鄭自強(qiáng)，孫增先

(連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇連云港 222000)

病毒性腦炎是由多種病毒引起的顱內(nèi)急性炎癥。大多數(shù)患兒因彌漫性大腦病變而主要表現(xiàn)為發(fā)熱、反復(fù)驚厥發(fā)作、不同程度的意識(shí)障礙和顱內(nèi)壓升高癥狀，部分患兒可有深度昏迷、驚厥持續(xù)狀態(tài)等嚴(yán)重癥狀[1]。機(jī)械通氣48 h后呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)發(fā)生率可達(dá) 40%～50%[2]，其治療是重癥醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文結(jié)合臨床藥師參與調(diào)整1例病毒性腦炎癲癇發(fā)作后肺部感染患兒的治療方案，探討臨床藥師在參與臨床治療中的作用。

1 病例資料

患兒，男，10歲，體質(zhì)量38 kg，因“發(fā)熱伴頭痛5 d，抽搐2次”于2017年7月7日夜間入院?；純? d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.0 ℃以上，自訴頭痛，于當(dāng)?shù)卦\所就診，予頭孢菌素等藥物靜脈滴注治療2 d，未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，近2 d嗜睡。當(dāng)晚8時(shí)許患兒突然出現(xiàn)抽搐 1次，表現(xiàn)為雙眼凝視，口唇青紫，牙關(guān)緊閉，呼之不應(yīng)，持續(xù) 2～3 min，急至市中醫(yī)院就診，途中再次出現(xiàn)抽搐 1次，表現(xiàn)同前。急診測(cè)體溫37.0 ℃，頭顱CT未見(jiàn)異常，予“地西泮5 mg，甘露醇150 mL”治療后抽搐緩解，再送至我院。入院查體：體溫37.0 ℃，心率65次/分，呼吸26次/分，血壓120/70 mm Hg，嗜睡狀態(tài)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，咽充血。頸無(wú)抵抗，雙肺呼吸音略粗，未聞及干濕啰音，心率65次/分。肌張力無(wú)明顯異常，膝跳反射正常，巴氏征、克氏征、布氏征陰性。入院診斷：抽搐待查；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可能；癲癇可能。

入院后給予阿昔洛韋300 mg，tid，靜脈滴注，甘露醇聯(lián)合甘油果糖氯化鈉5 mL/kg交替使用降顱壓，咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜等對(duì)癥處理措施。第2天，患兒仍有發(fā)熱、抽搐，刺激反應(yīng)一般，頸稍抵抗；血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白水平正常，降鈣素原陰性；腦脊液檢查提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)為320/μL、腦脊液蛋白48.6 mg/dL，故中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診斷明確，病原學(xué)考慮病毒感染，因此診斷病毒性腦炎。第2天晚間患兒右側(cè)巴氏征陽(yáng)性，有頻繁抽搐，咪達(dá)唑侖加量后仍有反復(fù)。第5天加用丙戊酸鈉(VPA)10 mg/kg，q12h，控制癥狀，逐步減少咪達(dá)唑侖用量。第11天患兒抽搐持續(xù)時(shí)間縮短。第15天VPA血藥濃度為56.2 ng/mL；第16天患兒無(wú)抽搐，痰培養(yǎng)提示銅綠假單胞菌生長(zhǎng)，醫(yī)師加用美羅培南0.5 g，q6h,靜脈滴注；第17天患兒再次抽搐，醫(yī)師改美羅培南為亞胺培南/西司他丁0.5 g，q6h，靜脈滴注。臨床藥師查房發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類抗菌藥物與VPA同時(shí)使用，考慮患兒再次抽搐與兩者藥物相互作用有關(guān)，故建議停止使用碳青霉烯類抗菌藥物，監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度。臨床醫(yī)師采納建議。第19天測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度為12.1 ng/mL，顯著低于最低有效血藥濃度，臨床醫(yī)師予停止碳青霉烯類藥物使用，根據(jù)藥敏結(jié)果更換為頭孢他啶1 g，q8h，靜脈滴注，3 d后患兒抽搐停止。第25天丙戊酸鈉血藥濃度恢復(fù)至34.1 ng/mL，后逐漸恢復(fù)正常。第36天痰培養(yǎng)提示銅綠假單胞菌生長(zhǎng)，頭孢他啶耐藥，臨床醫(yī)師考慮加用氨基糖苷類藥物。該患兒病情好轉(zhuǎn)，喉中有痰，肺部聽(tīng)診及胸片均無(wú)明顯異常。臨床藥師結(jié)合患兒年齡、病情及藥敏結(jié)果建議使用頭孢他啶繼續(xù)治療。醫(yī)師采納建議。第45天復(fù)查痰培養(yǎng)提示無(wú)菌生長(zhǎng)，患兒于第48天出院。

2 討論

2.1 VPA與碳青霉烯類抗菌藥物相互作用

美羅培南和亞胺培南/西司他丁均是碳青霉烯類抗菌藥物。在碳青霉烯類抗菌藥物的說(shuō)明書(shū)中均提示兩者合用時(shí)，丙戊酸鈉血藥濃度降低明顯，因此癲癇不易控制。Nagai K等[3]于1997年首次報(bào)道了碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉的相互作用，近年來(lái)關(guān)于兩者的相互作用已有多篇報(bào)道[4]。Mori H等[5]闡述了該相互作用的可能機(jī)制，主要影響因素有丙戊酸鈉在腸道中的吸收、肝臟中的葡萄糖醛酸化、血液中的分布和腎臟排泄。

Kojima S等[6]和Torii M等[7]證實(shí)了碳青霉烯類抗菌藥物可減少VPA在腸道中的吸收；Torii M等[8]在Caco-2細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了碳青霉烯類抗菌藥物可抑制VPA的轉(zhuǎn)運(yùn)。另外，Kojima S等[6]指出碳青霉烯類抗菌藥物還可通過(guò)對(duì)細(xì)菌的殺滅作用導(dǎo)致細(xì)菌分泌β-葡萄糖醛酸酶變少，減少VPA形成葡萄糖醛酸結(jié)合物(VPA-Glu)，減弱VPA的肝腸循環(huán)，導(dǎo)致VPA血藥濃度降低。在臨床中，碳青霉烯類抗菌藥物多靜脈給藥，僅這一機(jī)制難以完全解釋。

Yamamura N等[9]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定了肝臟是丙戊酸鈉和碳青霉烯相互作用的部位，發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類抗菌藥物可提高葡萄糖醛酸對(duì)VPA的代謝清除，增加VPA-Glu從膽汁中排泄速率。Mori H等[5]在碳青霉烯類抗菌藥物與人肝微粒體共同孵育體系中研究了UGT1A6對(duì)VPA葡萄糖醛酸化的激活作用，可觀察到VPA的葡萄糖醛酸化率升高35.4%，這一現(xiàn)象基本上可以解釋VPA血藥濃度的降低。Nakajima Y等[10]使用恒河猴和大鼠的肝切片和肝微粒體進(jìn)行同樣實(shí)驗(yàn)得到基本相同結(jié)果，但使用恒河猴肝微粒體組別中，VPA葡萄糖醛酸化并不顯著。Yamamura N等[11]研究表明碳青霉烯可升高二磷酸尿苷葡萄糖(UDPGA)的水平，但Mori H等[5]指出UDPGA在體內(nèi)含量豐富，對(duì)VPA的代謝影響不大；Nakajima Y等[10]實(shí)驗(yàn)中，幽門(mén)螺旋桿菌感染的恒河猴體內(nèi)UDPGA水平并未發(fā)生變化。Ishikawa T等[12]、Suzuki E等[13]的研究表明，碳青霉烯類抗菌藥物可以抑制酰基肽水解酶(APEH)，減少VPA?；咸侨┧徂D(zhuǎn)化為VPA，導(dǎo)致VPA血藥濃度降低。因此，碳青霉烯類抗菌藥物和丙戊酸鈉的相互作用主要是由于VPA葡萄糖醛酸化作用增強(qiáng)引起。

Omoda K等[14]通過(guò)動(dòng)物和臨床案例報(bào)道確定了碳青霉烯類抗菌藥物可使紅細(xì)胞內(nèi)丙戊酸鈉濃度增高，降低VPA血藥濃度，其主要原因可能是因?yàn)樘记嗝瓜╊惪咕幬镆种屏思t細(xì)胞膜上ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的Mrp4[15]。Yokogawa K等[16]的研究表明，VPA血藥濃度的降低可能是因?yàn)閂PA-Glu在腎臟中清除率增快。由于碳青霉烯類抗菌藥物對(duì)尿苷二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶(UGT)的激活導(dǎo)致丙戊酸鈉轉(zhuǎn)化為VPA-Glu的比例增大，促進(jìn)其在腎臟中排泄，導(dǎo)致VPA血藥濃度降低。

另外，碳青霉烯類抗菌藥物可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，如肌陣攣、精神障礙等。碳青霉烯類抗菌藥物相關(guān)研究進(jìn)展表明其會(huì)增加患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)[17]。臨床藥師參與查房后及時(shí)與醫(yī)師反饋，臨床醫(yī)師最終采納建議停用碳青霉烯類抗菌藥物，患兒癥狀變化也證實(shí)這一相互作用。

2.2 VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)

針對(duì)患兒病情，臨床藥師與醫(yī)師積極溝通，建議監(jiān)測(cè)VPA的血藥濃度。在停止使用亞胺培南/西司他丁后3 d，患兒停止抽搐，VPA血藥濃度逐漸恢復(fù)至有效水平。通過(guò)此次藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作，再次證實(shí)碳青霉烯類抗菌藥物與VPA存在相互作用，且影響極大。臨床藥師參與此患兒治療對(duì)臨床醫(yī)師實(shí)踐起到積極作用。臨床醫(yī)師及藥師在臨床工作中應(yīng)積極應(yīng)對(duì)，及時(shí)處理，避免兩種藥物聯(lián)用。在必需使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)VPA的血藥濃度。

2.3 藥敏結(jié)果與抗菌藥物的選擇

機(jī)械通氣時(shí)間的長(zhǎng)短與發(fā)生VAP概率呈正相關(guān)[18]?；純喝朐杭从铏C(jī)械通氣，3 d后脫機(jī)，持續(xù)面罩吸氧至第21天。第15天痰培養(yǎng)檢測(cè)出銅綠假單胞菌，藥敏結(jié)果提示頭孢他啶敏感，2016年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHINET)細(xì)菌耐藥率變化提示，銅綠假單胞菌對(duì)頭孢他啶耐藥率為16.8%[19]。故臨床藥師建議使用頭孢他啶抗感染，監(jiān)測(cè)藥敏結(jié)果。在第36天藥敏試驗(yàn)提示銅綠假單胞菌對(duì)頭孢他啶耐藥。此時(shí)醫(yī)師考慮加用氨基糖苷類抗菌藥物。氨基糖苷類抗菌藥物具有耳腎毒性，腎毒性更明顯[20]，不建議兒童常規(guī)使用。

銅綠假單胞菌產(chǎn)生耐藥主要有內(nèi)在性、獲得性和適應(yīng)性三種機(jī)制[21]。內(nèi)在抗藥性主要有降低細(xì)胞膜通透性、增加外排泵的表達(dá)以及產(chǎn)生滅活酶[21]；獲得性耐藥主要依靠耐藥性基因的轉(zhuǎn)移或突變實(shí)現(xiàn)[22]；適應(yīng)性耐藥是在感染患者肺部形成生物膜屏障阻止抗菌藥物發(fā)揮作用[23]。

臨床藥師觀察到患兒病情較前好轉(zhuǎn)，偶有咳痰，聽(tīng)診及胸片檢查未見(jiàn)明顯異常，認(rèn)為銅綠假單胞菌耐藥可能與已經(jīng)使用抗菌藥物有關(guān)。臨床藥師結(jié)合病情建議繼續(xù)使用頭孢他啶治療，監(jiān)測(cè)痰培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果。醫(yī)師采納建議。第45天痰培養(yǎng)提示無(wú)菌生長(zhǎng)。第48天患兒好轉(zhuǎn)出院。

3 總結(jié)

病毒性腦炎一般無(wú)特效治療藥物，主要針對(duì)癥狀和并發(fā)癥進(jìn)行治療。針對(duì)繼發(fā)難治性癲癇，需要聯(lián)合用藥控制癥狀，并監(jiān)測(cè)血藥濃度以及時(shí)調(diào)整用藥劑量。由臥床及呼吸機(jī)使用所引起的醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一，及時(shí)清除感染病原體對(duì)該患兒的預(yù)后有極大的幫助。臨床藥師針對(duì)該患兒的特殊性提供治療建議，取得良好效果。

患兒病情較重，所用藥物種類較多，用藥時(shí)間長(zhǎng)。本例患兒在治療過(guò)程中，臨床藥師依據(jù)臨床藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，在抗菌藥物的選擇和用法上為臨床醫(yī)師提供專業(yè)支持以及合理有效的建議。臨床藥師發(fā)揮了重要作用，體現(xiàn)了臨床藥師的價(jià)值，越來(lái)越得到臨床醫(yī)師的認(rèn)可。今后，臨床藥師仍需要逐步提升業(yè)務(wù)能力，爭(zhēng)取在更多領(lǐng)域充分發(fā)揮臨床藥師的專業(yè)作用，進(jìn)一步提高臨床合理用藥水平，確保臨床用藥安全、有效、合理、經(jīng)濟(jì)。