寧波 315112；2.寧波市第六醫(yī)院，浙江 寧波 315040)

椎間盤源性腰痛是由于椎間盤內結構改變、組織代謝紊亂，產生炎癥介質，刺激椎間盤內疼痛感受器所誘發(fā)的持續(xù)性腰痛，約占慢性腰痛的40%[1-2]。目前，治療椎間盤源性腰痛的主要方法包括非手術治療和手術治療，在治療方法的選擇上尚存在分歧。椎間盤內注射藥物治療椎間盤源性腰痛，具有操作簡便、療效顯著、安全性高等優(yōu)點。亞甲藍是一種具有細胞毒性的芳香雜環(huán)化合物，采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛取得了一定的臨床療效，但對于采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛仍存在許多有爭議的問題。本文對亞甲藍進行了概述，并從亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的適應證和禁忌證、作用機制、臨床療效、安全性幾個方面對椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的研究進展進行了綜述。

1 亞甲藍的概述

亞甲藍是一種芳香雜環(huán)化合物。目前，國家藥品監(jiān)督管理局批準生產的藥品為亞甲藍注射液，該藥對化學物亞硝酸鹽、硝酸鹽、苯胺、硝基苯、三硝基甲苯、苯醌、苯肼等和含有或產生芳香胺的藥物(乙酰苯胺、對乙酰氨基酚、非那西丁、苯佐卡因等)引起的高鐵血紅蛋白血癥有效；對先天性還原型二磷酸吡啶核苷高鐵血紅蛋白還原酶缺乏引起的高鐵血紅蛋白血癥效果較差；對異常血紅蛋白M伴有高鐵血紅蛋白血癥無效；對急性氰化物中毒，能暫時延遲其毒性。此外，亞甲藍具有多種物理、化學性質及生物學功能，在臨床、科研中被廣泛應用。亞甲藍結構穩(wěn)定，亞甲藍溶液具有特殊的顏色，在臨床上常用于淋巴結、髓核等組織染色，作為指示劑或染色劑用于乳腺癌、早期胃癌、椎間盤突出癥等疾病的診治[3-5]；亞甲藍溶液是一種氧化還原劑，可通過氧化還原反應發(fā)揮殺菌消毒作用[6-7]；亞甲藍是鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase，cGMP)的抑制劑，可用于維持休克病人的血壓[8]，治療難治性休克、圍手術期血管麻痹綜合征[9]及陰莖異常勃起等[10]；亞甲藍具有較強的神經細胞毒性，能夠破壞神經傳導通路，可用于帶狀皰疹神經痛、三叉神經痛、椎間盤源性腰痛等的治療[11]。此外，亞甲藍還被用于乳腺癌、基底細胞癌等癌癥的治療[12-13]。

2 亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的適應證和禁忌證

目前，關于采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的適應證和禁忌證尚未形成統(tǒng)一的標準。多數學者認為對于符合以下情況的椎間盤源性腰痛患者可選擇椎間盤內注射亞甲藍治療[14]：①椎間盤源性腰痛反復發(fā)作持續(xù)12個月以上；②非手術治療無效；③腰椎MRI T2加權像顯示椎間盤低信號或纖維環(huán)后部高信號；④椎間盤造影激發(fā)試驗陽性。對于具備以下特征之一的患者禁止采用椎間盤內注射亞甲藍治療[15]：①對亞甲藍藥物過敏；②多于2個節(jié)段的椎間盤源性腰痛；③伴有腰椎間盤突出、椎管狹窄、腰椎節(jié)段性不穩(wěn)、神經根受壓；④有腰椎手術史；⑤有下肢神經痛癥狀；⑥有精神疾病史；⑦合并感染或腫瘤或凝血功能障礙。

3 亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的作用機制

椎間盤源性腰痛的發(fā)生與纖維環(huán)產生裂隙、痛覺神經末梢長入髓核內有關[14]。椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛，療效顯著，但其作用機制尚不完全清楚。部分學者認為亞甲藍具有較強的神經細胞毒性，在椎間盤內注射亞甲藍能夠破壞感覺神經，抑制痛覺的傳導，從而治療椎間盤源性腰痛。龐曉東等[16]研究發(fā)現，在向大鼠損傷的椎間盤內注射亞甲藍溶液1周后，神經纖維標記物P物質、蛋白基因產物9.5的表達量顯著降低，認為亞甲藍對椎間盤內的神經纖維有明顯的抑制或滅活作用。也有部分學者認為，亞甲藍能夠控制椎間盤內的炎癥反應，減少炎癥因子對神經末梢的致敏作用，從而治療椎間盤源性腰痛[17]?？敌陆ǖ萚17]建立椎間盤損傷大白兔模型，在大白兔損傷的椎間盤內注射亞甲藍溶液，2周后測定椎間盤內NO含量，注射亞甲藍溶液的椎間盤內NO含量顯著降低。Farrokhi等[18]研究發(fā)現，亞甲藍能夠抑制自由基產生、使黃嘌呤氧化酶失活、抑制NO生成，認為亞甲藍能夠通過減少炎癥介質的釋放來緩解椎間盤源性腰痛。Miranda等[19]認為，亞甲藍是cGMP的抑制劑，競爭性結合cGMP，進而降低NO的生成。此外，Luca等[20]認為，椎間盤內注射亞甲藍緩解疼痛可能與抑制線粒體產生自由基、增加線粒體氧化磷酸化和減少活性氧產生有關。

4 亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的臨床療效

目前，關于采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的臨床療效，不同學者的研究結果存在較大差異。部分學者的研究結果表明該方法能夠緩解腰部疼痛、改善腰椎功能，綜合療效顯著。Peng等[21]于2007年首次報道了24例采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的患者，21例治療后疼痛顯著緩解、腰椎功能顯著改善，且所有患者均未出現神經損傷并發(fā)癥。劉沛等[22]報道了26例采用椎間盤內注射亞甲藍治療的椎間盤源性腰痛患者，約87%的患者治療后疼痛顯著緩解、腰椎功能顯著改善，治療后12個月隨訪時，患者均無腰痛復發(fā)。Peng等[23]進行了一項前瞻性隨機對照臨床試驗研究以觀察椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的臨床療效，約89%的患者腰部疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分較治療前降低了20%以上，其中19%的患者疼痛消失、28%的患者疼痛顯著改善，且與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義。Kallewaard等[24]采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛患者15例，疼痛顯著減輕6例，治療后12個月隨訪未見疼痛復發(fā)。吳賢良等[25]采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤造影Dallas等級為0～1級的椎間盤源性腰痛患者16例(亞甲藍組)，采用斜前方腰椎融合術治療椎間盤造影Dallas等級為2～3級的椎間盤源性腰痛患者26例(融合組)，治療后15個月，2組患者VAS評分、Oswestry功能障礙指數(Oswestry disability index，ODI)均顯著降低，且2組比較差異無統(tǒng)計學意義。此外，椎間盤內注射亞甲藍與其他治療方法聯合使用，亦表現出較好的治療效果。史劍倩等[26]研究發(fā)現，椎間盤內注射亞甲藍聯合靶點射頻熱凝術治療椎間盤源性腰痛的療效顯著高于單獨使用椎間盤內注射亞甲藍或靶點射頻熱凝術。譚天云等[27]對比研究了采用椎間盤亞甲藍注射、靶點射頻聯合銀質針(聯合銀質針組)和采用椎間盤亞甲藍注射靶點射頻(亞甲藍射頻組)治療椎間盤源性腰痛的臨床療效，結果顯示，聯合銀質針組的有效率為96%，顯著高于亞甲藍射頻組。

然而，部分學者關于椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的研究卻呈現相反的結果，認為椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛療效并不確定，且療效持續(xù)時間較短、疼痛易復發(fā)。Gupta等[28]采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛患者8例，4例在治療后5個月內疼痛復發(fā)，在治療后12個月隨訪時僅1例患者疼痛未復發(fā)。Kim等[29]采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛患者20例，治療后3個月，11例患者疼痛緩解，治療后12個月，6例患者疼痛復發(fā)。Levi等[30]采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛患者16例，治療后6個月，4例患者的VAS評分和ODI較術前均降低30%以上，4例患者的VAS評分和ODI與術前相比差異無統(tǒng)計學意義，6例疼痛復發(fā)后選擇其他治療方法。Zhang等[31]采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛患者33例，與術前比較，治療后1個月、3個月和6個月的VAS評分降低幅度均在2分以上、ODI降低幅度均在50%以上，治療后12個月的VAS評分降低幅度均在2分以內、ODI的差異無統(tǒng)計學意義。Kallewaard等[14]進行了一項臨床試驗，觀察椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的臨床療效，治療后6個月，亞甲藍注射組的有效率為35%，安慰劑注射組的有效率為26.8%，2組有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義。

由于部分研究的樣本量較小，且患者的年齡、性別、依從性、亞甲藍的使用濃度及注射方式等諸多因素都可能對研究結果產生影響。因此，椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的療效尚不確定，仍需大樣本前瞻性隨機對照研究進一步證實。

5 亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的安全性

亞甲藍具有一定的細胞毒性，多項動物實驗表明亞甲藍會造成細胞損傷、影響細胞的生理活動，甚至誘發(fā)細胞凋亡。Da Costa等[32]研究發(fā)現，斑馬魚細胞在含有一定濃度亞甲藍的培養(yǎng)基中培養(yǎng)3～6 h，可致細胞DNA損傷，并誘導細胞凋亡。劉洋等[33]研究發(fā)現，大鼠椎間盤內注射亞甲藍會抑制纖維環(huán)細胞分泌細胞外基質，誘導纖維環(huán)細胞凋亡，且甲基藍對細胞的損傷程度與甲基藍的濃度呈正相關。Zhang等[34]研究發(fā)現，亞甲藍的細胞毒性是濃度依賴型，在大鼠椎間盤內注射一定濃度的亞甲藍溶液，纖維環(huán)細胞的增殖和旁分泌功能受到抑制，且會發(fā)生纖維環(huán)細胞凋亡。劉春雨等[35-36]將同種大鼠隨機分為4組，分別于硬膜外注射生理鹽水1 mL、1%亞甲藍0.2 mL、1%亞甲藍1 mL、1%亞甲藍2 mL，4組腰椎脊髓及脊神經節(jié)結構、脊神經誘發(fā)電位幅度比較，差異無統(tǒng)計學意義；認為1%亞甲藍對腰椎脊髓及神經節(jié)傳導功能沒有影響。Lamarque等[37]發(fā)現，亞甲藍介導的光動力療法會激活Bcl-2信號通路，進而誘導小鼠成纖維細胞發(fā)生凋亡。

盡管動物實驗顯示亞甲藍具有一定的細胞毒性，但在臨床采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛，患者發(fā)生不良反應較為少見。郝其全等[38]研究發(fā)現，椎間盤內注射亞甲藍時，少許亞甲藍滲入椎管內，患者未見嚴重不良反應。Levi等[30]研究發(fā)現，少數患者在椎間盤內注射亞甲藍后出現藍色尿液，持續(xù)1周，未見其他不良反應。目前，還沒有關于亞甲藍損傷神經根的報道，但椎間盤內注射亞甲藍的安全性仍需進一步深入研究。

6 小 結

目前，采用椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛在臨床上已廣泛應用，但其適應證和禁忌證尚未形成統(tǒng)一的標準，亞甲藍的作用機制尚存在爭議，臨床療效和療效持續(xù)時間在不同研究中存在較大差異。多項動物實驗研究表明，亞甲藍會造成細胞損傷、影響細胞的生理活動，甚至誘發(fā)細胞凋亡，且亞甲藍的毒性作用是濃度依懶型，低于一定濃度的亞甲藍對腰椎脊髓及神經節(jié)傳導功能沒有影響；在臨床應用中，尚未發(fā)現椎間盤內注射亞甲藍給患者帶來嚴重的不良反應。然而，目前關于椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性腰痛的臨床研究，大多存在樣本量小、隨訪時間短等不足，且對于亞甲藍的使用濃度、注射方式等缺少規(guī)范性指導，尚需開展大樣本、前瞻性、隨機對照試驗進一步深入研究。