張莎莎，余晶，葛寧，王慧

(湖北省婦幼保健院，湖北武漢 430070)

卡梅綜合征(Kasabach-Merritt syndrome，KMS)是以巨大血管瘤伴血小板減少和全身出血傾向為特征的綜合征，好發(fā)于新生兒及嬰兒，60%發(fā)生于1個月以內(nèi)，93%發(fā)生于2歲以內(nèi)，是一種凝血功能障礙引起的威脅生命的消耗性疾病，預(yù)后差，病死率高達30%[1-2]。KMS發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)多樣，不易診斷，治療方案尚無統(tǒng)一定論[3-4]。筆者總結(jié)臨床藥師參與1例KMS患兒的藥物治療與藥學(xué)監(jiān)護實踐，為相關(guān)疾病的治療提供參考。

1 病例資料

患兒，女，4 d，因“發(fā)現(xiàn)皮膚出血點，血小板減少2 d”于2018年11月12日入院。患兒曾因“黃疸”于外院就診時發(fā)現(xiàn)皮膚較多出血點，呈針尖樣大小，急查血常規(guī)示血小板15.8×109/L，給予輸注血小板、維生素K1預(yù)防出血、抗感染等對癥支持治療，全身皮膚未見新增出血點，但胃腸減壓持續(xù)為黃綠色液體，大便潛血陽性，動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)提示血小板下降。患兒系第1胎第1產(chǎn)，胎齡38+6周，剖宮產(chǎn)娩出，出生體質(zhì)量3.5 kg，出生史及家族史無特殊。

入院診斷：新生兒血小板減少性紫癜、新生兒貧血、彌散性血管內(nèi)凝血(？)、腹脹原因待查、新生兒敗血癥(？)、新生兒高膽紅素血癥、新生兒腦白質(zhì)軟化。

入院查體：體溫37.7 ℃，呼吸50次/分，脈搏146次/分，血壓80/44 mm Hg，全身皮膚散在針尖樣大小出血點，皮膚黃染Ⅲ°，神清，呼吸不規(guī)則，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心律齊。腹稍膨隆，拒按，移動性濁音可疑，腸鳴音減弱，肛門指檢可見少量暗紅色大便。

11月13日查體患兒左中腹似可及一包塊，邊界欠清。11月15日完善腹部增強CT提示十二指腸水平至中下腹近中線區(qū)腸管及周圍富含血供病灶，多考慮腸系膜來源，性質(zhì)待定(血管瘤？)；肝門靜脈增粗，血管鞘廣泛積液；腹盆腔積液；臍部征象，提示臍靜脈導(dǎo)管開放(腹腔壓力增高)?；純汉喜⒂醒“屣@著降低以及凝血功能異常，補充診斷：血管瘤(腸系膜來源)、卡梅綜合征。

2 治療經(jīng)過

患兒入院后給予禁食、靜脈營養(yǎng)支持、抗感染、肝素抗凝、輸注血液制品、光療綜合退黃等對癥支持治療。11月15日起給予甲潑尼龍5 mg/(kg·d)沖擊治療(升高血小板)。11月16日加用普萘洛爾治療血管瘤，起始劑量1 mg/(kg·d)，后增至2 mg/(kg·d)，每日分2次給藥。11月17日輔助檢查結(jié)果提示血小板7×109/L，血紅蛋白72 g/L，紅細胞2.1×1012/L，白細胞12.41×109/L，D-二聚體102.94 μg/mL，纖維蛋白原0.84 g/L，加用長春新堿0.05 mg/(kg·d)，每周1次，連用4周。11月19日加用西羅莫司片0.06～0.10 mg/(kg·d)口服，動態(tài)監(jiān)測西羅莫司血藥濃度并調(diào)整劑量;下調(diào)甲潑尼龍劑量至1.5 mg/(kg·d)，后改為醋酸潑尼松片2 mg/(kg·d)口服。11月22日加用還原型谷胱甘肽護肝。11月27日輔助檢查提示肝功能受損，加用熊去氧膽酸片、丁二磺酸腺苷蛋氨酸。12月4日監(jiān)測患兒血小板26×109/L，血紅蛋白98 g/L，紅細胞3.69×1012/L，白細胞2.87×109/L，中性粒細胞0.51×109/L，提示白細胞減低，粒細胞缺乏，給予重組人粒細胞刺激因子，暫停長春新堿化療。12月11日復(fù)查，白細胞明顯上升，肝功能較前好轉(zhuǎn)，給予第 4劑長春新堿。后患兒轉(zhuǎn)入母嬰同室，生命體征平穩(wěn)，黃疸消退，凝血功能未見明顯異常，血小板無進行性下降，腹腔瘤體逐漸縮小，于12月20日帶藥出院。出院帶藥：醋酸潑尼松龍片，口服，2 mg/(kg·d)，1次/日；普萘洛爾片，口服，2 mg/(kg·d)，分2次；西羅莫司片，口服，0.06 mg/(kg·d)，1次/日。治療期間，該患兒血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能等指標見表1。

表1 患兒住院期間主要監(jiān)測指標

3 討論

3.1 藥物治療方案選擇

KMS作為脈管畸形疾病的嚴重并發(fā)癥，其瘤體具有高度的細胞增殖活性和浸潤生長的腫瘤行為，有別于一般血管瘤[5]。其治療方案包括手術(shù)治療、介入栓塞及全身用藥。該患兒血管瘤密布腸系膜，累及內(nèi)臟器官，生命體征不穩(wěn)定，無法手術(shù)治療或介入栓塞，治療方案首選全身用藥控制瘤體體積。

KMS推薦的治療藥物有糖皮質(zhì)激素、長春新堿、普萘洛爾、環(huán)磷酰胺、西羅莫司，其中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長春新堿為一線方案。糖皮質(zhì)激素可抑制血管內(nèi)皮細胞異常增殖，降低炎性反應(yīng)，用于血管腫瘤的治療，但治療效果差異較大，近1/3患者對單獨用藥不敏感。長春新堿有顯著促血管內(nèi)皮細胞及腫瘤細胞凋亡的作用，針對激素不敏感的患兒，每周靜脈應(yīng)用長春新堿0.05 mg/kg，可在1～3周內(nèi)產(chǎn)生顯著療效[2]。普萘洛爾療效有限，常需聯(lián)合其他藥物。一線治療效果不佳時，可聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺。西羅莫司可通過阻斷哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路抑制包括血管內(nèi)皮生長因子在內(nèi)的多種細胞因子，具有抗血管增殖及促細胞凋亡自噬作用。2010年，Blatt J等[6]報道了西羅莫司成功治療1例卡波西形血管內(nèi)皮瘤伴卡梅現(xiàn)象的患兒，近年來其治療復(fù)雜脈管腫瘤的效果引起廣泛重視，并有很好前景[2，7]。

新生兒是處于迅速生長發(fā)育和所有臟器組織逐漸成熟的時期，肝、腎、骨髓對化療異常敏感，使用時必須謹慎[8]。該患兒病情危重，全身多處瘀斑，多次給予血液制品輸注等支持治療，血小板仍反復(fù)降低，出血風(fēng)險極高，因此在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長春新堿的一線治療方案基礎(chǔ)上，加用了對頑固反復(fù)的凝血功能障礙應(yīng)答率高、腎毒性小的西羅莫司，住院期間動態(tài)監(jiān)測患兒腹部超聲，示腹腔臟器混合性腫塊大小從81.7 mm × 61.7 mm × 40.5 mm縮小至62.0 mm × 44.7 mm × 30.3 mm，出院時復(fù)查腹部CT示腹部腫塊較前有所縮小，肝靜脈血管鞘積液較前明顯減少，治療有效。此外，西羅莫司口服給藥，便于替代長春新堿序貫治療。

3.2 藥物不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護

該患兒發(fā)病年齡小，治療周期長，需使用化療藥物和免疫抑制劑，臨床藥師重點關(guān)注了該患兒可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，并給予藥學(xué)監(jiān)護。

治療期間，常規(guī)監(jiān)測該患兒血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能等，評估藥物治療的效果，避免嚴重藥物不良反應(yīng)。該患兒治療過程總體順利，因疾病本身所致的肝膽門脈系統(tǒng)壓迫和藥物毒副作用，肝功能受損，給予了多種護肝藥物積極治療[9]，效果顯著。11月21日腎功能示尿素氮19 mmol/L，但肌酐未升高，考慮與反復(fù)使用血液制品及蛋白質(zhì)大量消耗有關(guān)，完善尿常規(guī)排除腎臟因素，動態(tài)監(jiān)測腎功能基本正常范圍，未出現(xiàn)腎功能損害。12月4日血常規(guī)示白細胞減少、中性粒細胞降低，給予了重組人粒細胞刺激因子，白細胞一過性升至60.75×109/L，在評估患兒生命體征排除感染因素后，及時停用重組人粒細胞刺激因子，恢復(fù)長春新堿化療，白細胞逐漸降至正常。該患兒凝血功能的異常以D-二聚體升高為主，該指標也呈好轉(zhuǎn)趨勢。

糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)包括感染、代謝紊亂、出血傾向、血壓異常、骨質(zhì)疏松等，應(yīng)監(jiān)測身長、頭圍、體質(zhì)量，評估患兒生長發(fā)育情況，補充鈣劑和維生素D。

長春新堿不良反應(yīng)包括多發(fā)性周圍神經(jīng)病變、腱反射消失以及腹部自主神經(jīng)功能障礙等，與劑量相關(guān)，兒童耐受性較成人好。用藥期間監(jiān)測患兒心率、腸鳴音及腱反射。長春新堿是一種發(fā)皰劑，靜脈反復(fù)注藥可致血栓性靜脈炎，注射時漏至血管外可造成局部組織壞死，推薦通過中央靜脈導(dǎo)管給藥，滴注過程中應(yīng)避光。該患兒在治療過程中出現(xiàn)脫發(fā)，臨床藥師梳理用藥后考慮為長春新堿引起，一般是可逆性的，家屬無需過分焦慮。

西羅莫司常見的不良反應(yīng)包括白細胞減少、血小板減少、貧血、高脂血癥、口腔黏膜潰瘍、心動過速、腹痛、腹瀉、肺炎等，臨床試驗發(fā)現(xiàn)其副作用有劑量/濃度依賴性，并且是可逆的[10]。治療期間應(yīng)監(jiān)測是否出現(xiàn)高脂血癥，及時進行血藥濃度監(jiān)測和劑量調(diào)整。

普萘洛爾常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、睡眠紊亂、手足發(fā)涼、低血壓、心率減慢、低血糖等。首次服藥后觀察患兒有無肢端濕冷、精神萎靡、呼吸困難和煩躁等現(xiàn)象，服藥期間監(jiān)測血壓、心率、呼吸、血糖等基本生命體征變化，如果出現(xiàn)心動過緩(新生兒<120次/分)或低血壓(新生兒收縮壓<57 mm Hg)應(yīng)及時減量，直至心率壓恢復(fù)到安全范圍[11]。普萘洛爾應(yīng)在餐間服用，以避免低血糖發(fā)生。

長期使用糖皮質(zhì)激素和西羅莫司會將患者暴露于免疫抑制的風(fēng)險中，住院期間對患兒實施保護性隔離，預(yù)防感染發(fā)生。此外，糖皮質(zhì)激素及西羅莫司均可能影響疫苗接種的反應(yīng)，患兒在服藥期間停止疫苗接種。

3.3 西羅莫司血藥濃度監(jiān)測

西羅莫司治療窗窄，個體差異大，需要進行血藥濃度監(jiān)測，指導(dǎo)臨床合理用藥，減少不良反應(yīng)[12]。西羅莫司的全血谷濃度與AUC之間存在較好的相關(guān)性，推薦監(jiān)測全血谷濃度，在初始治療5～7 d后，西羅莫司的血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后，于下次服藥前抽血監(jiān)測，目標范圍為8～15 ng/mL[2]。

臨床藥師建議對該患兒進行西羅莫司血藥濃度監(jiān)測，并與臨床醫(yī)師一起調(diào)整給藥劑量。該患兒住院期間西羅莫司初始給藥劑量為0.06 mg/(kg·d)，11月28日監(jiān)測西羅莫司血藥濃度5.73 ng/mL，低于目標范圍，上調(diào)給藥劑量至指南推薦量0.1 mg/(kg·d)，12月5日測定結(jié)果為10.82 ng/mL，達目標治療窗，12月12日監(jiān)測血藥濃度為20.21 ng/mL，下調(diào)給藥劑量至0.06 mg/(kg·d)，12月19日復(fù)測血藥濃度穩(wěn)定，未再進行劑量調(diào)整。該患兒的劑量調(diào)整依據(jù)以下公式計算：新的西羅莫司劑量=當前劑量×(目標血藥濃度/當前血藥濃度)。

臨床藥師通過查閱資料和文獻，發(fā)現(xiàn)影響西羅莫司血藥濃度的因素有：(1)肝功能狀態(tài)。西羅莫司大部分在肝臟代謝，肝功能損傷可導(dǎo)致西羅莫司的AUC值升高，平均半衰期延長，平均清除率降低。肝功能損害患者西羅莫司的維持劑量可減少1/3～1/2。(2)藥物相互作用。西羅莫司是細胞色素P-450(CYP3A4)和P-糖蛋白(P-gp)的作用底物，與其他已知能抑制或誘導(dǎo)CYP3A4和P-gp的藥物合用可能會影響西羅莫司的代謝，從而增加或降低西羅莫司的血藥濃度。(3)飲食影響。西羅莫司的吸收受食物影響，特別是高脂飲食，為減小吸收差異，西羅莫司應(yīng)恒定地與或不與食物同服。結(jié)合該患兒情況，合用藥物與西羅莫司不存在藥物相互作用，導(dǎo)致血藥濃度波動的原因可能與患兒肝功能狀態(tài)和飲食相關(guān)。臨床藥師建議，固定西羅莫司給藥時間，以減少喂養(yǎng)對西羅莫司血藥濃度變異的影響，更有效地指導(dǎo)劑量調(diào)整。

KMS為臨床罕見病，本例患兒發(fā)病年齡小，治療過程中使用了化療藥物和免疫抑制劑，需重點關(guān)注用藥安全。臨床藥師通過參與此例KMS患兒的藥物治療，從自身專業(yè)角度，為患兒進行個體化藥學(xué)監(jiān)護，為臨床醫(yī)護人員提供藥學(xué)信息，在實踐中解決臨床用藥問題，發(fā)揮了臨床藥師作用。