許鳳玲 綜述，于潔 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進步，兒童腫瘤的治療取得了顯著成果，美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)數(shù)據(jù)顯示，兒童惡性腫瘤5年生存率已提高至84%，其中發(fā)病率最高的急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)5年總體生存率已達90%[1]，相關(guān)并發(fā)癥和復(fù)發(fā)是主要死亡原因。中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱(febrile neutropenia，F(xiàn)N)是化療常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了化療藥物的劑量與既定周期，不能達到預(yù)期療效，增加了感染相關(guān)死亡風(fēng)險。因此，早期識別和治療化療相關(guān)FN對提高腫瘤患兒生存率至關(guān)重要。但目前國內(nèi)尚無針對兒童患者的FN治療指南。本綜述參考2017年美國感染病學(xué)會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)兒童FN治療指南[2]，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)臨床研究，闡述了腫瘤患兒合并FN的治療進展，旨在提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識，優(yōu)化FN管理和治療。IDSA將中性粒細胞缺乏定義為外周血中性粒細胞絕對計數(shù)(absolute neutrophil count，ANC)<0.5×109/L或預(yù)計48 h內(nèi)ANC<0.5×109/L；發(fā)熱定義為單次體溫≥38.3 ℃(口腔或腋下)或體溫≥38.0 ℃持續(xù)1 h以上。

1 臨床評估和輔助檢查

由于化療患兒免疫力低下，發(fā)生FN時的臨床表現(xiàn)和體征不明顯，發(fā)熱可能是唯一征象，臨床醫(yī)師應(yīng)將FN作為“危急值”處理。首先進行詳細的病史采集和體格檢查，積極尋找感染病灶和病原。一項針對ALL患兒合并FN(n=176，F(xiàn)N 320例次)的研究[3]顯示，僅25.0%的患兒能明確病原，革蘭陽性菌是最常見的病原菌(57.8%)，重癥肺炎(11.9%)和膿毒性休克(8.1%)是最常見的并發(fā)癥，26例膿毒性休克患兒中有18例在入院時有休克表現(xiàn)。FN患兒除發(fā)熱外的臨床表現(xiàn)往往不典型、不突出，部分以休克作為首發(fā)表現(xiàn)，需關(guān)注其循環(huán)、呼吸和精神、食欲等一般情況。

菌血癥是引起嚴(yán)重感染最常見的原因，建議在進行抗生素治療前同時行雙份血培養(yǎng)檢查，若有中心靜脈置管(CVC)，則從CVC管腔和外周靜脈各采集1份血標(biāo)本；外周靜脈血培養(yǎng)有助于提高菌血癥的陽性率，若CVC管腔處檢測到的細菌比外周靜脈相同細菌生長快 2 h，可診斷導(dǎo)管相關(guān)血流感染[4]。無CVC者，則采集兩處不同部位的外周血標(biāo)本進行培養(yǎng)[5]。根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)，對呼吸道、消化道、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等其他可能感染的部位行病原學(xué)檢查[2，5]。胸部X線檢查并不建議作為常規(guī)檢查，應(yīng)僅限于有呼吸道癥狀和體征的患兒，無癥狀性FN患兒的肺炎發(fā)生率<3%，且未出現(xiàn)與肺炎相關(guān)的嚴(yán)重不良后果[6]。此外，C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)等炎癥指標(biāo)可反映感染的嚴(yán)重程度，PCT可作為細菌感染的標(biāo)志物，對重癥及血流感染的預(yù)測價值優(yōu)于CRP。CRP≥100 mg/L多提示膿毒癥和侵襲性感染，但并非病死率的有效預(yù)測指標(biāo)；而PCT>10 μg/L常提示嚴(yán)重感染和高死亡風(fēng)險[7]。

2 風(fēng)險分層

不同F(xiàn)N患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險不同，預(yù)后也有顯著差異，建議在治療前進行風(fēng)險分層，優(yōu)化對FN患者的管理和治療。由于發(fā)生FN的風(fēng)險與化療強度相關(guān)，不同化療方案被分為高風(fēng)險(>20%)、中風(fēng)險(10%～20%)或低風(fēng)險(<10%)[8]，其中急性白血病的誘導(dǎo)和鞏固化療階段為高風(fēng)險[9]?；诨颊叩幕緺顟B(tài)、臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)，癌癥支持治療多國學(xué)會(MASCC)建立了MASCC風(fēng)險指數(shù)，在多個地區(qū)和人群中經(jīng)驗證可用于識別成人低風(fēng)險患者[10]，但未在兒童患者中得到驗證。目前尚無國際公認(rèn)且普遍適用的兒童患者風(fēng)險預(yù)測準(zhǔn)則。Haeusler G M等[11]回顧性收集650例患兒資料，對既往報道的6項適合FN患兒的臨床決策原則進行驗證，結(jié)果顯示這些原則靈敏度不高或不能識別低風(fēng)險患兒。IDSA指南建議臨床醫(yī)師根據(jù)地區(qū)差異選擇合適的預(yù)測模型[2]。一項Meta分析[12]結(jié)果顯示，腫瘤類型、體溫、自覺嚴(yán)重不適、血紅蛋白計數(shù)、白細胞計數(shù)和單核細胞絕對計數(shù)是FN患兒預(yù)后不良的獨立危險因素。另一項觀察性研究[3]表明，過去7 d內(nèi)接受化療、營養(yǎng)不良、ANC≤0.1×109/L和CRP>60 mg/L是ALL患兒發(fā)生FN后合并并發(fā)癥的危險因素。對于可用于預(yù)測我國FN患兒的風(fēng)險評估模型，尚需通過開展前瞻性研究進行明確。

3 治療

3.1 經(jīng)驗性抗細菌治療

3.1.1 初始治療 初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療的目的在于減少細菌感染所致嚴(yán)重并發(fā)癥和死亡，所選抗生素應(yīng)盡可能覆蓋最常見和毒力較強的病原菌，并盡量減少不必要的抗生素暴露，避免耐藥菌的產(chǎn)生。

對于高風(fēng)險患者，IDSA指南推薦首選能覆蓋銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類抗生素、第四代頭孢菌素或者碳青霉烯類抗生素進行單藥治療[2]。有研究[13]顯示亞胺培南/西司他丁、美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟作為FN治療的首選藥物是合理的；初始單藥治療在治療失敗率、感染相關(guān)病死率方面與聯(lián)合用藥比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[14]。但當(dāng)患者臨床癥狀不穩(wěn)定或懷疑有耐藥細菌感染(既往有耐藥菌感染病史或所在地區(qū)耐藥菌感染多見)時，需考慮聯(lián)合用藥或者加用糖肽類抗生素[2]。

對于低風(fēng)險患者，如果能耐受口服抗生素和進行嚴(yán)密監(jiān)測與隨訪，可選擇門診治療和口服抗生素[2]，與住院靜脈用藥相比同樣安全有效[15-16]。成人指南推薦口服氟喹諾酮類藥物和阿莫西林/克拉維酸或克林霉素(青霉素過敏者)作為經(jīng)驗性門診治療[17-18]。由于氟喹諾酮類藥物有關(guān)節(jié)損害的副作用，在兒童中應(yīng)用有限，但目前的數(shù)據(jù)表明，關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)病在兒童中相對少見，停藥后可緩解，不會導(dǎo)致長期后遺癥[19]。一些隨機對照試驗[20-21]顯示，頭孢克肟、阿莫西林/克拉維酸鉀、氧氟沙星可用于FN患兒門診口服治療。

3.1.2 抗生素調(diào)整 在初始治療后24～72 h需根據(jù)治療反應(yīng)和實驗室檢查結(jié)果調(diào)整用藥[2]。對于明確病原菌者，可根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗生素；對于臨床情況不穩(wěn)定者，則需升級或聯(lián)用抗生素擴大抗菌譜，以覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌；對于臨床情況穩(wěn)定但仍有持續(xù)發(fā)熱的患者，可暫不調(diào)整抗生素，發(fā)熱并非升級抗生素的標(biāo)準(zhǔn)，可重新進行病原學(xué)檢查，并考慮真菌或其他病原體感染可能；對于聯(lián)合用藥者，若對初始經(jīng)驗性抗生素有反應(yīng)，且沒有明確的病原學(xué)證據(jù)表明需繼續(xù)聯(lián)合用藥，則停止糖肽類抗生素，以減少抗生素相關(guān)的毒性和不良反應(yīng)。

3.1.3 抗生素停用 基于對近年來隨機對照試驗和觀察性研究的總結(jié)，IDSA指南[2]建議符合以下條件者考慮停用抗生素：(1)血培養(yǎng)陰性、體溫穩(wěn)定>24 h，骨髓造血恢復(fù)(ANC≥0.5×109/L)的患者；(2)低風(fēng)險患者無論骨髓造血是否恢復(fù)，血培養(yǎng)陰性且體溫穩(wěn)定>24 h，用藥>72 h。西班牙的一項隨機對照研究[22]顯示，對于體溫穩(wěn)定72 h、臨床情況穩(wěn)定的高風(fēng)險患者，無論骨髓造血是否恢復(fù)，停止經(jīng)驗性抗菌治療并不會增加死亡風(fēng)險。Micol J B等[23]研究顯示，持續(xù)中性粒細胞缺乏(中性粒細胞減少中位持續(xù)時間為30 d)的急性髓細胞白血病(acute myeloblastic leukemia，AML)患者(n=7)早期停用抗生素后仍有再發(fā)熱和發(fā)生菌血癥的風(fēng)險，由于病例數(shù)較少，對感染相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率的影響尚無定論。病原學(xué)陽性的FN患兒停用抗生素的時機取決于病原類型、感染部位、宿主因素及有無并發(fā)癥，IDSA指南中并未給出統(tǒng)一建議[2]。

3.2 抗真菌治療

3.2.1 侵襲性真菌病的認(rèn)識和診斷 侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)是血液惡性腫瘤化療后FN患者的重要死亡原因之一，其發(fā)生受到患者基礎(chǔ)疾病、身體狀態(tài)以及接受化療類型和強度等多種因素影響，文獻報告IFD發(fā)病率為13%～21%[24],在嚴(yán)重粒細胞缺乏持續(xù)時間>10 d時，肺部真菌感染的發(fā)生率可高達25%[25]。曲霉菌和念珠菌構(gòu)成了IFD感染的主要病原菌，肺部是常見的受累部位，其次是血流感染，侵襲性念珠菌病、血流真菌感染相比肺部真菌感染死亡風(fēng)險更高[26]。

IFD的輔助診斷檢查包括血漿1,3-β-D葡聚糖(1，3-β-D-glucan)試驗(G試驗)、血清半乳甘露聚糖(galacto-mannan，GM)試驗、真菌聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢測、真菌培養(yǎng)和鏡檢、分子生物學(xué)、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查等。組織病理學(xué)檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)檢查是最常用的方法，與胸部X線檢查相比，肺部高分辨CT檢查有更高的病灶檢出率[27]。G試驗、GM試驗在IFD的早期診斷和監(jiān)測中有廣泛應(yīng)用。Meta分析顯示，在腫瘤患兒中使用血清G試驗診斷IFD的敏感度和特異度分別為50%～83%和29%～82%，GM試驗的敏感度和特異度分別為14%～100%和35%～100%[28]。Boch T等[29]的多中心前瞻性研究顯示，支氣管肺泡灌洗液G試驗診斷IFD特異度為48%，支氣管肺泡灌洗液GM試驗聯(lián)合血清G試驗診斷侵襲性曲霉菌病的敏感度和特異度分別為92%和9%。多種檢測手段的聯(lián)合應(yīng)用有助于提高陽性率。

3.2.2 抗真菌治療的選擇 對于經(jīng)驗性抗細菌治療后發(fā)熱持續(xù)>96 h的FN患者，應(yīng)考慮是否合并IFD。接受化療的AML患者、高危或復(fù)發(fā)ALL患者、持續(xù)中性粒細胞缺乏患者和接受高劑量糖皮質(zhì)激素患者是發(fā)生IFD的高風(fēng)險人群[30]，IDSA指南建議選擇卡泊芬凈[50 mg/(m2·d)；第1天70 mg/m2；最大劑量70 mg/d]或者兩性霉素B脂質(zhì)體[1～3 mg/(kg·d)]進行經(jīng)驗性抗真菌治療[2]，兩者在兒童患者中的有效性、安全性和耐受性方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[31]。對于其他低風(fēng)險人群，經(jīng)驗性抗真菌治療并不能帶來IFD相關(guān)的生存效益[32]，不建議進行常規(guī)經(jīng)驗性治療。

診斷驅(qū)動治療是在合并真菌感染的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查或影像學(xué)證據(jù)時再進行抗真菌治療，目的在于減少不必要的抗真菌藥物使用，在成人患者中已驗證了其可行性[33]。最近智利的一項針對兒童FN患者(n=149)的多中心隨機對照研究也表明，診斷驅(qū)動治療與經(jīng)驗性抗真菌治療效果相當(dāng)，且顯著減少了抗真菌藥物的相關(guān)不良反應(yīng)和治療費用[34]。

對確診IFD的患者應(yīng)根據(jù)病原學(xué)和臨床情況選擇合理的抗真菌藥物進行的治療。侵襲性念珠菌病初始治療建議選擇卡泊芬凈、氟康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體、米卡芬凈、伏立康唑(僅限于≥2歲)和兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物；侵襲性曲霉菌病初始治療建議選擇靜脈注射伏立康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體和兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物；對于有合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿道、腹腔或骨關(guān)節(jié)等深部組織感染的患兒可選擇聯(lián)合用藥[35]。

3.2.3 抗真菌治療的療程 對于沒有明確真菌感染證據(jù)的患兒，經(jīng)驗性治療應(yīng)在患兒體溫正常、臨床狀況穩(wěn)定、骨髓造血功能恢復(fù)后停止[2]。診斷驅(qū)動治療的療程應(yīng)持續(xù)至IFD相關(guān)影像學(xué)檢查和微生物學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。靶向治療的最佳療程在兒童患者中尚未確定，取決于病原學(xué)、感染部位和癥狀體征等因素[35]。成人IFD指南推薦，念珠菌血癥患者治療應(yīng)持續(xù)至血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰且臨床癥狀體征恢復(fù)后>2周；播散性念珠菌病療程應(yīng)持續(xù)至血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰且影像學(xué)提示病灶完全吸收，常需數(shù)月；中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病治療應(yīng)持續(xù)至影像學(xué)異常和臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)后>4周；侵襲性曲霉菌病療程推薦6～12周[36]。

3.3 抗病毒治療

病毒是腫瘤患兒化療后中性粒細胞缺乏期間引起發(fā)熱的常見原因。Hakim H等[37]的回顧性研究顯示，86例(25.52%，86/337)明確病原的FN患兒中病毒感染占33.72%(29/86)。最常見的為呼吸道病毒，如鼻病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒和腺病毒[38]。通過對呼吸道分泌物進行病毒分離培養(yǎng)、定量PCR檢測、抗原檢測等方法，可在早期明確病毒感染，有助于縮短住院時間和減少抗生素的使用量[39]。腫瘤患兒流感病毒感染的發(fā)病率和病死率相比健康人群更高[40]，若感染流感病毒或在流感暴發(fā)的情況下出現(xiàn)流感樣癥狀，應(yīng)使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療[41]。巨細胞病毒和皰疹病毒的再活化是導(dǎo)致接受化療的兒童死亡的重要原因之一，連續(xù)的血漿PCR監(jiān)測可幫助診斷[42]。成人指南推薦對血清學(xué)陽性的中性粒細胞缺乏患者進行預(yù)防性抗病毒治療[9]，但在兒童患者中進行抗病毒治療的有效性尚不明確[43]。關(guān)于FN患兒病毒感染的報道有限，目前尚未建立基于臨床研究數(shù)據(jù)的防治指南。

4 總結(jié)

綜上所述，F(xiàn)N作為兒童化療后常見嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是影響腫瘤患兒生存率的重要原因，規(guī)范化管理FN對減少感染相關(guān)死亡和保證化療強度具有重要意義。兒童患者臨床表現(xiàn)不典型，應(yīng)積極尋找病原和感染病灶。適合FN患兒的風(fēng)險分層標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)地區(qū)差異選擇合適的標(biāo)準(zhǔn)。IDSA指南對FN患兒的經(jīng)驗性抗細菌治療和抗真菌治療提出了建議，但關(guān)于IFD診斷驅(qū)動治療的可行性和靶向治療的療程還需通過開展更多臨床研究進行明確。病毒感染是腫瘤患兒發(fā)生FN的重要原因，但相關(guān)報道有限，有待建立統(tǒng)一的防治指南。