張露，陳岷，彭楊，朱必敏（. 重慶市墊江縣人民醫(yī)院藥劑科，重慶 408300；. 四川省醫(yī)學科學院 四川省人民醫(yī)院藥學部，成都 6003）

肺癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率均排在首位[1]，鱗狀細胞癌是非小細胞肺癌中第二常見的病理組織學類型，治療手段單一，預后較差，5年總生存率小于5%。目前研究最多的肺癌靶向藥物主要是表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs），皮膚毒性反應是EGFR-TKIs最常見的治療相關性不良反應，包括痤瘡樣皮疹、瘙癢、皮膚干燥、毛發(fā)改變、甲溝炎及黏膜炎等。阿法替尼為第二代EGFR-TKIs，是新型苯胺喹唑啉衍生物，作用靶點廣泛，可用于含鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者，為二線治療肺鱗癌的首個TKI類靶向藥物。皮疹是阿法替尼最常見的治療相關性皮膚毒性反應[2]，往往影響患者的生存質(zhì)量，帶來不好的用藥體驗，甚至中斷治療。現(xiàn)對1例口服阿法替尼導致頑固性皮疹伴瘙癢的肺鱗癌患者的病例進行分析。

1 病例概況

1.1 基本信息

患者，男，59歲，身高 167 cm，體質(zhì)量50 kg。2019年12月患者因頸部包塊入院，胸部CT提示：右肺下葉一2.4 cm×3.3 cm腫塊影，右肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)。頸部淋巴結(jié)穿刺活檢結(jié)果：（右頸部4區(qū)淋巴結(jié)穿刺）見鱗狀細胞癌，免疫組織化學染色（IHC）：細胞角蛋白（CK）（＋）、上皮膜抗原（EMA）（＋）、細胞角蛋白5/6（CK5/6）（＋）、細胞角蛋白47（CK47）（＋）、抑癌基因P63（＋）、抑癌基因P40（＋）、細胞周期相關抗原（Ki-67）40%（＋）。診斷：右肺鱗癌伴縱膈及右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T2N3M0 Ⅲb期）。GP方案（吉西他濱 1.4 g，d1、8＋奈達鉑 600 mg，d1）靜脈化療兩周期后行右肺病灶、縱膈淋巴結(jié)及右鎖骨上淋巴結(jié)放療。放療后包塊縮小，繼續(xù)GP方案化療兩周期后疾病進展（PD），遂調(diào)整為NP方案（長春瑞濱 40 mg ivgtt，d1、8＋奈達鉑130 mg ivgtt，d1）＋重組人血管內(nèi)皮抑制素（15 mg ivgtt q12 h，d1～7）化療兩周期，因患者疲乏無力于2020年8月12日開始口服烏苯美司膠囊（30 mg qd）增強免疫力。第三周期化療后復查胸部CT提示包塊增多增大，考慮PD。遂于9月1日開始口服馬來酸阿法替尼片（40 mg qd）靶向治療，同時口服安康欣膠囊（4粒，tid）輔助抗腫瘤治療。9月9日患者面部出現(xiàn)Ⅰ度皮疹伴瘙癢。院外自行使用阿達帕林凝膠治療3 d，效果欠佳，皮疹加重，遂于2020年9月12日入院?；颊邿o藥物過敏史，家族史無特殊，既往喜吸煙，每日30支，抽煙30余年，診斷后已戒煙。余無特殊。

1.2 治療經(jīng)過

入院后查體（9月12日）：生命體征平穩(wěn)。雙眼瞼及面部稍腫脹伴發(fā)紅，皮溫稍高，患者面部大片彌漫潮紅，可見明顯化膿性小丘樣皮疹凸起，伴明顯瘙癢。胸部可見散在新發(fā)丘疹樣皮疹。輔助檢查：白細胞總數(shù)3.4×109·L－1↓，中性粒細胞絕對值1.8×109·L－1↓，嗜酸粒細胞百分比1%↑，糖類抗原（CA12-5）10.1 U·mL－1（8月30日結(jié)果為43 U·mL－1↑）。余無特殊。入院診斷：右肺鱗癌伴縱膈及右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（T2N3M0 Ⅲb期）。入院予以紅霉素軟膏外用（tid），氯雷他定片（10 mg po qn）治療。入院第3日患者面部仍明顯發(fā)紅，皮溫稍高，膿皰狀皮疹未見明顯好轉(zhuǎn)，同時頸部新增皮疹，可見抓痕，瘙癢較前加重，影響睡眠。采用美國國立癌癥研究院通用不良事件術語標準4.03版（NCICTCAE v 4.03）[3]進行皮疹及瘙癢分級?；颊呷朐簳r皮疹出現(xiàn)在面部及胸壁，隨后頸部新發(fā)，約占10%～20%體表面積，屬2級皮疹；瘙癢伴有抓痕，夜間睡眠受影響，屬2級瘙癢。綜合分析患者屬中度皮膚反應。因高脂餐會降低阿法替尼的暴露量，故本藥需空腹服用，臨床藥師建議患者于飯前1 h或飯后3 h口服馬來酸阿法替尼（40 mg qd）；避免抓撓；加用氫化可的松乳膏交替涂抹，口服米諾環(huán)素膠囊（100 mg q12 h），加巴噴丁膠囊（300 mg tid，逐漸增加劑量）。醫(yī)師采納建議。入院第7日患者面部皮膚顏色稍變淺，皮溫仍稍高，面部膿皰狀丘疹數(shù)量及性狀較前變化不明顯，頸部及胸壁皮疹同前，仍述瘙癢難耐，夜間休息差。經(jīng)查閱文獻，臨床藥師建議：白日交替使用紅霉素軟膏與氫化可的松乳膏，睡前使用重組人表皮生長因子（EGF）凝膠；繼續(xù)口服米諾環(huán)素和加巴噴丁。對癥處理2 d，患者瘙癢癥狀稍有緩解，皮疹緩解不明顯。肺鱗癌患者基因突變率低（＜5%），經(jīng)傳統(tǒng)治療后進展的晚期患者治療方案有限?；诨颊吣壳翱诜⒎ㄌ婺嶂委熡行?，為減緩PD，醫(yī)師及患者不愿中止阿法替尼治療。查閱相關文獻后臨床藥師再次建議：調(diào)整阿法替尼劑量為30 mg·d－1。入院第12日（9月23日）患者皮疹有所好轉(zhuǎn)，顏色轉(zhuǎn)淡，部分糜爛膿點有所收斂，瘙癢較前有所緩解。經(jīng)過16 d的積極治療后，患者頸部及胸部皮疹基本消失，面部皮疹數(shù)量明顯減少，顏色變淺，膿點明顯收斂，瘙癢明顯減輕，患者遂出院繼續(xù)治療。出院兩周后隨訪患者，皮疹基本消失。復查胸部CT提示病灶較前稍有縮小，臨床評價疾病穩(wěn)定（SD）。

2 討論

2.1 阿法替尼與皮疹的關聯(lián)性評價

本患者出現(xiàn)皮疹時服用的藥物有烏苯美司膠囊、阿法替尼片及安康欣膠囊。根據(jù)《藥品不良反應的因果關系評價原則》從以下五方面進行關聯(lián)性分析：

①烏苯美司說明書提及本藥偶有皮疹伴瘙癢，患者化療后單用該藥18 d并未發(fā)生皮疹，聯(lián)合阿法替尼后出現(xiàn)皮疹，故烏苯美司無時間相關性。Braden等[4]研究發(fā)現(xiàn)：表皮生長因子受體拮抗劑（EGFRIs）治療相關皮疹一般在給藥后7～10 d出現(xiàn)，1～2周達最嚴重?；颊咴诜冒⒎ㄌ婺岬?日開始出現(xiàn)皮疹，并逐漸加重，具有時間相關性。

②阿法替尼藥品說明書指出，本藥最常見的不良反應為腹瀉和皮膚相關不良事件。安康欣為中成藥，輔助抗腫瘤治療，未見有皮疹相關的文獻報道。

③本患者無相關合并癥，肺癌本身不會導致皮疹，排除疾病導致；合并用藥中烏苯美司無時間相關性，安康欣無皮疹相關不良反應，排除合并用藥導致。

④患者出現(xiàn)皮疹后經(jīng)積極對癥支持治療癥狀無緩解，期間烏苯美司及安康欣均未停藥未減量，將阿法替尼減量后患者皮疹癥狀有所緩解。

⑤為保證抗腫瘤治療效果，患者一直未停藥，沒有再激發(fā)結(jié)果。

綜合以上結(jié)果分析，臨床藥師考慮患者的皮疹為阿法替尼導致的皮膚毒性反應，不良反應評價結(jié)果為：很可能。

2.2 阿法替尼導致皮疹的機制

EGFR在皮膚角質(zhì)形成細胞、皮脂腺、毛囊上皮和肺周圍組織中均有表達。EGFR相關性皮疹發(fā)生主要涉信號通路、基因多態(tài)性及藥代動力學等機制幾方面[5-7]。尋常痤瘡是由毛囊不同深度的炎癥以及其他繼發(fā)性反應造成的，初發(fā)損害常為白頭粉刺及黑頭粉刺，伴炎性丘疹、結(jié)節(jié)和囊腫，常伴有疼痛，皮脂溢出部位好發(fā)[8]；而EGFR-TKI所致的皮疹形態(tài)單一，以丘疹膿皰疹為主，可伴有瘙癢，在臨床和組織病理學特征方面都不同于尋常痤瘡[9-10]?；颊呷朐呵八冒⑦_帕林凝膠主要適用于以粉刺、丘疹和膿皰為主要表現(xiàn)的輕中度尋常型痤瘡的局部治療，故效果欠佳。

2.3 阿法替尼導致的痤瘡樣皮疹的治療

2.3.1 皮疹的對癥支持治療 《EGFR-TKI不良反應管理》專家共識[11]推薦的治療方案為：輕度（1級）皮疹通常只需局部使用低-中效皮質(zhì)類固醇藥物＋局部抗菌藥物或夫西地酸乳膏，每日用1次，直至皮疹緩解；合并瘙癢可聯(lián)合抗組胺藥。中度（2級）皮疹還需口服四環(huán)素類藥物預防或治療繼發(fā)感染，必要時可調(diào)整靶向藥物劑量。重度（3～4級）皮疹需暫停靶向藥物，必要時口服強的松片，重度瘙癢可口服加巴噴丁/普瑞巴林/阿瑞匹坦。本患者采用以上方案治療后癥狀仍改善不明顯。一個韓國多中心Ⅱ期臨床試驗研究[12]表明，EGF凝膠局部應用可改善厄洛替尼導致的痤瘡樣皮疹的綜合癥狀，臨床藥師遂建議該患者加用EGF凝膠聯(lián)合治療，患者瘙癢癥狀有所改善。同時進行患者教育：保持局部皮膚清潔，皮膚干燥時注意保濕，避免使用刺激性護膚品，出門注意防曬，穿戴寬松衣物及鞋襪，清淡飲食。

2.3.2 阿法替尼劑量調(diào)整 阿法替尼說明書指出，出現(xiàn)不能耐受的2級或3級以上不良反應需中斷治療，待不良反應恢復至0/1級后減量10 mg繼續(xù)使用。Nasu等[13]發(fā)現(xiàn)阿法替尼出現(xiàn)2級以上皮疹反應可能是患者長期治療有效的一個指標。笪美紅等[14]研究同樣表明，阿法替尼治療肺癌時，導致皮疹的嚴重程度分級越高，阿法替尼的療效越顯著?；颊咭蚱ふ钊朐?，經(jīng)過一系列對癥處理后，患者癥狀無明顯改善，無法耐受，為保證抗腫瘤治療效果，醫(yī)師及患者不愿中斷治療。多數(shù)皮膚不良反應呈劑量相關性及可逆性，臨床藥師積極查閱相關文獻[15]發(fā)現(xiàn)：阿法替尼降低劑量為30 mg·d－1與標準劑量（40 mg·d－1）組治療6個月的無進展生存期（PFS）相似，但標準劑量組患者阿法替尼相關的不良反應（包括皮疹和腹瀉等）更嚴重。另一項多中心隨機開放的Ⅱ期前瞻性臨床試驗[16]，阿法替尼從小劑量（20 mg·d－1）開始，根據(jù)患者耐受性，逐漸增加至50 mg·d－1，小劑量時患者的中位PFS達到預期標準，且耐受性好。但當患者劑量增加到40 mg·d－1時，常發(fā)生3/4級治療相關不良事件。以上文獻結(jié)果均提示：根據(jù)患者耐受性下調(diào)阿法替尼劑量后，可降低治療相關不良事件的發(fā)生率及嚴重程度，同時不影響治療效果。結(jié)合以上研究結(jié)果，臨床藥師遂提出建議，下調(diào)阿法替尼的劑量為30 mg·d－1，醫(yī)師及患者采納建議，減量使用后患者皮疹及瘙癢癥狀明顯緩解。通過積極對癥支持治療既保證了抗腫瘤治療的連續(xù)性又提高了患者的耐受性。

3 小結(jié)

該肺鱗癌患者口服阿法替尼后出現(xiàn)了頑固性皮疹伴瘙癢，為確?；颊叩纳钯|(zhì)量和抗腫瘤治療的連續(xù)性，臨床藥師積極查閱相關文獻，全程協(xié)助醫(yī)師，通過積極對癥支持治療及下調(diào)靶向藥物阿法替尼的劑量后，在未中斷治療的前提下，頑固性皮疹伴瘙癢得到有效控制，同時保證了抗腫瘤治療的效果。