雷欣博鵬 李旭英 代軼楠 黃學(xué)軍 董 偉 高 芬 雷 陵*

1.武漢市普仁醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北 武漢 430081；2.十堰市太和醫(yī)院中醫(yī)科，湖北 十堰 442000；3.十堰市中醫(yī)醫(yī)院肝病重點(diǎn)專科，湖北 十堰 442012

非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic ateatohepatitis,NASH)系非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)的嚴(yán)重類型，5%以上的肝細(xì)胞脂肪變合并小葉內(nèi)炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性。不合并肝纖維化或僅有輕度肝纖維化(F0-1)為早期NASH；合并顯著肝纖維化或間隔纖維化(F2-3)為纖維化性NASH；合并肝硬化(F4)為NASH肝硬化[1]。該病是臨床常見(jiàn)的肝臟疾病，近年來(lái)，NASH的發(fā)病率呈不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)，其在世界范圍內(nèi)的患病率約為6%～33%，國(guó)內(nèi)患病率高達(dá)15%～20%[2]。在飲食結(jié)構(gòu)紊亂及生活習(xí)慣改變等因素作用下，NASH發(fā)生的人群不再只是中老年人，青少年甚至兒童的患病率也在升高。故對(duì)于NASH的診治及研究成為一項(xiàng)重大課題[3]。自擬脂炎平顆粒是十堰市中醫(yī)醫(yī)院采用鄂西北武當(dāng)山地區(qū)道地中草藥為主要成分研制的一種中藥制劑。該制劑具有疏肝清熱、健脾祛濕、化痰通絡(luò)功效。經(jīng)多年臨床觀察，對(duì)治療非酒精性脂肪性肝炎有滿意效果。為深入系統(tǒng)地研究其有效性及不良反應(yīng)，2017年1月至2018年12月，筆者開(kāi)展了經(jīng)湖北省衛(wèi)生健康委員會(huì)立項(xiàng)資助的“自擬脂炎平顆粒治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床研究”課題。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年12月十堰市中醫(yī)醫(yī)院肝病科門診就醫(yī)的非酒精性脂肪性肝炎患者100例為研究對(duì)象。隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各50例。對(duì)照組中男30例，女20例；年齡19～70歲，平均(45.31±12.09)歲；病程5月至17年，平均(67.77±52.49)月。觀察組中男31例，女19例；年齡18～69歲，平均(44.78±11.78)歲；病程6月至16年，平均(68.32±53.65)月。兩組治療前性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 疾病診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組《非酒精性脂肪性肝病診療指南》(2010年修訂版)標(biāo)準(zhǔn)[4]。包括①無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140g/周(女性<70g/周)；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病；③肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可供解釋；④有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持續(xù)增高半年以上；⑤肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候參照國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布的中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》有關(guān)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。即肝郁痰熱證：肝氣郁滯，痰熱內(nèi)蘊(yùn)，以兩脅脹痛、灼熱、煩躁易怒、失眠多夢(mèng)、眩暈頭痛、吐黃痰、舌紅苔黃膩、脈弦數(shù)等為常見(jiàn)癥的證候。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合非酒精性脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)辨證屬于肝郁痰熱證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>70歲；伴有活動(dòng)性消化性潰瘍、慢性腸炎，有心、腦、腎、神經(jīng)、精神病和不穩(wěn)定性糖尿病，有吸毒及血吸蟲病史；妊娠、哺乳期，有受孕可能未采取有效避孕措施；接受本試驗(yàn)后服用其他與治療本病相關(guān)中西藥物或未按規(guī)定用藥、資料不全等影響療效及安全性判斷者。

1.4 方法 對(duì)照組以益肝靈分散片(由江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司提供，每片含水飛薊素38.5 mg)2片，口服，每日3次。觀察組采用自擬脂炎平顆粒(方由香附12 g，川芎10 g，瓜蔞20 g，白術(shù)15 g，法半夏12 g，白芍15 g，山楂15 g，決明子12 g，黃連10 g，梔子12 g，敗醬草20 g等12味組成。統(tǒng)一由十堰市中醫(yī)醫(yī)院制劑室加工制成顆粒劑，每袋20 g)1袋，口服，一日3次。均治療3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo) ①肝功能。包括血清總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、血清總蛋白(TP)、白蛋白(AIb)；②血脂。包括總膽固醇(CHO)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；③影像學(xué)(B超)。重點(diǎn)觀察肝臟實(shí)質(zhì)形態(tài)、近遠(yuǎn)場(chǎng)回聲、出肝表面回聲線、肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)等;④中醫(yī)證候。包括脅肋脹痛、頭昏身困、脘腹痞悶、納差、口粘口苦、心煩、大便秘結(jié)、尿黃、舌質(zhì)紅、舌苔黃膩、脈弦滑等；⑤安全性指標(biāo)。包括生命體征(體溫、呼吸、脈搏、血壓)、尿液分析、血液分析、腎功能、心電圖等。上述各項(xiàng)指標(biāo)治療前后分別檢測(cè)1次，治療期間1月復(fù)查1次肝功能、血脂、肝膽脾B超，隨時(shí)觀察記錄癥狀、體征變化，同時(shí)注意服藥后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.6 療效判定 參照相關(guān)文獻(xiàn)[6]判定。影像學(xué)(B超)療效按臨床控制、顯效、有效、無(wú)效評(píng)定。其中臨床控制：肝臟B超恢復(fù)正常；顯效：肝臟B超恢復(fù)2個(gè)等級(jí)；有效：肝臟B超恢復(fù)1個(gè)等級(jí)；無(wú)效：肝臟B超無(wú)變化。中醫(yī)證候療效按基本痊愈、顯效、有效、無(wú)效判定。其中基本痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。總有效率=(臨床控制或基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/各組病例總數(shù)×100%。

2 結(jié)果

本組病例于療程結(jié)束時(shí)，扣除脫落和數(shù)據(jù)不全的11例患者，按實(shí)際89例患者(其中對(duì)照組44例，觀察組45例)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果如下。

2.1 兩組治療前后肝功能變化情況 療程結(jié)束時(shí)，觀察組ALT、AST、GGT與同組治療前比較及與對(duì)照組治療后比較，均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后肝功能變化情況比較

2.2 兩組治療前后血脂變化情況 治療后，觀察組對(duì)血脂具有良好改善作用，其中對(duì)CHO、TG、HDL-C改善作用，與同組治療前比較具有顯著性差異(P<0.05)。對(duì)CHO、TG改善作用，與對(duì)照組治療后比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血脂變化情況比較

2.3 兩組治療后影像學(xué)(B超)改善情況 經(jīng)治療3個(gè)月，對(duì)照組總有效率為63.64%，觀察組總有效率為84.44%。經(jīng)檢驗(yàn)，兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后影像學(xué)(B超)改善情況比較 (例)

2.4 中醫(yī)證候療效情況 經(jīng)治療1個(gè)療程，對(duì)照組總有效率為77.27%,觀察組總有效率為93.33%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后中醫(yī)證候療效比較 (例)

2.5 不良反應(yīng) 本組采用自擬脂炎平顆粒治療的患者中，予開(kāi)始服藥1周內(nèi)，出現(xiàn)胃脘部不適或輕微疼痛5例，輕度腹瀉2例，腹部不適或隱痛4例，經(jīng)調(diào)整為飯后半小時(shí)服藥，或予以對(duì)癥處理后消失，均未因不良反應(yīng)而終止用藥。所有患者治療期間未出現(xiàn)腎功能、心電圖、血液分析、尿液分析異常。

3 討論

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是指無(wú)過(guò)量飲酒史，而出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性、彌散性肝小葉輕度炎癥和/或有肝竇周圍、肝中央靜脈膠原沉積等病理特征的慢性肝臟炎性疾病[7-8]，本病是非酒精性脂肪性肝病中常見(jiàn)的臨床類型，如不能得到有效控制，可演變?yōu)楦卫w維化及肝硬化，甚至有發(fā)生肝癌危險(xiǎn)。該病屬中醫(yī)“肝癖”“積聚”“脅痛”“黃疸”“痰濁”“肥氣”及“濕阻”等范疇。其發(fā)生與不良生活方式密切相關(guān)。由于飲食失節(jié)，過(guò)食肥甘，饑飽無(wú)度，或久坐不動(dòng)，缺少運(yùn)動(dòng)，或熬夜晚起，作息不規(guī)律，或因生活節(jié)奏快，精神壓力大，思慮太過(guò)，情志失調(diào)，從而導(dǎo)致肝失疏泄，脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)生，聚濕成痰，蘊(yùn)而化熱。病位在肝脾二臟?；静C(jī)為郁、濕、痰、熱痹阻肝絡(luò)。

益肝靈分散片是臨床常用的有效保肝藥，具有清熱利濕功效。該藥主要成分水飛薊素是一種抗氧化劑，從乳薊中提取獲得[9]。本品具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、減少自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化等作用。研究[10]顯示其可降低肝臟內(nèi)脂質(zhì)含量及過(guò)氧化產(chǎn)物生成，保護(hù)線粒體超微結(jié)構(gòu)，使炎癥因子TNF-α和IL-6水平恢復(fù)正常，具有抗氧化應(yīng)激作用，為水飛薊素治療NAFLD提供了有利的理論支持?？深A(yù)防肝硬化、脂肪肝、膽管炎、牛皮癬等癥[11-12]。

自擬脂炎平顆粒以香附、川芎疏肝行氣、活血通絡(luò)；瓜蔞清熱化痰、理氣通便；白術(shù)、法半夏健脾祛濕化痰；白芍調(diào)和肝脾、柔肝止痛；山楂消食健胃、行氣散淤、化濁降脂；決明子清肝泄熱、潤(rùn)腸通便；黃連、梔子、敗醬草清熱瀉火、祛濕解毒，其中敗醬草對(duì)促進(jìn)肝細(xì)胞再生、防止肝細(xì)胞變性、改善肝功能具有良好作用。據(jù)現(xiàn)代藥理[13]實(shí)驗(yàn)表明，白術(shù)具有提高免疫力、保肝護(hù)肝、抗腫瘤、降血糖、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、利尿、抗菌、抗凝血、抗衰老等藥理作用。白芍含白芍總苷，具有保肝降酶作用。白芍總苷對(duì)急性肝損傷可明顯降低ALT、AST水平，減輕肝細(xì)胞的變性、壞死[14]。山楂能預(yù)防和糾正脂類代謝紊亂，山楂總黃酮對(duì)高脂血癥大鼠的血管損傷有明顯保護(hù)作用[15]。決明子具有保肝護(hù)肝、明目、降血壓、降血脂、抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)、抑制細(xì)菌和皮膚真菌、抑制癌細(xì)胞、抗血小板聚集等效果[16]。決明子乙醇提取物通過(guò)抑制AMPK/SREBP-1c/FAS信號(hào)途徑來(lái)調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)合成[17]。以上諸藥合用共奏疏肝清熱、健脾祛濕、化痰通絡(luò)之效。本試驗(yàn)觀察表明，自擬脂炎平顆粒有良好的改善肝功能、影像學(xué)及降低血脂作用，對(duì)NASH中醫(yī)證候有效率達(dá)93.33%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的77.27%(P<0.05)，無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用。