朱 煜，馬云淑

(1.云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，昆明 650500；2.云南省第三人民醫(yī)院，昆明 650011；3.云南省高校外用給藥系統(tǒng)與制劑技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明 650500；4.云南省傣醫(yī)藥與彝醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明 650500)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TDDS)是有別于口服和注射的無創(chuàng)性給藥方式，方便在皮膚表面進(jìn)行貼敷和揭除，具有藥效時(shí)間長、血藥濃度穩(wěn)定、生物利用度高、胃腸道免受刺激、方便患者自行用藥或迅速終斷給藥等獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)[1-4]，為慢性病或癌痛患者提供了安全、簡單、有效的給藥方式。

傳統(tǒng)中藥外用制劑大多促滲方式單一，透皮效率較低，而采用藥劑學(xué)促滲透技術(shù)可以解決傳統(tǒng)制劑應(yīng)用受限的問題。其中醇質(zhì)體作為新一代的脂質(zhì)體，是由磷脂、高體積分?jǐn)?shù)(20%～50%)乙醇(或丙二醇等)和水組成的具有囊泡結(jié)構(gòu)的納米給藥載體，易于攜帶藥物透過皮膚角質(zhì)層[5-7]，在局部和全身治療方面具有良好的應(yīng)用前景。本文對(duì)醇質(zhì)體的性質(zhì)、促滲透機(jī)制及其二次制劑在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 醇質(zhì)體的特性

1.1微觀形態(tài) 醇質(zhì)體的微觀形態(tài)一般為球形或類球形的囊泡，具有單室或多室結(jié)構(gòu)。在電場發(fā)射掃描電鏡(FETEM)和高分辨透射電鏡(RHSEM)下觀察到鹽酸雷洛昔芬醇質(zhì)體為粒徑分布均勻的多層、圓球形囊泡[8]。在透射電鏡(TEM)下觀察到鹽酸托烷司瓊醇質(zhì)體呈單層球形[9]。

1.2粒徑 一般來說，當(dāng)乙醇體積分?jǐn)?shù)較高時(shí)醇質(zhì)體粒徑相對(duì)較小，磷脂質(zhì)量分?jǐn)?shù)高時(shí)粒徑相對(duì)較大。在制備拉米夫定醇質(zhì)體時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乙醇體積分?jǐn)?shù)為15%時(shí)，囊泡粒徑為(207±19) nm，當(dāng)乙醇體積分?jǐn)?shù)增至60%時(shí)，囊泡粒徑則降至(72±11) nm[10]，這可能是因?yàn)楦唧w積分?jǐn)?shù)乙醇使囊泡更柔軟，使磷脂雙分子結(jié)構(gòu)容易遭破壞而導(dǎo)致粒徑減小。在制備酮洛芬醇質(zhì)體時(shí)發(fā)現(xiàn)，囊泡的大小隨著卵磷脂質(zhì)量分?jǐn)?shù)從1%到3%的增加而增加，而乙醇反之[11]。

1.3Zeta電位 通常Zeta電位越低，微粒體系相對(duì)越穩(wěn)定[12]。醇質(zhì)體中由于乙醇的加入，改變了微粒表面的電荷性質(zhì)和帶電量，所產(chǎn)生的靜電排斥作用有利于囊泡的均勻分布和體系穩(wěn)定。通常健康皮膚表面帶負(fù)電，通過電荷間的親和作用可以增加藥物透皮效果[13]。制備鹽酸雷洛昔芬醇質(zhì)體時(shí)，當(dāng)乙醇體積分?jǐn)?shù)由20%增至40%時(shí)，Zeta電位由(54.73±0.05) mV降至(36.93±2.17) mV[8]。在制備拉米夫定醇質(zhì)體時(shí)，當(dāng)乙醇體積分?jǐn)?shù)由15%增至45%時(shí)，Zeta電位則降低3.75倍[10]。

1.4包封率 醇質(zhì)體對(duì)親脂性和兩親性藥物的包封率高于普通脂質(zhì)體[7]。以優(yōu)化處方制備的拉米夫定醇質(zhì)體包封率是其脂質(zhì)體的1.38倍[10]。同樣，硝酸益康唑醇質(zhì)體的包封率高于其脂質(zhì)體近2倍[14]。用注入-超聲法制備鹽酸特比萘芬醇質(zhì)體時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乙醇體積分?jǐn)?shù)由40%增至50%時(shí)，包封率隨之增高，但當(dāng)乙醇體積分?jǐn)?shù)由50%繼續(xù)增至60%時(shí)，包封率從64.61%±2.13%降至55.33%±1.32%[15]。用注入法制備非布司他醇質(zhì)體時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)磷脂質(zhì)量分?jǐn)?shù)不變，乙醇體積分?jǐn)?shù)由20%增至35%時(shí)，包封率由50.12%增至55.72%，但當(dāng)乙醇體積分?jǐn)?shù)繼續(xù)增加到50%時(shí)，包封率則下降至48.35%[16],說明包封率在一定范圍內(nèi)隨著乙醇體積分?jǐn)?shù)的增加而升高，但當(dāng)乙醇體積分?jǐn)?shù)增加到一定范圍時(shí)，可能使囊泡流動(dòng)性過大，反而使藥物易泄露，導(dǎo)致包封率降低。

1.5穩(wěn)定性 將鹽酸雷洛昔芬醇質(zhì)體于2～4 ℃下放置90 d，每30 d測(cè)定1次平均粒徑、粒徑分散指數(shù)和Zeta電位，結(jié)果顯示，粒徑分散指數(shù)均小于0.3，平均粒徑和Zeta電位基本保持不變[8]。丹皮酚醇質(zhì)體分別在(4±1)、(25±1) ℃條件下儲(chǔ)存30 d，每隔10 d測(cè)定1次粒徑、Zeta電位和包封率，并與0 d的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)所有指標(biāo)均無明顯變化，說明該醇質(zhì)體物理性質(zhì)穩(wěn)定[17]。

1.6皮膚安全性 將甲氧沙林醇質(zhì)體水凝膠和氟比洛芬醇質(zhì)體凝膠分別進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)，對(duì)皮膚組織切片進(jìn)行病理學(xué)檢查，并與其常規(guī)乳膏相比，發(fā)現(xiàn)幾乎無光毒性和紅斑[18-19]，有望提高患者的適應(yīng)性。將生理鹽水、醋氯芬酸醇質(zhì)體凝膠及其普通凝膠涂于小鼠背部,連續(xù)給藥7 d后處死小鼠，取出皮膚進(jìn)行防腐和染色后于顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)醇質(zhì)體凝膠和生理鹽水組均無皮膚刺激現(xiàn)象，而普通凝膠組可見明顯皮膚炎癥，這可能是因?yàn)槠胀z中醋氯芬酸的游離羧基會(huì)引起皮膚刺激，而用醇質(zhì)體將醋氯芬酸包載后正好避免了皮膚與藥物的直接接觸，同時(shí)醇質(zhì)體中磷脂的加入也增強(qiáng)了制劑的生物相容性，提高了皮膚安全性[20]。

1.7膜的流動(dòng)性 用差示掃描量熱法(DSC)對(duì)辣椒素醇質(zhì)體進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，可能是由于乙醇的存在，磷脂的相變溫度由327.13 ℃降至111.63 ℃[21]。將依托度酸醇質(zhì)體和其脂質(zhì)體進(jìn)行DSC分析，發(fā)現(xiàn)醇質(zhì)體有較低的相變溫度值，表明醇質(zhì)體比脂質(zhì)體更柔軟、滲透性更好[22]。在不同壓力下考察維生素E醇質(zhì)體與其脂質(zhì)體的變形性，結(jié)果顯示，維生素E醇質(zhì)體的變形能力約是維生素E脂質(zhì)體的3～6倍，這是因?yàn)楦唧w積分?jǐn)?shù)乙醇可以增加囊泡的彈性[23]。

1.8透皮吸收性能

1.8.1透皮量和皮膚滯留量 將姜黃二酮醇質(zhì)體凝膠及其普通凝膠、乳膏分別進(jìn)行小鼠體外擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)態(tài)透皮速率和皮膚滯留量排序均為：醇質(zhì)體凝膠>乳膏>普通凝膠，表明姜黃二酮醇質(zhì)體凝膠的透皮性能顯著高于傳統(tǒng)凝膠劑和乳膏劑，在活血止痛新藥的開發(fā)方面具有應(yīng)用前景[24]。

丹皮酚醇質(zhì)體在體外滲透實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出比體積分?jǐn)?shù)為25%的丹皮酚乙醇溶液高2.5倍的皮膚滯留量和1.6倍的累積滲透量，可能是因?yàn)榈てし哟假|(zhì)體在皮膚上形成了一個(gè)微型緩釋藥物儲(chǔ)庫，延緩了釋放并增強(qiáng)了皮膚滯留力[17]。

在依托度酸醇質(zhì)體及其脂質(zhì)體體外釋放實(shí)驗(yàn)中，24 h釋放率分別為99.3%、86.6%，在體外透皮滲透實(shí)驗(yàn)中，醇質(zhì)體和脂質(zhì)體的最高透皮量分別可達(dá)9.1×10-3、7.9×10-3mg·cm-2·h-1[22]，醇質(zhì)體的釋放率和透皮量均明顯高于脂質(zhì)體。

1.8.2透皮深度 在激光共聚焦顯微鏡(CLSM)下觀察給藥6 h后駱駝蓬堿醇質(zhì)體(HLE)在裸鼠皮膚中的滲透效率，并與駱駝蓬堿脂質(zhì)體(HLL)和駱駝蓬堿溶液(HS)進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，熒光強(qiáng)度順序?yàn)椋篐LE>HLL>HS，且HLE可以穿透整個(gè)皮膚，并在真皮層均勻分布，而HLL和HS僅停留于表皮層，且分布不均勻[25]。在酮洛芬醇質(zhì)體貼劑經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)中以羅丹明123為熒光標(biāo)記，用CLSM可觀察到在皮膚下30～40 μm處有明顯熒光，遠(yuǎn)大于其乙醇溶液的經(jīng)皮滲透深度[11]。

2 醇質(zhì)體透皮促滲機(jī)制

醇質(zhì)體的高通透性與高體積分?jǐn)?shù)乙醇密切相關(guān)，乙醇可以紊亂角質(zhì)層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，使角質(zhì)層活性變強(qiáng)、細(xì)胞間隙變大[26]，使磷脂層的柔韌度和流動(dòng)性增強(qiáng)。由于高體積分?jǐn)?shù)的乙醇還可改善藥物溶解度，加上被動(dòng)擴(kuò)散和毛細(xì)管的吸力作用，利用醇質(zhì)體自身良好的變形性，被包封藥物便可游離到皮膚深層組織[27]。

有研究指出，醇質(zhì)體經(jīng)皮吸收有2條途徑：經(jīng)毛囊和經(jīng)角質(zhì)層。在醇質(zhì)體與脂質(zhì)發(fā)生相互作用時(shí)，囊泡可能會(huì)在途經(jīng)皮膚淺層時(shí)破裂，釋放其包載的藥物，而磷脂停留于表皮上，藥物卻可繼續(xù)單獨(dú)滲透到皮下組織[28]。有研究認(rèn)為，醇質(zhì)體中的磷脂可提高生物相容性，脂質(zhì)囊泡可以與生物膜相融合，直接將藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)[29]。許多研究均發(fā)現(xiàn)，醇質(zhì)體的透皮滲透性能遠(yuǎn)高于其單純乙醇溶液，這說明皮膚通透性的增加不僅僅是靠乙醇發(fā)揮作用，而是囊泡、乙醇、皮膚脂質(zhì)協(xié)調(diào)配合的結(jié)果。

3 醇質(zhì)體二次制劑的應(yīng)用

3.1遞送抗真菌藥物 真菌性皮膚病具有傳染性和易復(fù)發(fā)性[30]，口服抗真菌藥物可能會(huì)出現(xiàn)肝毒性和腎損傷。而以醇質(zhì)體作為局部治療輸送載體治療真菌性皮膚感染，可直接針對(duì)局部皮膚感染和消除藥物因全身吸收引發(fā)的不良反應(yīng)。

長期使用傳統(tǒng)硝酸益康唑(EN)藥膏常引發(fā)局部皮膚的刺激和灼熱感。通過冷法制備的EN醇質(zhì)體，摻入卡波姆934二次制備成凝膠，能夠在大鼠皮膚體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)中12 h內(nèi)控速釋放，透皮速率最高達(dá)(0.46±0.22) μg·cm-2·h-1，透皮量顯著高于其脂質(zhì)體凝膠；在CLSM下觀察到醇質(zhì)體凝膠中的EN可以滲透到表皮的最深處基底層；EN醇質(zhì)體經(jīng)過180 d的穩(wěn)定性評(píng)估，發(fā)現(xiàn)該制劑幾乎無囊泡粒徑變大和聚集的現(xiàn)象；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)EN醇質(zhì)體凝膠的體外抗真菌活性強(qiáng)于其脂質(zhì)體凝膠，這是因?yàn)榇假|(zhì)體強(qiáng)大的擴(kuò)散作用有利于EN進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞壁，以便有效抑制麥角固醇合成，從而達(dá)到很好的抑菌效果[14]。由于該制劑不添加任何乳化劑、防腐劑和表面活性劑，且儲(chǔ)存穩(wěn)定性高，可降低不良反應(yīng)。

將鹽酸布替萘芬醇質(zhì)體凝膠與市售鹽酸布替萘芬軟膏分別進(jìn)行小鼠體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)醇質(zhì)體凝膠24 h透皮量達(dá)240.82 μg·cm-2，而軟膏僅為5.99 μg·cm-2，可見醇質(zhì)體凝膠可減少給藥次數(shù)并縮短治療周期[31]。

盧立康唑醇質(zhì)體凝膠體外抗白色假絲酵母菌的最小質(zhì)量濃度為0.021 μg·mL-1，而市售乳膏的最小抑菌質(zhì)量濃度是它的2.5倍；在經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)中，醇質(zhì)體凝膠同樣表現(xiàn)出更突出的滲透性和皮膚沉積性[32]。

3.2遞送非甾體抗炎藥(NSAIDs) 由于大部分傳統(tǒng)NSAIDs會(huì)非選擇性地抑制環(huán)氧合酶-1和環(huán)氧合酶-2，常出現(xiàn)胃潰瘍、肝損傷、腎損傷和心肌梗死等不良反應(yīng)[33]。目前已有選擇性抑制環(huán)氧合酶-2的NSAIDs上市，即使胃腸道不良反應(yīng)有所減少，但仍有心血管系統(tǒng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能[34]。而NSAIDs外用制劑可以直接作用于發(fā)生炎癥或損傷的皮膚局部，既產(chǎn)生了相當(dāng)于口服制劑提供的鎮(zhèn)痛抗炎效力，又極大地避免了因藥物濃度過高引起的全身不良反應(yīng)[35]。見表1。

表1 幾種NSAISDs醇質(zhì)體二次制劑的優(yōu)勢(shì)Tab.1 Advantages of several NSAISDs ethosomal secondary preparations

3.3遞送治療慢性病的藥物

3.3.1遞送抗高血壓藥物 口服卡維地洛的生物利用度僅為25%～30%，且受肝臟消除的影響較大，故采用減壓薄膜分散法制備卡維地洛醇質(zhì)體，再與丙基甲基纖維素K4、羧甲基纖維素鈉和卡波姆940按比例混合制備成凝膠，與其普通凝膠相比，體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，卡維地洛醇質(zhì)體凝膠具有較高的穩(wěn)態(tài)透皮量和皮膚藥物保留量，在體外藥效學(xué)研究中可持續(xù)、緩慢降低大鼠平均動(dòng)脈壓直到6 h后，有長期平穩(wěn)控制高血壓的潛能[43]。

纈沙坦的絕對(duì)生物利用度約為25%，將纈沙坦制備成醇質(zhì)體凝膠并進(jìn)行大鼠體外藥效研究，發(fā)現(xiàn)其可以在48 h內(nèi)顯著降低大鼠血壓，血壓下降率達(dá)34.11%，且未發(fā)現(xiàn)任何皮膚刺激現(xiàn)象，說明纈沙坦醇質(zhì)體凝膠降壓效果恒定且安全[44]。

尼索地平的生物利用度較低，約為5%，且肝臟首過效應(yīng)明顯，用乙醇注入-勻質(zhì)法制備尼索地平醇質(zhì)體，再二次制備成貼劑，在體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它可以持續(xù)釋放24 h，在體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)醇質(zhì)體貼劑的相對(duì)生物利用度可顯著提高至242.32%，與普通尼索地平口服片劑相比，其醇質(zhì)體貼劑血藥濃度達(dá)峰時(shí)間tmax延后，血藥濃度更平穩(wěn)，藥效持續(xù)時(shí)間更長，很好地避開了口服給藥的波峰波谷現(xiàn)象[45]。

3.3.2遞送抗糖尿病藥物 瑞格列奈的半衰期約為1 h，平均絕對(duì)生物利用度約為56%。優(yōu)選處方制備的瑞格列奈醇質(zhì)體凝膠在體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)中顯示，其24 h的透皮率為96.96%±0.18%，平均透皮速率為2.16 μg·cm-2·h-1，遠(yuǎn)高于其水溶液和醇溶液；瑞格列奈醇質(zhì)體凝膠可以在24 h內(nèi)顯著降低大鼠血糖至(97.3±3.5) mg·dL-1，很好地克服了口服給藥的缺陷[46]。

3.3.3遞送調(diào)脂藥物 辛伐他汀醇質(zhì)體凝膠在室溫下放置12個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)其外觀無明顯變化。體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)表明，辛伐他汀醇質(zhì)體凝膠的透皮量和皮膚沉積量明顯高于其含薄荷腦的普通凝膠，說明醇質(zhì)體在將辛伐他汀遞送入皮的過程中起到關(guān)鍵性作用，其促滲作用不亞于薄荷腦。辛伐他汀經(jīng)口服后在肝臟有高度分布，而外用辛伐他汀正好能減輕患者的肝臟負(fù)擔(dān)[47]。

3.3.4遞送抗痛風(fēng)藥物 非布司他是一種生物利用度約為49%的抗痛風(fēng)藥。采用冷法制備非布司他醇質(zhì)體，再摻入羥丙基甲基纖維素制備成凝膠，在體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)中，非布司他醇質(zhì)體凝膠的透皮率最高達(dá)82.14%±5.8%，透皮速率最高達(dá)28 μg·cm-2·h-1，是普通凝膠的1.66倍；體內(nèi)藥效學(xué)研究表明，非布司他醇質(zhì)體凝膠的藥物峰值濃度Cmax和達(dá)峰時(shí)間tmax分別是市售口服片劑的1.74倍和2倍[16]。

3.4遞送中藥提取的單體 由于傳統(tǒng)中藥劑型不能完全滿足現(xiàn)代個(gè)體化用藥需求，因此將中藥提取的單體制備成醇質(zhì)體復(fù)合制劑，為新藥的開發(fā)提供參考。見表2。

表2 幾種中藥提取的單體醇質(zhì)體二次制劑的優(yōu)勢(shì)Tab.2 Advantages of several ethosomal secondary preparations of Chinese medicine monomers

3.5遞送其他藥物 胸腺素-4(Tβ-4)是一種高分子蛋白類創(chuàng)傷修復(fù)藥，口服給藥很容易在胃腸道遭到結(jié)構(gòu)破壞。將Tβ-4包裹到醇質(zhì)體中做成凝膠，并考察其體外透皮釋放性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Tβ-4醇質(zhì)體凝膠5 h累積透過量是其普通凝膠的1.67倍；在考察小鼠體內(nèi)藥效學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn)，Tβ-4醇質(zhì)體凝膠組的皮膚燙傷創(chuàng)面愈合時(shí)間僅為其普通凝膠組的一半，疤痕愈合時(shí)間也明顯短于空白凝膠組，表明該醇質(zhì)體制劑不僅促進(jìn)了大分子蛋白藥物的經(jīng)皮吸收，還縮短了創(chuàng)面愈合時(shí)間，為大分子蛋白肽類藥物的經(jīng)皮遞送提供了良好方案[60]。

維莫德吉(Vismodegib)是全球首個(gè)口服治療皮膚基底細(xì)胞癌的藥物，其主要不良反應(yīng)有脫發(fā)、味覺異常及肌肉痙攣等。將Vismodegib制成的二元醇質(zhì)體凝膠外用于乳頭瘤小鼠，進(jìn)行抗腫瘤實(shí)驗(yàn)，并與口服Vismodegib比較，發(fā)現(xiàn)Vismodegib二元醇質(zhì)體凝膠表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用，且不良反應(yīng)較小，Vismodegib二元醇質(zhì)體凝膠外用給藥在未來可能替代皮膚基底細(xì)胞癌口服療法[61]。

將雄激素十一酸睪酮以二元醇質(zhì)體包載，再制備成凝膠劑，與其二元醇質(zhì)體相比，雄激素十一酸睪酮二元醇質(zhì)體凝膠在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究中得到了更高的血藥濃度和生物利用度[62]。

4 小結(jié)

醇質(zhì)體作為一種包封率高、變形性佳、滲透性能良好、皮膚安全性高的囊泡結(jié)構(gòu)載體，比傳統(tǒng)脂質(zhì)體具備更多的優(yōu)點(diǎn)。但由于醇質(zhì)體通常都是溶液，經(jīng)皮給藥和長期儲(chǔ)存不便，因此很適合將醇質(zhì)體摻入凝膠基質(zhì)、貼劑基質(zhì)，借助凝膠的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和貼劑的骨架結(jié)構(gòu)，二次制備成新型復(fù)合制劑，使其生物黏附性更好。目前醇質(zhì)體二次制劑還停留在制備工藝、質(zhì)量評(píng)價(jià)、動(dòng)物體外釋放規(guī)律、動(dòng)物體外經(jīng)皮滲透性能的研究階段，少數(shù)研究對(duì)動(dòng)物體內(nèi)外藥效學(xué)、醇質(zhì)體的滲透深度、促透機(jī)制進(jìn)行了研究，但更深層次的微觀促滲透機(jī)制研究和臨床療效還有待進(jìn)一步證實(shí)。大多數(shù)研究為一元醇質(zhì)體，僅包載了1種化學(xué)藥或1種中藥單體，少數(shù)包載了1種化學(xué)藥和1種中藥單體或提取物，有的還包載了2種中藥單體，但極少見中藥復(fù)方醇質(zhì)體二次制劑，這可能是因?yàn)橹兴幈旧沓煞謴?fù)雜，制劑的質(zhì)量控制和指標(biāo)成分的確定還不夠科學(xué)合理。未來可以充分利用中醫(yī)藥瑰寶，深入研究中藥“七情”理論，做好增效減毒的配伍，為設(shè)計(jì)開發(fā)中藥復(fù)方醇質(zhì)體二次制劑提供思路。