宋莎莎 李新宇

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所，南京210042

性傳播感染（STIs）指以性接觸傳播的一類感染性疾病的總稱，其中沙眼衣原體（CT）引起的衣原體感染、淋病奈瑟菌（NG） 引起的淋病和蒼白密螺旋體引起的梅毒是常見的3 種STIs，WHO 2016年報(bào)道上述3 種STIs 在全球總發(fā)病例數(shù)估計(jì)為2.204 億［1］。此外，生殖支原體（MG）感染率也在上升。這些STIs 可引起宮頸炎、尿道炎和生殖器潰瘍等疾病，會(huì)導(dǎo)致包括盆腔炎、 新生兒死亡和不孕癥等的嚴(yán)重并發(fā)癥和后遺癥，增加傳播風(fēng)險(xiǎn)，甚至死亡［2］。 臨床上已有多類治療STIs 的抗菌藥物，但其發(fā)揮最佳療效受多種因素的影響。 本文將從劑量方案設(shè)置、藥物自身特性、感染局部環(huán)境和部位方面，討論目前治療STIs 的常用抗菌藥物療效的影響因素。

一、給藥劑量對(duì)療效的影響

預(yù)測抗菌藥物的臨床療效通常是通過藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)來衡量的，常見的指標(biāo)包括組織/血液中游離藥物的濃度超過微生物的最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間(fT＞MIC)，最大濃度（Cmax）與MIC 的比值(Cmax/MIC)和血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積（AUC）與MIC 的比值(AUC/MIC)。 β-內(nèi)酰胺類（如頭孢曲松）為時(shí)間依賴性抗菌藥物，其療效與fT＞MIC相關(guān)，而大環(huán)內(nèi)酯類(如阿奇霉素)、四環(huán)素類(如強(qiáng)力霉素)和氟喹諾酮類(如環(huán)丙沙星)則為濃度依賴性藥物，療效與Cmax/MIC 和AUC/MIC相關(guān)。 通過增加fT＞MIC或Cmax、降低達(dá)峰時(shí)間（Tmax）和增加總體AUC 是提高治療效果的方法之一［3］。

目前，受時(shí)間遷移、耐藥基因突變等因素的影響，抗菌藥物的MIC 出現(xiàn)明顯變化。 如在NG 感染中，一些國家和地區(qū)已出現(xiàn)對(duì)一線藥物頭孢曲松低敏和耐藥的菌株。 當(dāng)MIC 從0.125 mg/mL 上升為0.25 mg/mL, fT＞MIC持續(xù)時(shí)間明顯縮短，如采用單劑量口服400 mg 頭孢克圬或肌肉注射250 mg 頭孢曲松的方案均可能造成治療失?。╢T＞MIC=15.3 或15.6 h）；而當(dāng)MIC 上升至0.5 mg/mL， 肌肉注射1 g 劑量的頭孢曲松時(shí)，fT＞MIC為24.3 h， 明顯高于同等MIC 水平下肌肉注射250 和500 mg 的 值(fT＞MIC分 別 為6.6 和15.6 h)［4］，因 此 在 臨 床 治 療過程中需要結(jié)合MIC 值的分布以及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)綜合考慮劑量方案才能達(dá)到理想的治療結(jié)局。 Ito 等［5］對(duì)255 例NG 感染尿道炎患者研究發(fā)現(xiàn)， 單次靜脈注射1 g 頭孢曲松后有111例患者在治療后5～9 d 達(dá)到微生物學(xué)有效性100%， 治療后2～41 d 回訪194 例耐頭孢曲松患者中，191 例NG 培養(yǎng)陰性。Poncin 等［6］也報(bào)道了對(duì)2 例泌尿生殖道NG 感染且頭孢曲松耐藥的患者， 采用高劑量單次肌肉注射1 g 頭孢曲松后獲得治療成功。

隨著病原體對(duì)現(xiàn)有抗菌藥物耐藥性的增加，1 g 阿奇霉素在治療STIs 感染失敗的現(xiàn)象頻頻發(fā)生，越來越多的研究證實(shí)， 給予1.5 g 或者更高劑量的阿奇霉素在治療STIs 感染時(shí)有效。 Horner 等［7］的Meta 分析結(jié)果顯示，給予總劑量為1.5 g的阿奇霉素在治療MG 感染時(shí)療效優(yōu)于1 g 的給藥劑量，且不易造成阿奇霉素耐藥。 Bignell 和Garley［8］綜合了治療尿道或?qū)m頸內(nèi)NG 感染的多項(xiàng)研究結(jié)果顯示， 接受單次口服2 g阿奇霉素的患者，治愈比例高于接受1 g 阿奇霉素的患者，表明增加阿奇霉素的劑量更有效。

二、藥物吸收對(duì)療效的影響

藥物吸收和組織分布的快慢、多少、難易程度受藥物本身理化性質(zhì)等的影響。 脂溶性藥物可與細(xì)胞膜的磷脂雙分子層相互融合，易于吸收和分布，如阿奇霉素和多西環(huán)素，較易穿透細(xì)胞膜，迅速地分布在組織和感染部位［2，9］，發(fā)揮更好的療效。 此外，未與血漿蛋白結(jié)合的游離型藥物具有藥理學(xué)活性，隨著血漿藥物濃度在一定范圍的增加，蛋白結(jié)合位點(diǎn)趨于飽和，此時(shí)血漿中游離型藥物的比例升高可發(fā)揮更好的療效，例如阿奇霉素在健康個(gè)體中血藥濃度從0.02 μg/mL 增加至2 μg/mL 時(shí)，蛋白結(jié)合率從51%下降到7%，頭孢曲松和頭孢唑林亦是如此［10］。

三、感染局部環(huán)境對(duì)療效的影響

局部組織尤其是感染部位的pH 值會(huì)直接影響抗菌藥物的治療效果。 阿奇霉素的酸度系數(shù)值為8.5［11］，表示在pH 值為8.5 時(shí)有50%的藥物呈非離子型， 非離子型藥物才能滲透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞達(dá)到一定濃度發(fā)揮療效。 正常陰道組織的pH 值低于4.5，當(dāng)發(fā)生局部感染引起炎癥時(shí)pH 值升高，推測炎癥引起的高pH 微環(huán)境可能增強(qiáng)阿奇霉素的活性［12］。 Kong等［13］觀察了10 名男性健康受試者口服1 g 阿奇霉素后直腸組織的藥物濃度，發(fā)現(xiàn)其中長期服用埃索美拉唑（一種通過減少胃酸產(chǎn)生來提高胃內(nèi)pH 值的藥物） 的受試者其直腸組織阿奇霉素濃度最高， 提示胃內(nèi)pH 值的升高可能也影響直腸組織pH 值，從而使阿奇霉素在腸道組織的吸收水平提高。

四、感染部位對(duì)療效的影響

NG 除了感染生殖器部位外，感染咽部也比較常見。 口咽是NG 復(fù)制和生存的適合部位，同時(shí)有微生物群的相互作用，加上該部位抗菌藥物滲透不理想，細(xì)菌清除不完全，易產(chǎn)生耐藥性等，影響抗菌藥物的治療效果［14］。 Barbee 等［15］在被確診為咽部NG 感染的男男性行為者（MSM）中發(fā)現(xiàn)，接受單次肌肉注射360 mg 慶大霉素不足以清除咽部NG，而一項(xiàng)Meta分析顯示， 泌尿生殖道NG 感染頭孢菌素耐藥患者中肌肉注射240 或280 mg 慶大霉素的合并有效率可達(dá)91%［16］。 阿奇霉素在口腔組織滲透性較高，它在唾液/齒齦和扁桃體組織中均能達(dá)到較高的水平，在健康和有炎癥的齒齦與血漿濃度比值分別為17 和31，在扁桃體與血漿濃度比值為150，這些都表明阿奇霉素在治療咽部NG 感染時(shí)可能比其他抗菌藥更有效[17]。 咽部CT 和MG 感染及藥物療效的相關(guān)研究還不十分明確，均有待進(jìn)一步研究［18-19］。

已有多項(xiàng)研究顯示阿奇霉素治療肛門和直腸部位CT 感染的療效差于泌尿生殖部位或?qū)m頸組織［2，20-21］。 Foschi 等［22］的研究發(fā)現(xiàn)， 阿奇霉素對(duì)人結(jié)直腸腺癌Caco-2 細(xì)胞中CT 的MIC 比子宮頸Hela 細(xì)胞中高2～4 倍，提示不同組織部位可能是導(dǎo)致阿奇霉素治療直腸CT 感染失敗的原因之一。

五、不良反應(yīng)對(duì)療效的影響

藥物的不良反應(yīng)也會(huì)影響治療結(jié)果。Kong 等［13］在一項(xiàng)男性健康志愿者中開展的阿奇霉素直腸組織藥代動(dòng)力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)（如腹瀉）的受試者中，直腸組織藥物濃度較低，這可能是導(dǎo)致部分患者臨床治療效果降低的原因之一。 Kirkcaldy 等［23］在一項(xiàng)治療單純性泌尿生殖道NG感染的研究中， 采用肌肉注射240 mg 慶大霉素＋口服2 g 阿奇霉素，以及口服320 mg 吉米沙星+2 g 阿奇霉素兩種方案，其微生物學(xué)治愈率分別為100%和99.5%，但出現(xiàn)惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸反應(yīng)的比例分別為53.9%和65.3%。 對(duì)于無法使用頭孢菌素治療的患者，上述兩種聯(lián)合用藥方案可能是有效的替代療法，但是這些不良反應(yīng)的出現(xiàn)可能限制了它們的臨床應(yīng)用。

六、結(jié)語

綜上，影響抗菌藥物治療STIs 療效的原因有很多，包括給藥劑量、藥物本身的特性、感染的局部環(huán)境、感染部位以及不良反應(yīng)等。 此外，還需要關(guān)注的是，人體不同組織隔室間藥物的相對(duì)分布存在差異，例如對(duì)于β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類這些主要分布在胞外的抗菌藥物， 藥物濃度值可能估計(jì)過低， 而對(duì)于氟喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類等通過細(xì)胞蓄積的藥物，藥物濃度值往往被估計(jì)過高［24］。 因此，加強(qiáng)抗菌藥物在治療STIs 中的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)精準(zhǔn)研究至關(guān)重要， 其目的是使所有可能涉及STIs 的部位，包括口咽、肛門、直腸或泌尿生殖等都能獲得理想的治療結(jié)局。

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