崔艷華，李偉之，魏多祥*

(1.三二○一醫(yī)院藥學(xué)部，漢中 723000；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，西安 710043)

自身免疫性肝炎(AIH)是機體對肝細胞產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)所致的慢性肝臟炎癥性疾病[1]，多發(fā)于女性，臨床表現(xiàn)為抗體陽性、免疫球蛋白水平上升、肝細胞損傷和肝組織出現(xiàn)纖維化改變等[2]。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑(如硫唑嘌呤片)作為治療AIH的一線藥物具有良好的治療效果，但長期使用會產(chǎn)生向心性肥胖、低血鉀和繼發(fā)感染等不良反應(yīng)[3]。甘草酸二銨是臨床常用的保肝藥物，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明[4]，其具有抗脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)機體免疫功能和抗炎等多種作用，療效明確，且患者耐受性好。本研究將甘草酸二銨膠囊與硫唑嘌呤片聯(lián)合用于治療AIH，分析其對AIH患者肝纖維化和免疫功能的影響及其用藥安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取AIH患者106例，男52例，女54例；年齡為43～68歲，平均(53.2±5.7) 歲；病程為5個月～7年，平均(3.6±1.7) 年；病情分期：活動期63例，緩解期43例；肝功能分級：A級32例，B級55例，C級19例。診斷標準：符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[5]中AIH的相關(guān)診斷標準。納入標準：①未發(fā)生肝硬化者；②無病毒性肝炎、脂肪肝、藥物性肝損傷等其他肝臟疾病者；③無嚴重心腦血管疾病、造血系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病者；④治療依從性好、對本研究知情同意者。排除標準：①合并惡性腫瘤或其他免疫性疾病需用激素治療者；②肺、腎等嚴重器質(zhì)性病變者；③妊娠或哺乳期婦女；④精神障礙、語言障礙、聽力障礙者。采用隨機數(shù)字表法將106例AIH患者均分為對照組和觀察組，各53例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2治療方法 對照組口服硫唑嘌呤片(浙江奧托康制藥集團股份有限公司，規(guī)格：50 mg)進行治療，2 mg·kg-1，每日1次。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上口服甘草酸二銨膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，規(guī)格：50 mg)進行治療，150 mg·次-1，每日3次。2組均治療3個月。

1.3檢測指標 ①肝功能指標：采用Elisa法檢測患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平(試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)，采用重氮法檢測總膽紅素(TBIL)水平(試劑盒購自北京世紀沃德生物科技有限公司)。②肝纖維化指標:采用Elisa法檢測患者血清Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)和Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平(試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司)。③免疫球蛋白：采用Elisa法檢測患者血清免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白A(IgA)水平(試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)。④不良反應(yīng)：對2組皮疹、腹脹等不良反應(yīng)進行統(tǒng)計。

1.4療效評價 根據(jù)《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》將治療效果分為顯效、有效和無效。顯效：臨床癥狀、體征基本消失，特異性自身免疫性抗體轉(zhuǎn)陰，肝功能恢復(fù)；有效：臨床癥狀、體征有所緩解，特異性自身免疫性抗體滴度降低，肝功能有所改善；無效：臨床癥狀、體征、特異性自身免疫性抗體滴度、肝功能均未見好轉(zhuǎn)?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.12組一般資料比較 2組患者性別、年齡、病程、病情分期、肝功能分級等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of the 2 groups

2.22組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率(88.68%)顯著高于對照組(67.92%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較 (n=53)Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups (n=53)

2.32組肝功能指標比較 治療后，2組血清ALT、AST和TBIL水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組肝功能指標比較Tab.3 Comparison of liver function indexes between the 2 groups

2.42組血清肝纖維化指標比較 治療后，2組血清HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ和LN水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組血清肝纖維化指標水平比較Tab.4 Comparison of serum hepatic fibrosis index levels between the 2 groups

2.52組血清免疫球蛋白水平比較 治療后，2組血清免疫球蛋白水平均降低，且觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組血清免疫球蛋白水平比較Tab.5 Comparison of serum immunoglobulin levels between the 2 groups

2.6不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后，觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率為9.43%，對照組總不良反應(yīng)發(fā)生率為15.09%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應(yīng)比較 (n=53)Tab.6 Comparison of adverse reactions between the 2 groups (n=53)

3 討論

AIH是自身免疫性肝病的種類之一，其發(fā)病原因在于肝膽系統(tǒng)受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊，導(dǎo)致膽肝系統(tǒng)受損引發(fā)炎癥和細胞壞死[6]，臨床上對該病的治療以緩解患者臨床癥狀、改善患者肝功能、減輕肝臟組織學(xué)炎癥、減少肝細胞損害為主。硫唑嘌呤是治療AIH的標準藥物之一，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤，有效抑制淋巴細胞增殖，長期的臨床試驗表明，其在治療AIH疾病方面效果顯著，但隨著治療時間的推移，治療效果呈現(xiàn)劑量依賴，同時損害患者的血液系統(tǒng)，產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)[7]。甘草酸二銨的化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮的類固醇環(huán)相似，能發(fā)揮類固醇樣作用，但無皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)[8]。臨床研究[9]發(fā)現(xiàn)，其能穩(wěn)定溶酶體，具有較強的抗脂質(zhì)過氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用。Anna P等[10]研究結(jié)果表明，甘草酸類藥物治療AIH 可明顯降低患者的轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平，可獲得與激素相同的近期療效。此外，Kalinskabienias A等[11]研究證明，甘草酸制劑可顯著改善存在免疫抑制劑和(或)激素禁忌證的AIH患者的生物化學(xué)指標。因此，治療后，觀察組總有效率高于對照組，同時未引起更多的不良反應(yīng)，這與Chaouali M等[12]研究結(jié)果一致。

AIH患者由于存在抑制性T細胞功能缺陷，產(chǎn)生針對肝細胞的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致患者肝功能受損，ALT、AST和TBIL等指標水平發(fā)生變化。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組ALT、AST和TBIL水平顯著低于對照組，說明甘草酸二銨膠囊聯(lián)合硫唑嘌呤片能顯著改善患者的肝功能，這與Rizvi S等[13]研究結(jié)果一致。甘草酸二銨為甘草提取物和卵磷脂的混合制劑，臨床研究[14]發(fā)現(xiàn)，甘草酸二銨可通過與肝臟中參與代謝腎上腺皮質(zhì)激素的酶結(jié)合，提高機體腎上腺皮質(zhì)激素的水平，發(fā)揮類激素樣作用，起到抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、保護肝細胞膜等作用，從而促進肝功能的恢復(fù)。Tan Q Y等[15]研究證實，甘草酸二銨膠囊能顯著抑制AIH患者肝纖維化進程，本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清肝纖維化指標PC-Ⅲ、LN、HA和Ⅳ-C水平均顯著低于對照組，其作用效果主要表現(xiàn)在：①通過抗氧自由基作用以及誘生肝臟氧自由基清除劑或脂質(zhì)過氧化抑制劑而抑制氧自由基損傷[16]；②甘草酸二銨的水解產(chǎn)物葡萄糖醛酸具有解毒功效，可在一定程度上解除其他治療藥物對肝臟的損傷；③通過抑制磷脂酶A2的活性而起到肝細胞膜保護作用等[17]。

AIH患者由于自身免疫失調(diào)，引起免疫系統(tǒng)對肝臟組織的攻擊，同時導(dǎo)致IgG、IgM和IgA等多種免疫因子水平變化，因此，通過對機體免疫功能進行調(diào)節(jié)能從源頭上治療AIH。張攀等[18]研究顯示，甘草酸二銨能通過誘生干擾素，降低白細胞介素-6和腫瘤壞死因子水平，抑制經(jīng)典和旁路補體激活途徑對機體免疫功能起到調(diào)節(jié)作用，輔助硫唑嘌呤片發(fā)揮免疫抑制功能，達到治療AIH的目的。Donglai Ma等[19]研究結(jié)果顯示，甘草酸二銨聯(lián)合其他藥物對AIH患者進行治療后，免疫球蛋白復(fù)常率達到60%以上。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組IgG、IgM和IgA水平均低于對照組，表明甘草酸二銨對機體免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，這與Xiaofeng Zhai等[20]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，與單獨使用免疫抑制劑硫唑嘌呤片相比，硫唑嘌呤片聯(lián)合甘草酸二銨膠囊能顯著改善患者的肝功能，抑制肝纖維化，調(diào)節(jié)機體免疫功能，具有良好的治療效果，安全性較高，值得臨床推廣使用。