王理偉

1 腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥的疾病負(fù)擔(dān)

中國(guó)腫瘤登記數(shù)據(jù)顯示，2015年中國(guó)新發(fā)惡性腫瘤病例數(shù)約為392.9萬(wàn)例，腫瘤發(fā)生率為285.83/10萬(wàn)，經(jīng)人口標(biāo)化后仍高達(dá)190.64/10萬(wàn)（中國(guó)人口標(biāo)化率）[1]，并且腫瘤負(fù)擔(dān)呈上升趨 勢(shì)[2]。

骨髓抑制是腫瘤藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，其中血小板減少癥在腫瘤藥物I期臨床研究中是最常見(jiàn)的劑量限制性不良反應(yīng)之一[3]。中國(guó)國(guó)內(nèi)尚未有報(bào)道腫瘤患者血小板減少癥發(fā)生率的大樣本研究。國(guó)外數(shù)據(jù)顯示，在15 521例實(shí)體瘤患者中，3個(gè)月累積化療所致血小板減少癥的發(fā)生率為13%[4]；對(duì)12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的2 479例接受聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑治療的患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示PARP抑制劑相關(guān)血小板減少癥發(fā)生率為15.9%[5]。考慮到中國(guó)腫瘤患者群體龐大，中國(guó)腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥的疾病負(fù)擔(dān)可謂相當(dāng)沉重。

2 血小板減少癥對(duì)腫瘤治療的臨床影響

血小板減少癥除了增加出血風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加醫(yī)療費(fèi)用甚至因出血導(dǎo)致死亡以外，對(duì)腫瘤治療強(qiáng)度的影響亦不可忽視。在發(fā)生化療所致血小板減少癥的患者中，8%會(huì)推遲下一個(gè)化療周期≥7 d，17%的后續(xù)化療劑量會(huì)下調(diào) ≥20%[6]。

有研究顯示，在結(jié)腸癌術(shù)后接受輔助FOLFOX方案化療的192例患者中，奧沙利鉑劑量指數(shù)≥80%的患者的無(wú)病生存期和5年生存率均顯示出獲益[7]。對(duì)7項(xiàng)臨床研究進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，化療相對(duì)劑量強(qiáng)度≥80%或85%的患者的生存期顯著長(zhǎng)于相對(duì)劑量強(qiáng)度低于這一閾值的患者[8]。因此，腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥的有效管理并不僅僅關(guān)系到患者的治療以及出血等不良事件，更是關(guān)乎患者的生存獲益。

3 腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥的管理挑戰(zhàn)

對(duì)于化療所致血小板減少癥的管理，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，并且形成了初步共識(shí)和指南，如美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在《血液生長(zhǎng)因子指南（1.2021版）》中增加了有關(guān)化療所致血小板減少癥的排除診斷和干預(yù)的內(nèi)容[9]，這是該系列指南首次對(duì)化療所致血小板減少癥給出管理推薦。然而，指南更新僅推薦了血小板輸注、血小板生成素受體激動(dòng)劑（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）羅米司亭以及其他TPO-RA的3種干預(yù)措施，可用的管理手段有限，而唯一在美國(guó)獲批用于化療所致血小板減少癥的藥物重組人白細(xì)胞介素11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）并未獲得該指南的推薦。與國(guó)外相比，中國(guó)另有重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）獲批應(yīng)用于化療所致血小板減少癥。中國(guó)國(guó)內(nèi)亦有相對(duì)完備的分級(jí)管理流程共識(shí)[10]，對(duì)rhIL-11和rhTPO的應(yīng)用時(shí)機(jī)和劑量均進(jìn)行了詳盡推薦，而TPO-RA如阿伐曲泊帕等雖未獲批相應(yīng)的適應(yīng)證，但也獲得推薦用于rhIL-11和rhTPO應(yīng)答不佳的情況，因此可選的化療所致血小板減少癥的干預(yù)手段較國(guó)外更多。目前，中國(guó)國(guó)內(nèi)已獲得批準(zhǔn)的藥物均需通過(guò)注射給藥，在疫情常態(tài)化管理的形勢(shì)下多有不便，從而給臨床管理提出了新的挑戰(zhàn)。

隨著靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等抗腫瘤藥物廣泛進(jìn)入臨床實(shí)踐，上述藥物在腫瘤的臨床治療中所起的作用日益凸顯[11-12]，但是血小板減少癥發(fā)生率也值得引起關(guān)注。對(duì)于這些藥物相關(guān)血小板減少癥的管理，目前仍處于探索階段。針對(duì)靶向藥物相關(guān)血小板減少癥的主要管理措施以抗腫瘤藥物的停藥或減量為主，待血小板計(jì)數(shù)自行恢復(fù)正常。免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致血小板減少癥的發(fā)生機(jī)制與化療所致血小板減少癥的骨髓抑制不同，前者是免疫性的破壞增加，因此其管理顯得更為復(fù)雜而富有挑戰(zhàn)。此外，在放療所致血小板減少癥管理領(lǐng)域，更是處于相對(duì)空白狀態(tài)。與已經(jīng)形成共識(shí)和指南的化療所致血小板減少癥相比，這些領(lǐng)域的血小板減少癥的管理仍有待探索。

3.1 放療

早在1993年，就已報(bào)道放療導(dǎo)致骨髓抑制和血小板減少，并對(duì)這一過(guò)程的動(dòng)態(tài)機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)的闡述[13]，并且分析了相關(guān)危險(xiǎn)因素[14]。隨著對(duì)照射靶區(qū)、照射強(qiáng)度和放療分割劑量進(jìn)行不斷地優(yōu)化，目前已能做到盡量避免放療對(duì)正常器官和組織的影響，但仍有放療導(dǎo)致血小板減少的報(bào)道[15]。目前國(guó)外尚無(wú)對(duì)放療所致血小板減少癥進(jìn)行干預(yù)的嘗試[16]，而中國(guó)國(guó)內(nèi)雖然偶爾有小樣本的研究報(bào)道，但大多為小樣本研究，證據(jù)強(qiáng)度有限。因此，全球均尚未形成放療相關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)的指南和共識(shí)。

3.2 靶向治療

血小板減少是各類(lèi)靶向藥物普遍存在的不良反應(yīng)，根據(jù)藥物的靶點(diǎn)不同，發(fā)生率為5%～70%。靶向藥物的不良反應(yīng)可分為在靶效應(yīng)和脫靶效應(yīng)2類(lèi)，其中在靶效應(yīng)為藥物作用于其設(shè)計(jì)的目標(biāo)靶點(diǎn)后產(chǎn)生的效應(yīng)，脫靶效應(yīng)則是與結(jié)構(gòu)近似的其他靶點(diǎn)產(chǎn)生交叉反應(yīng)的結(jié)果。脫靶效應(yīng)可能通過(guò)藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化而減少，但在靶效應(yīng)由于與藥物的抗腫瘤靶點(diǎn)密切相關(guān)，不易從藥物設(shè)計(jì)層面避免，需主動(dòng)加以干預(yù)[17]。部分酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）的在靶效應(yīng)還具有直接抑制血小板聚集的作用，影響血小板凝血功能[18]。目前對(duì)靶向藥物相關(guān)血小板減少癥的管理以暫停使用靶向藥物和下調(diào)靶向藥物劑量為主，根據(jù)血小板自然恢復(fù)情況以及是否復(fù)發(fā)決定恢復(fù)治療時(shí)機(jī)以及后續(xù)靶向治療的具體劑量，僅有數(shù)例患者通過(guò)TPO-RA藥物阿伐曲泊帕維持靶向治療強(qiáng)度的嘗試[19]。中國(guó)國(guó)內(nèi)部分靶向藥物相關(guān)共識(shí)主張使用促血小板生成藥物進(jìn)行輔助治療[20-21]，但尚未有循證數(shù)據(jù)支持。

3.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

與化療藥物和放療直接損傷骨髓以及靶向藥物通過(guò)各靶點(diǎn)蛋白影響造血功能不同，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)血小板減少癥是繼發(fā)的自身免疫反應(yīng)之一，即繼發(fā)免疫性血小板減少癥，其發(fā)生率為2.8%[22]。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致免疫性血小板減少癥的發(fā)生率較低，但是這種繼發(fā)的免疫性血小板減少癥是接受免疫治療的患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[23]。此外，還有免疫相關(guān)性血小板減少癥導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道[24]，一旦發(fā)生需要積極干預(yù)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致血小板減少癥的管理同樣以停藥和減量為主，并且參考原發(fā)免疫性血小板減少癥的標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行管理[25]，治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、免疫球蛋白和rhTPO及TPO-RA等促血小板生成藥物。近年來(lái)，TPO-RA成為原發(fā)免疫性血小板減少癥的推薦治療手段之一，并且已有免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致血小板減少癥病例管理的報(bào)道[26]。該領(lǐng)域亦未見(jiàn)通過(guò)控制免疫性血小板減少以及維持血小板計(jì)數(shù)水平以維持抗腫瘤治療劑量強(qiáng)度的報(bào)道。

4 著眼臨床，全面覆蓋，進(jìn)一步提升管理水平

為進(jìn)一步提升腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥的臨床管理水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)腫瘤支持康復(fù)治療學(xué)組組建專家組，全面詳細(xì)地對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，綜合專家組成員的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，形成《腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥的臨床管理專家共識(shí)》。該共識(shí)內(nèi)容全面而詳實(shí)，內(nèi)容由已形成共識(shí)的化療所致血小板減少癥，拓展至各類(lèi)抗腫瘤治療手段引起的血小板減少癥，彌補(bǔ)了放療部分的指南和共識(shí)空白。共識(shí)覆蓋風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、診斷評(píng)估、預(yù)防性干預(yù)、治療和隨訪的全流程，為臨床管理提供理論依據(jù)和行動(dòng)指導(dǎo)。在此期待業(yè)界同仁積極推廣和應(yīng)用本共識(shí)，為腫瘤治療患者帶來(lái)更全面、更精準(zhǔn)的血小板減少癥管理策略，將共識(shí)內(nèi)容落于實(shí)處。