謝娟，唐喆，黃新艷，陳燕妮，傅菁，許銀燕

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院，南京市婦幼保健院，江蘇南京 210004)

新生兒特別是早產(chǎn)兒，因先天性免疫功能發(fā)育不成熟、搶救時(shí)伴隨侵入性診療操作多、在重癥監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間長(zhǎng)、機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)、中心靜脈置管留置時(shí)間長(zhǎng)等，易發(fā)生細(xì)菌感染，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、病死率增高。目前研究認(rèn)為金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌是新生兒院內(nèi)感染常見(jiàn)的病原體[1]。糖肽類抗菌藥物萬(wàn)古霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有強(qiáng)大殺菌作用，是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的首選治療藥物。萬(wàn)古霉素具有治療窗窄、個(gè)體差異大的特點(diǎn)，其臨床療效、不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)，靜脈給藥后，80%～90%在給藥后24 h經(jīng)尿排泄。新生兒特別是早產(chǎn)兒腎臟發(fā)育不成熟，腎臟清除功能隨生長(zhǎng)發(fā)育變化。因此，盡管萬(wàn)古霉素在兒科應(yīng)用廣泛，但對(duì)于早產(chǎn)兒和足月新生兒的最佳劑量治療方案尚未達(dá)成共識(shí)[2]。我院臨床藥師在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室與臨床醫(yī)師共同參與萬(wàn)古霉素初始給藥方案的制訂，并結(jié)合臨床療效和血藥濃度進(jìn)行調(diào)整，以確保臨床用藥安全。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集我院2018年4月至2019年12月臨床藥師參與重癥監(jiān)護(hù)病房新生患兒萬(wàn)古霉素治療的病例75例，收集患兒相關(guān)臨床信息：胎齡、出生體質(zhì)量、初始用藥日齡、臨床診斷、萬(wàn)古霉素劑量、用藥頻率、血藥濃度檢測(cè)時(shí)間和結(jié)果、病原學(xué)送檢情況、臨床轉(zhuǎn)歸、用藥前后肝腎功能等。75例患兒均靜脈使用萬(wàn)古霉素抗感染治療>3 d。

1.2 臨床藥師參與給藥方案制訂

臨床藥師查閱文獻(xiàn)[3-5]，與臨床醫(yī)師共同討論初始給藥方案，根據(jù)糾正胎齡(胎齡+日齡)，確定給藥間隔：糾正胎齡<30周，出生2周內(nèi)每18 h給藥1次，2周后每12 h給藥1次；糾正胎齡30～36周，出生2周內(nèi)每12 h給藥1次，2周后每8 h給藥1次；糾正胎齡37～44周，出生1周內(nèi)每12 h給藥1次，1周后每8 h給藥一次；糾正胎齡≥45周，每6 h給藥一次。起始劑量常規(guī)推薦每次10 mg/kg，重癥感染每次15 mg/kg，使用微量輸液泵 1 h 持續(xù)泵入[5]。75例患兒均靜脈滴注(微量輸液泵)萬(wàn)古霉素(美國(guó)禮來(lái)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20140174)，每次結(jié)束后常規(guī)給予注射用水1 mL沖管。

1.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)

萬(wàn)古霉素血藥濃度采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法(CMIA)測(cè)定，使用Architect I1000系統(tǒng)(雅培)，萬(wàn)古霉素測(cè)定試劑盒、質(zhì)控盒與標(biāo)準(zhǔn)曲線盒，定量范圍3.0～100.0 μg/mL[6]。藥師建議谷濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間為第4劑給藥前30 min，峰濃度監(jiān)測(cè)時(shí)間為第4劑給藥后1 h，在給藥對(duì)側(cè)采集靜脈血，血樣及時(shí)送我院藥學(xué)部血藥濃度監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室。依據(jù)《萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥臨床藥師指引》，常規(guī)推薦新生兒的目標(biāo)谷濃度為5～10 μg/mL，亦可根據(jù)臨床癥狀與病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果，采用較高的目標(biāo)谷濃度10～15 μg/mL。一般不監(jiān)測(cè)峰濃度，當(dāng)考慮存在細(xì)菌性腦膜炎時(shí)，目標(biāo)峰濃度30～40 μg/mL[3，5]?；純喝f(wàn)古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)后，維持治療期間每周監(jiān)測(cè)1次谷濃度。

1.4 臨床轉(zhuǎn)歸

臨床轉(zhuǎn)歸分為治愈/好轉(zhuǎn)、換藥、轉(zhuǎn)院/放棄治療。其中，治愈/好轉(zhuǎn)為臨床治療有效；換藥包括萬(wàn)古霉素療效不佳而更換抗菌藥物、經(jīng)驗(yàn)性治療后換用其他抗菌藥物；轉(zhuǎn)院/放棄治療指患兒住院期間因病情變化，需轉(zhuǎn)院外科治療或監(jiān)護(hù)人放棄治療。

1.5 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

在萬(wàn)古霉素治療過(guò)程中，臨床藥師針對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)(包括肝腎功能損害及紅人綜合征)予以監(jiān)測(cè)。提醒醫(yī)師用藥前、用藥期間及用藥后檢查患兒肝腎功能，提醒護(hù)師輸液期間加強(qiáng)巡護(hù)。一旦患兒出現(xiàn)皮膚潮紅、心動(dòng)過(guò)速、血壓下降等現(xiàn)象，及時(shí)匯報(bào)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患兒的基本信息

75例患兒中，64例(85.33%)為早產(chǎn)兒(胎齡<37周)，疾病分布以敗血癥最多(55例，73.33%)，見(jiàn)表1。

表1 患兒的基本信息

2.2 患兒病原學(xué)檢查情況

75例患兒用藥前均進(jìn)行了病原學(xué)檢查，送檢率為100%，標(biāo)本有痰液、血液、腦脊液、腹水、導(dǎo)管，結(jié)果陽(yáng)性檢出率為52.00%(39/75)。培養(yǎng)檢出革蘭陽(yáng)性菌株31例，其中金黃色葡萄球菌8例，凝固酶陰性葡萄球菌18例，無(wú)乳鏈球菌4例，糞腸球菌1例，均對(duì)萬(wàn)古霉素敏感，未發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素腸球菌。見(jiàn)表2。

表2 患兒病原學(xué)檢查結(jié)果

2.3 血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及用藥方案調(diào)整

75例患兒共進(jìn)行127次血藥濃度監(jiān)測(cè)，68.50%(87/127)檢測(cè)時(shí)間符合推薦，31.50%(40/127)晚于推薦。首次萬(wàn)古霉素治療方案醫(yī)師對(duì)藥師的采納度為72.00%(54/75)。75例患兒均監(jiān)測(cè)了萬(wàn)古霉素谷濃度，其中32例同時(shí)監(jiān)測(cè)了峰濃度，首次谷濃度在5～15 μg/mL的有74.67%(56/75)，峰濃度在25～40 μg/mL的有62.50%(20/32)。依據(jù)谷濃度制定萬(wàn)古霉素劑量調(diào)整原則(見(jiàn)表3)[5]，對(duì)36例萬(wàn)古霉素谷濃度不達(dá)標(biāo)患兒進(jìn)行給藥方案調(diào)整并復(fù)測(cè)谷濃度，其中16例同時(shí)監(jiān)測(cè)了峰濃度，谷濃度在5～15 μg/mL的有77.78%(28/36)，峰濃度在25～40 μg/mL的有81.25%(13/16)。見(jiàn)表4。

表3 萬(wàn)古霉素劑量調(diào)整原則

表4 患兒萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

2.4 聯(lián)合用藥及臨床轉(zhuǎn)歸

39例病原學(xué)檢查陽(yáng)性患兒中，8例為革蘭陰性菌，即依據(jù)藥敏結(jié)果更換抗菌藥物治療；1例明確為無(wú)乳鏈球菌更換為青霉素治療；3例因并發(fā)癥放棄或轉(zhuǎn)院治療；余27例均取得良好療效(治愈/好轉(zhuǎn))。36例病原學(xué)培養(yǎng)陰性，采用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，其中2例血清學(xué)檢查明確巨細(xì)胞病毒感染，停用抗菌藥物，使用更昔洛韋抗病毒治療；8例療效不佳；26例治療有效(治愈/好轉(zhuǎn))。臨床治療總有效率為70.67%(53/75)。見(jiàn)表5。

表5 患兒聯(lián)合用藥及萬(wàn)古霉素治療臨床轉(zhuǎn)歸 例

2.5 不良反應(yīng)

75例患兒均未發(fā)生紅人綜合征。71例患兒在用藥前和停藥后檢查肝腎功能，均未出現(xiàn)腎功能損傷。1例出現(xiàn)肝功能損傷：用藥前天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)78 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)15 U/L；連續(xù)使用萬(wàn)古霉素18 d后復(fù)查AST 226 U/L，ALT 418 U/L；停用萬(wàn)古霉素，給予復(fù)方甘草酸苷保肝治療，5 d后復(fù)查恢復(fù)正常。

3 討論

萬(wàn)古霉素達(dá)到有效血藥濃度是發(fā)揮抗菌作用的關(guān)鍵。然而，萬(wàn)古霉素治療窗窄，血藥濃度過(guò)低會(huì)影響療效并誘導(dǎo)耐藥，過(guò)高則會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生[7]。臨床醫(yī)師對(duì)新生兒特別是早產(chǎn)兒?jiǎn)?dòng)萬(wàn)古霉素治療，目的是在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到有效血藥濃度，并在整個(gè)治療過(guò)程中維持，且低于毒性濃度[8]。萬(wàn)古霉素給藥后廣泛分布于人體組織，蛋白結(jié)合率為10%～50%，單劑量給藥后24 h內(nèi)80%～90%以原形經(jīng)腎臟排出。胎兒腎臟發(fā)育在胎齡35周才能完成，每側(cè)腎臟形成約100萬(wàn)個(gè)腎單位，出生后不再形成新的腎單位，但內(nèi)部結(jié)構(gòu)仍繼續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間才達(dá)到結(jié)構(gòu)和功能上的成熟[9]。此外，影響萬(wàn)古霉素代謝的因素還包括體質(zhì)量、胎齡、年齡、足月小樣兒狀態(tài)、糾正胎齡、非甾體類抗炎藥使用、血管活性藥物使用等[3]。因此，萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異都較大，劑量與谷濃度之間并沒(méi)有較好的線性關(guān)系[10]。我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的患兒多為早產(chǎn)兒，大多數(shù)患兒用藥時(shí)糾正胎齡<37周，臨床藥師參與這些患兒個(gè)體化用藥方案的制定非常必要。

動(dòng)物感染模型及臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(PK/PD)研究[11]結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素臨床和細(xì)菌學(xué)療效的PK/PD參數(shù)為曲線下面積/最低抑菌濃度(AUC/MIC)，當(dāng)AUC/MIC≥400時(shí)，細(xì)菌清除、臨床癥狀好轉(zhuǎn)快。新生兒萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)研究[12-13]顯示，對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌谷濃度5～10 μg/mL，而對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌谷濃度維持在7～11 μg/mL，即可維持新生兒AUC/MIC≥400。因萬(wàn)古霉素組織滲透性差，當(dāng)考慮肺炎、腦膜炎時(shí)，可通過(guò)提高谷濃度改善滲透率。臨床藥師與醫(yī)師討論后確定我院早產(chǎn)兒經(jīng)驗(yàn)性萬(wàn)古霉素治療方案：對(duì)需萬(wàn)古霉素治療的患兒，選擇以能更好反映發(fā)育成熟度的糾正胎齡確定給藥間隔，同時(shí)結(jié)合患兒病情和合并用藥情況，推薦常規(guī)起始劑量10 mg/kg，目標(biāo)谷濃度5～10 μg/mL；對(duì)重癥肺炎、細(xì)菌性腦膜炎等重癥感染患兒使用較高的起始劑量15 mg/kg，目標(biāo)谷濃度 10～15 μg/mL。所有患兒實(shí)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并依據(jù)血藥濃度，結(jié)合病情和藥敏結(jié)果，進(jìn)一步調(diào)整給藥劑量，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。經(jīng)驗(yàn)性確定萬(wàn)古霉素初始治療方案，74.67%患兒首次血藥濃度在5～15 μg/mL范圍內(nèi)；對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)的患兒，經(jīng)調(diào)整劑量后復(fù)查，89.33%患兒血藥濃度達(dá)目標(biāo)范圍。萬(wàn)古霉素治療取得較好的治療效果，治療總有效率為70.67%(53/75)。

萬(wàn)古霉素用藥期間易出現(xiàn)腎功能損害、紅人綜合征和耳毒性等不良反應(yīng)。臨床藥師在患兒用藥過(guò)程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，包括審核醫(yī)囑并提醒醫(yī)師“萬(wàn)古霉素不與有腎功能損傷的藥物聯(lián)用，監(jiān)測(cè)用藥前后患兒腎功能變化”。本研究75例患兒，均未發(fā)生腎功能損傷。本研究病例多數(shù)為早產(chǎn)兒，出生后腎臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)仍繼續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育，而且早產(chǎn)兒救治中會(huì)出現(xiàn)大量輸液及營(yíng)養(yǎng)不良現(xiàn)象，導(dǎo)致血肌酐等指標(biāo)普遍偏低，可能影響對(duì)萬(wàn)古霉素腎毒性的判斷。因此，萬(wàn)古霉素對(duì)新生兒特別是早產(chǎn)兒腎功能的影響仍需進(jìn)一步研究[14]。紅人綜合征的發(fā)生主要與輸注速度過(guò)快有關(guān)，藥師在用藥前與護(hù)師充分溝通，我院監(jiān)護(hù)室患兒使用萬(wàn)古霉素均以微泵泵入，每次輸注時(shí)間為1 h，均未發(fā)生紅人綜合征。隨著萬(wàn)古霉素藥物純度的提高和用藥的合理化，萬(wàn)古霉素耳毒性已經(jīng)很少發(fā)生，且目前研究認(rèn)為萬(wàn)古霉素的耳毒性很少與單一用藥治療有關(guān)，亦與萬(wàn)古霉素濃度無(wú)關(guān)，故對(duì)萬(wàn)古霉素單藥治療不再推薦監(jiān)測(cè)耳毒性[15]。本研究75例患兒均未聯(lián)用其他具有耳毒性的藥物，故未行耳毒性監(jiān)測(cè)。

1例患兒用藥后出現(xiàn)肝功能損害。鮮有文獻(xiàn)報(bào)道萬(wàn)古霉素可致肝功能損害。該患兒為極早產(chǎn)兒，使用萬(wàn)古霉素18 d后出現(xiàn)ALT升高。該患兒在院期間發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎，禁食時(shí)間長(zhǎng)，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)建立緩慢，靜脈營(yíng)養(yǎng)脂肪乳使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20 d。目前研究認(rèn)為早產(chǎn)兒肝臟發(fā)育不成熟，脂肪乳中含大豆脂肪乳，過(guò)量的ω-6脂肪酸具有促炎性效應(yīng)，同時(shí)大豆脂肪乳還含有植物固醇，它們會(huì)減少膽汁分泌，并可能促進(jìn)肝損傷。因此，該患兒肝功能異常不排除與脂肪乳使用有關(guān)[16]。

本研究中僅68.50%血藥濃度檢測(cè)時(shí)間符合推薦，分析與我院臨床藥學(xué)血藥濃度監(jiān)測(cè)室工作時(shí)間安排有關(guān)。采樣或監(jiān)測(cè)時(shí)間延遲，可能導(dǎo)致不能及時(shí)調(diào)整用藥方案。希望可以優(yōu)化排班，更好地與臨床醫(yī)師配合，提供更優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)。目前臨床藥師參與新生患兒萬(wàn)古霉素初始治療方案的建議主要基于文獻(xiàn)研究，這種方法雖簡(jiǎn)便但不夠精準(zhǔn)，希望今后可以基于新生兒特別是早產(chǎn)兒的群體PK模型和方法個(gè)體化計(jì)算給藥劑量，以提高目標(biāo)濃度達(dá)標(biāo)率和細(xì)菌清除率，確保患兒用藥安全有效。

萬(wàn)古霉素治療革蘭陽(yáng)性菌引起的新生兒重癥感染療效確切，安全性較好。根據(jù)新生兒特別是早產(chǎn)兒特殊的PK特征，初始經(jīng)驗(yàn)性給藥，再結(jié)合血藥濃度檢測(cè)及時(shí)調(diào)整給藥方案，能較好地達(dá)到臨床治療效果。臨床藥師與醫(yī)師密切配合，參與新生兒個(gè)體化給藥方案的制定并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為新生兒安全有效用藥保駕護(hù)航。