李小夢 蔣露晰 谷汝孟 穆德廣蚌埠醫(yī)學院臨床醫(yī)學系研究生院，安徽蚌埠33000； 浙江省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，杭州3004

肺隱球菌病是通過吸入隱球菌孢子而引起的一種急性、亞急性或慢性肺部真菌病，其發(fā)病率僅次于肺曲霉病、肺念珠菌病。 肺隱球菌病不僅發(fā)生于免疫缺陷的人群，在免疫功能正常的人群中發(fā)病率也越來也高。 患者若病灶只局限在肺部，而無肺外播散稱為原發(fā)性肺隱球菌?。?-3］。免疫功能正常的原發(fā)性肺隱球菌病起病隱匿，癥狀輕微，容易誤診和漏診。 本文回顧性分析18 例免疫功能正常的原發(fā)性肺隱球菌病患者的臨床特征，以期提高臨床上對該病的認識，減少漏診率和誤診率。

對象與方法

一、研究對象

收集浙江省人民醫(yī)院2018年1 月至2020年2月確診為肺隱球菌病的患者40 例。其中18 例為免疫功能正常的原發(fā)性肺隱球菌病患者。男性13 例，女性5 例；年齡范圍35～67歲，其中35～＜45歲患者共10例，45～＜55歲患者1 例，55～＜65歲患者4 例，≥65歲患者3 例。 所有免疫功能正?；颊邿o鴿糞接觸史。

二、診斷方法

肺隱球菌病診斷方法包括病理學檢查、真菌培養(yǎng)和隱球菌莢膜抗原檢測。 其中，病理學檢查：將肺穿刺組織樣本和病理樣本分別行HE 染色、PAS 染色和抗酸染色等，任何染色檢出隱球菌［4］。在免疫功能正常的患者的組織病理學檢查中，經常能發(fā)現(xiàn)典型的肉芽腫和其他炎癥細胞，具有診斷意義［5］。真菌培養(yǎng)：將樣本接種SDA 培養(yǎng)基35 ℃培養(yǎng)7 d，每天觀察菌落，培養(yǎng)出隱球菌即可確診［4］。隱球菌莢膜抗原檢測：通過抗隱球菌莢膜多糖抗體檢測血清或肺泡灌洗液樣本中的隱球菌莢膜抗原成分，提示隱球菌感染［4，6］。 所有確診患者均對本次研究知情同意。

三、納入標準與排除標準

排除標準：患自身免疫病、腫瘤，使用糖皮質激素或腫瘤化療者；器官移植者；HIV 檢測陽性者；血糖控制欠佳者；患慢性阻塞性肺疾病等慢性肺疾病者。

納入標準：無任何上述疾病的隱球菌病患者作為免疫功能正常的患者納入研究。

四、研究方法

回顧性分析免疫功能正常的原發(fā)性肺隱球菌病患者臨床相關資料，包括年齡、性別、臨床癥狀、影像學表現(xiàn)、實驗室檢查結果[包括血常規(guī)、C 反應蛋白（CRP），血沉、生化指標等]、病理生理檢查結果以及治療轉歸情況。 G 試驗采用真菌（1-3）-β-D 葡聚糖檢測試劑盒，GM 試驗采用曲霉半乳甘露聚糖檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫），肺泡灌洗液培養(yǎng)采用沙保羅瓊脂培養(yǎng)基和PHX 智能型生化培養(yǎng)箱，隱球菌莢膜抗原檢測采用隱球菌莢膜多糖抗原膠體金法檢測試劑盒（美國Immy 公司），生物分析采用全自動快速微生物質譜檢測系統(tǒng)VITEK-MS。

五、統(tǒng)計學分析

采用描述性流行病學方法分析肺隱球菌病患者的臨床特征，計數資料采用例數表示。

結 果

一、臨床表現(xiàn)

18 例患者中無癥狀者8 例，有輕微臨床癥狀者10 例，癥狀以咳嗽為主（7 例），其次偶見有咳痰、口干、胸痛、背部疼痛、頭暈、咯血、胸悶、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)（各1 例）。

二、影像學表現(xiàn)

18 例患者的影像學表現(xiàn)以結節(jié)型最常見，有12 例，其中有2 例患者肺結節(jié)周圍伴分葉征、毛刺征、空泡征、胸膜凹陷征，高度懷疑肺癌；炎癥病灶考慮3 例； 腫瘤性病變考慮1 例；薄壁空洞1 例；胸膜病變1 例。 病灶位于雙肺1 例，左肺8 例，右肺9例。 多發(fā)病灶3 例，單發(fā)病灶15 例。

三、實驗室檢查結果及診斷依據

18 例患者中，除2 例CRP 稍高（分別為28.4 和21.4 mg/L），其余患者血常規(guī)、CRP 和血沉均在正常范圍內。 1 例G 試驗陽性，1 例GM 試驗陽性。 所有患者痰培養(yǎng)均為陰性。11 例患者行支氣管鏡檢查未見明顯異常，均取肺泡灌洗液進行真菌培養(yǎng)和隱球菌莢膜抗原檢測，結果培養(yǎng)出隱球菌5 例，新型隱球菌莢膜抗原陽性5 例， 血隱球菌莢膜抗原陽性1例。 4 例患者經皮肺穿刺，1 例活檢為肉芽腫性炎，考慮真菌感染、肺隱球菌病可能，2 例為新型隱球菌莢膜抗原陽性，1 例行新型隱球菌涂片找到隱球菌。3 例患者經手術病理診斷， 考慮為肺隱球菌感染伴肉芽腫性炎。

四、治療與隨訪

18 例患者中，3 例手術局部切除病灶， 術后未服用抗真菌藥物，3～6 個月后復查CT 未見復發(fā)；其余15 例患者行單純氟康唑（200 mg/d）抗真菌治療，療程為3～6 個月，1～2 個月復查CT， 病灶較前逐漸吸收。

討 論

肺隱球菌病在免疫功能低下者中常見，免疫抑制患者的患病率為5%～10%[7]。 近年來，隨著人們生活方式的改變，免疫功能正常的人群中發(fā)病率也越來也高，一項回顧性調查研究顯示，在中國、日本和韓國，無任何基礎疾病的肺隱球菌病患者占隱球菌患病總數的10%～35%［8］。 在本次研究中，原發(fā)性肺隱球菌病患者共40 例， 其中18 例免疫功能正常，且免疫功能正?；颊呔鶡o鴿糞及潮濕環(huán)境接觸史，提示環(huán)境暴露不是診斷主要線索。 人類感染隱球菌病最常見的途徑是吸入，隱球菌的孢子可到達下呼吸道和肺泡，免疫功能正常的人群在吸入隱球菌孢子后立即啟動免疫防御機制，然而一部分人群的呼吸道防御系統(tǒng)并不能阻止這些真菌播散，隱球菌可以在無癥狀的情況下定植于呼吸道而導致肺隱球菌病［9］。

人類對隱球菌普遍易感，有報道顯示隱球菌病的好發(fā)年齡為20～65歲［10］，本次研究中，年齡分布范圍是35～67歲，其中45歲以下共10 例，與文獻報道基本相符。 原發(fā)性肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)多樣，無特異性，本研究中18 例免疫功能正常的患者臨床表現(xiàn)隱匿， 其中10 例有輕微臨床癥狀的患者經常規(guī)抗炎治療后癥狀并不能緩解，不能排除特殊病原體感染及肺癌等，8 例患者無癥狀，僅僅是因為體檢發(fā)現(xiàn)肺部結節(jié)后為明確結節(jié)性質而進行相關檢查。 所有患者中僅1 例出現(xiàn)咯血，提示肺隱球菌病患者咯血率較低，可以作為肺癌和肺結核鑒別診斷的依據。 18 例患者均未出現(xiàn)隱球菌腦膜炎的癥狀，如頭痛等，提示免疫功能正常的患者發(fā)生中樞神經系統(tǒng)感染的幾率較小，與文獻報道一致［11］。 免疫功能正常的肺隱球病患者影像學表現(xiàn)多以結節(jié)影為主，可能與隱球菌病的免疫機制有關［9］。病灶不同位置的感染可能與隱球菌病的感染途徑有關。

病理診斷是肺隱球病的金標準，但這種方法誤診率或漏診率較高，且有些患者因各種原因不能行病理檢查［12］。 肺泡灌洗液作為診斷肺部相關疾?。ǚ谓Y核、真菌感染、細菌性肺炎和惡性腫瘤）的重要輔助方法，它的靈敏度和特異性與支氣管活檢幾乎相同，因此可以減少臨床上的有創(chuàng)性檢查［13］，且研究發(fā)現(xiàn)肺泡灌洗液培養(yǎng)對于肺部隱球菌感染的陽性檢出率遠高于痰培養(yǎng)［14］。 在本研究中，所有患者痰培養(yǎng)樣本均未檢出隱球菌，5 例患者肺泡灌洗液隱球菌培養(yǎng)陽性，5 例患者肺泡灌洗液隱球菌莢膜抗原陽性，表明通過肺泡灌洗液檢測可以明顯提高隱球菌病的診斷率。

免疫功能正常的肺隱球病患者的治療包括藥物治療和手術治療，早期合理規(guī)范治療對預后至關重要。 氟康唑為氟代三唑類抗真菌藥，抗菌活性強，藥物不良反應?。?5］，本次研究中的15 例患者均單純服用氟康唑抗真菌治療， 復查CT 后病灶較前吸收。 另外3 例患者行手術切除病灶后，未服用抗真菌藥物，復查胸部CT 未見復發(fā)。 對于術后確診肺隱球菌病患者是否需要進一步抗真菌治療，目前的意見還未統(tǒng)一[16-17]。

綜上所述，免疫功能正常的原發(fā)性肺隱球菌病發(fā)病率越來越高，起病隱匿，經常被誤診為肺部感染、肺癌、肺結核等，肺泡灌洗液培養(yǎng)和抗原檢測是診斷肺隱球菌病的有效手段。 臨床上遇到無任何基礎疾病的免疫功能正常的患者出現(xiàn)癥狀較輕或無癥狀，影像學以結節(jié)影為主，且病灶位于單肺，經常規(guī)抗炎之后癥狀仍不好轉，應高度懷疑隱球菌感染的可能，若情況許可，應盡可能行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗液培養(yǎng)及抗原檢測以明確診斷，本病一經確診治療首選氟康唑，規(guī)范合理治療其預后良好。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突