艾明華，譚小平，徐超，張慶，李杰，陳萬靜

（長江大學附屬第一醫(yī)院1.消化內(nèi)科；2.麻醉科，湖北 荊州434000）

肝硬化失代償期患者建議定期內(nèi)鏡隨訪食管胃底靜脈曲張程度，必要時需反復(fù)多次行內(nèi)鏡下治療術(shù)。內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)包括內(nèi)鏡下硬化劑注射法（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）、食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（esophageal varix ligation，EVL）和胃底組織膠注射術(shù)（histoacryl injection，HI）。這些方法對操作者技術(shù)要求高，且風險大，操作時間較長，術(shù)中出血可能會誘發(fā)或加重肝性腦病，而患者在清醒狀態(tài)下很難配合治療，易頻繁惡心嘔吐，有增加消化道出血的風險。因此，大多數(shù)醫(yī)院選擇氣管插管全麻下行該類手術(shù)，但術(shù)中常用麻醉藥物需經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化，增加了患者肝臟負擔，且麻醉鎮(zhèn)靜藥物也有誘發(fā)肝性腦病的風險[1]。臨床上將未經(jīng)控制的顯性肝性腦病（overt hepatic encephalopathy，OHE）作為手術(shù)禁忌證[2]。輕微肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE）患者發(fā)生OHE 和門脈高壓的風險較高，也應(yīng)高度重視。本文旨在研究無痛內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)中丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼應(yīng)用對肝硬化MHE 的潛在影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 患者資料本試驗為前瞻性隊列研究，采用傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM），納入長江大學附屬第一醫(yī)院2018年1月－2019年11月收治的符合納入和排除標準的肝硬化食管胃靜脈曲張患者92 例，按照MHE 診斷標準將患者分為MHE 組（n=44）和對照組（無肝性腦病，n=48）。其中，男64 例，女28 例，年齡28～64 歲。兩組患者性別、年齡、食管胃靜脈曲張程度和肝硬化Child-Pugh 分級等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。所有患者均簽署手術(shù)同意書及臨床研究同意書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.1.2 納入標準①所有入選對象均符合我國肝硬化診治指南的診斷標準[3]；②數(shù)字連接試驗（number connection test，NCT）和數(shù)字符號試驗（digital symbol test，DST）均陽性，即診斷為MHE[1]。

1.1.3 排除標準①年齡＞64 歲；②有OHE 者；③近4周服用鎮(zhèn)靜劑、安眠劑等藥物；④存在理解困難或視聽障礙者；⑤有嚴重心、腦、肺和腎疾病，不能耐受麻醉或手術(shù)者。

1.2 方法

1.2.1 監(jiān)測和鎮(zhèn)靜過程行氣管插管全身麻醉，監(jiān)測患者基礎(chǔ)生命體征，包括血壓、心率、呼吸頻率和血氧飽和度，由不參與內(nèi)鏡手術(shù)的專業(yè)麻醉師進行。麻醉開始時，靜脈給予瑞芬太尼1.0 μg/kg，2 min 后緩慢靜脈推注丙泊酚1.2～1.6 mg/kg，待患者達到全身麻醉狀態(tài)（睫毛反射消失、呼之不應(yīng)時），可進行手術(shù)，使用輸液泵連續(xù)輸注丙泊酚，速度維持在3～5 mg/（kg·h），如有身體活動或不適的跡象，再額外靜脈輸注20 mg丙泊酚，并在需要時提高輸注速率。間斷推注羅庫溴銨維持肌松，根據(jù)患者情況調(diào)整藥物劑量，維持合適的麻醉深度，如果觀察到心肺抑制情況，則減少鎮(zhèn)靜藥劑量，增加氧流量。

1.2.2 NCT采用NCT量表記錄每位患者術(shù)前1 d、術(shù)后2 h 和術(shù)后24 h 的NCT 評分。評分方法：將1～25的數(shù)字隨機分布在紙上，要求受試者用筆將1～25按順序連接起來。陽性標準：年齡＜35 歲，用時＞34.3 s；年齡35～44歲，用時＞45.7 s；年齡45～54歲，用時＞52.8 s；年齡55～64歲，用時＞61.9 s。

1.2.3 DST采用韋氏成人智力量表中國修訂版（Wechsler adult intelligence scale-revised in China，WAIS-RC）于術(shù)前1 d、術(shù)后2 h 和術(shù)后24 h 進行評定。數(shù)字1～9代表了九種簡單符號，把符號填寫在相應(yīng)的數(shù)字下面，受試者在測定90 s內(nèi)按順序依次寫出與數(shù)字相應(yīng)的符號數(shù)，每一個正確填充記1.0分，倒轉(zhuǎn)符號記0.5 分，錯誤為0.0 分。陽性標準：年齡＜35歲，得分＜40.5 分；年齡35～44 歲，得分＜35.0 分；年齡45～54 歲，得分＜28.5 分；年齡55～64 歲，得分＜26.0分。

1.3 觀察指標

1.3.1 主要觀察指標內(nèi)鏡術(shù)后MHE癥狀加重，表現(xiàn)為NCT評分增加，DST評分減少。術(shù)中所使用麻醉藥物均起效快、代謝迅速，瑞芬太尼半衰期為10～20 min，丙泊酚半衰期為30～60 min，為排除術(shù)中麻醉藥物對患者意識的影響，NCT評分及DST評分至少要在術(shù)后2及24 h完成。

1.3.2 次要觀察指標麻醉復(fù)蘇時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料以例表示，行χ2檢驗；。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NCT和DST評分比較

兩組患者術(shù)前、術(shù)后2 h 和術(shù)后24 h 的NCT 和DST 評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；MHE 組術(shù)后NCT 評分及DST 評分與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組術(shù)后NCT評分及DST 評分與術(shù)前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2和3。

表2 兩組患者不同時點NCT評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of NCT scale at different time point between the two groups （score，±s）

表2 兩組患者不同時點NCT評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of NCT scale at different time point between the two groups （score，±s）

注：?與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）

組別MHE組（n=44）術(shù)后24 h 58.4±14.2?術(shù)前59.0±12.3術(shù)后2 h 61.1±17.2?對照組（n=48）t值P值40.3±10.6?7.01 0.000 41.6±8.5 7.56 0.000 43.0±11.3?6.04 0.000

2.2 兩組患者麻醉復(fù)蘇時間和不良事件發(fā)生情況比較

MHE 組麻醉復(fù)蘇時間平均為（7.2±2.7）min，對照組平均為（6.9±3.5）min，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有患者均未發(fā)生不良事件。

表3 兩組患者不同時點DST評分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of DST scale at different time point between the two groups （score，±s）

表3 兩組患者不同時點DST評分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of DST scale at different time point between the two groups （score，±s）

注：?與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）

組別MHE組（n=44）術(shù)后24 h 30.5±8.1?術(shù)前31.1±7.3術(shù)后2 h 32.2±8.5?對照組（n=48）t值P值40.5±8.9?-6.12 0.000 41.2±9.2-5.21 0.000 42.4±10.4?-5.24 0.000

3 討論

肝硬化患者行胃鏡檢查過程中發(fā)生惡心、嘔吐等反應(yīng)，有誘發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的風險[4]，且內(nèi)鏡下治療風險較大，一般在麻醉下進行。瑞芬太尼和丙泊酚具有起效快、半衰期短的特點，丙泊酚有良好的鎮(zhèn)靜催眠遺忘作用但無鎮(zhèn)痛作用，瑞芬太尼是一種新型的阿片類受體激動劑，具有起效迅速、作用時間短而強的優(yōu)點，兩者常在內(nèi)鏡手術(shù)麻醉中聯(lián)合使用[5]。MHE 是肝性腦病發(fā)病過程中非常隱匿的階段，此時，肝硬化患者會出現(xiàn)神經(jīng)心理學/神經(jīng)生理學異常而無定向力障礙、無撲翼樣震顫等，即認知功能正常[6-7]。術(shù)前MHE 通常隱匿難以察覺，而使用麻醉劑是肝性腦病常見的誘發(fā)因素之一，臨床上未經(jīng)控制的OHE為內(nèi)鏡手術(shù)禁忌證，但關(guān)于MHE的研究較少，在無痛胃鏡治療術(shù)中，MHE 有轉(zhuǎn)變?yōu)镺HE的風險。

FAGà 等[8]研究表明，丙泊酚用于肝硬化患者深度鎮(zhèn)靜時，不會引起肝性腦病或加重MHE，且未發(fā)生嚴重的并發(fā)癥。國內(nèi)有研究[9]報道，無痛胃鏡下肝硬化EVL中使用丙泊酚與芬太尼聯(lián)合鎮(zhèn)靜是安全的，且患者耐受性好，醫(yī)生操作更順利。有文獻[10]報道，僅使用內(nèi)鏡下EVL 單一手術(shù)方式，手術(shù)時間較短，但內(nèi)鏡下胃HI 聯(lián)合EVL 或EIS 手術(shù)耗時較長，需要相對大劑量的麻醉劑。KHAMAYSI等[11]探討了丙泊酚與咪達唑侖在代償期肝硬化合并MHE 患者中進行無痛胃鏡檢查的安全性，結(jié)果顯示，丙泊酚比咪達唑侖更安全、復(fù)蘇時間更短，且不會加重MHE。HOR等[12]對1例肝硬化肝性腦病合并癲癇持續(xù)狀態(tài)者使用丙泊酚治療，患者癥狀立即得到控制，且安全有效。但WATANABE 等[13]指出，在無痛內(nèi)鏡下食管靜脈曲張EIS 中使用丙泊酚，術(shù)后2 h NCT 評分增加，表明MHE 加重，但該文獻僅采用NCT 評分評價MHE 癥狀，且病例數(shù)較少，有一定的偏倚。

本研究顯示，MHE 組術(shù)前、術(shù)后2 h及術(shù)后24 h均存在MHE，對照組不同時間點均無MHE 發(fā)生；提示無痛內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)對MHE 無明顯影響，且不會誘發(fā)OHE，丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼用于肝硬化食管胃靜脈曲張術(shù)患者的麻醉時，不會引起肝性腦病或加重MHE，與無肝性腦病的患者相比，不需要調(diào)整藥物劑量，且無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，是一種安全舒適的手術(shù)方式。本研究的優(yōu)勢在于：①按國內(nèi)指南率先使用NCT 和DST 兩個量表定義MHE；②評價了丙泊酚及瑞芬太尼兩種麻醉藥物聯(lián)合使用，對MHE 患者無痛內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)的安全性；③包含了術(shù)前、術(shù)后2 h和術(shù)后24 h的評分數(shù)據(jù)；④提出在無痛內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)中，MHE并不影響患者的麻醉蘇醒時間。

綜上所述，無痛內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)中使用丙泊酚和瑞芬太尼聯(lián)合麻醉，對MHE 無明顯影響，且不會誘發(fā)OHE，是一種安全、舒適的治療方法，值得在臨床中推廣。但本研究存在一定局限性，僅為單中心前瞻性隊列研究，且病例數(shù)較少，仍需在今后的研究中加大樣本量，行隨機對照試驗來證實。