許郭華， 黃萬秀， 青 剛

廣安市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，四川 廣安 638001

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷引起的彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸窘迫與難治性低氧血癥，病死率30%～50%，具有起病急驟、病情進(jìn)展迅速等特點(diǎn)[1]。因此，盡早判斷ARDS患者病情嚴(yán)重程度和評(píng)估患者預(yù)后，并制定適當(dāng)治療策略，對降低患者病死率尤為重要[2]。引起ARDS的病理、生理原因包括內(nèi)皮屏障破壞、細(xì)胞因子分泌失調(diào)和嚴(yán)重的肺部炎癥反應(yīng)。有研究報(bào)道，膿毒癥患者血清1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate，S1P)水平明顯降低，可能與炎癥和內(nèi)皮損傷有關(guān)[3]。生長分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員，為應(yīng)激反應(yīng)性細(xì)胞因子。有研究報(bào)道，血清GDF-15升高與急性呼吸衰竭患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[4]。尿酸是一種嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，具有抗氧化作用。慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清尿酸水平升高與患者預(yù)后較差密切相關(guān)[5]。目前，血清S1P、GDF-15、尿酸與ARDS患者病情進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)性的報(bào)道較少。本研究旨在探討血清S1P、GDF-15、尿酸對ARDS患者臨床預(yù)后的影響及評(píng)估價(jià)值，為臨床治療ARDS提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2018年1月至2020年1月收治的100例ARDS患者為觀察組，根據(jù)氧合指數(shù)將患者分為輕度組[200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)<氧合指數(shù)≤300 mmHg,n=40]、中度組(100 mmHg<氧合指數(shù)≤200 mmHg，n=29)與重度組(氧合指數(shù)≤100 mmHg，n=31)[6]；根據(jù)患者治療后28 d存活情況，分為病死組(n=34)與存活組(n=66)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)經(jīng)X線影像正位掃描發(fā)現(xiàn)雙肺出現(xiàn)斑片狀陰影；(3)發(fā)病至入院時(shí)間<24 h；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肝、腎等重要臟器功能不全者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)合并免疫功能障礙者；(4)合并精神疾病者；(5)妊娠及哺乳期女性；(6)近期使用免疫抑制劑治療者。同時(shí)，選取同期體檢的100例健康者為健康組。健康組男性50例，女性50例；年齡25～75歲，平均年齡(60.28±5.41)歲；體質(zhì)量指數(shù)(22.59±1.83)kg/m2。觀察組男性57例，女性43例；年齡25～78歲，平均年齡(61.53±7.49)歲；體質(zhì)量指數(shù)(23.18±2.16)kg/m2。健康組與觀察組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。輕度組男性21例，女性19例；年齡25～76歲，平均年齡(60.20±8.14)歲；體質(zhì)量指數(shù)(22.85±1.73)kg/m2。中度組男性18例，女性11例；年齡26～78歲，平均年齡(61.33±10.36)歲；體質(zhì)量指數(shù)(23.29±1.85)kg/m2。重度組男性18例，女性13例；年齡25～78歲，平均年齡(63.43±9.34)歲；體質(zhì)量指數(shù)(23.50±1.96)kg/m2。不同病情程度患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 研究對象均抽取外周靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心10 min，分離上層血清，置于-80℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清S1P、GDF-15水平；采用全自動(dòng)生化分析儀檢測血清尿酸水平。血清S1P檢測試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，血清GDF-15檢測試劑盒購自中國上海亞培生物科技有限公司，尿酸檢測試劑盒購自美國羅氏診斷公司。

1.3 觀察指標(biāo) 檢測并比較各組血清S1P、GDF-15、尿酸水平。記錄觀察組患者入院時(shí)序貫器官衰竭評(píng)估(sequential organ failure assessment，SOFA)評(píng)分、急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)，比較病死組與存活組SOFA評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分。分析S1P、GDF-15、尿酸與ARDS患者28 d死亡的相關(guān)性及用于評(píng)估ARDS患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 健康組與觀察組血清S1P、GDF-15、尿酸比較 觀察組血清GDF-15、尿酸水平高于健康組，血清S1P水平低于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 健康組與觀察組血清S1P、GDF-15、尿酸比較

2.2 不同病情程度患者血清S1P、GDF-15、尿酸比較 重度組、中度組血清S1P水平低于輕度組，且重度組低于中度組；重度組、中度組血清GDF-15、尿酸水平高于輕度組，且重度組高于中度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同病情程度患者血清S1P、GDF-15、尿酸比較

2.3 存活組與病死組患者臨床指標(biāo)比較 病死組與存活組的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病死組患者血清GDF-15、尿酸、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分均高于存活組，血清S1P水平低于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 存活組與病死組患者臨床指標(biāo)比較

2.4 ARDS患者28 d死亡影響因素分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示， APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分以及血清S1P、GDF-15、尿酸是影響ARDS患者28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 ARDS患者28 d死亡影響因素分析

2.5 血清S1P、GDF-15、尿酸預(yù)測ARDS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值 血清S1P預(yù)測ARDS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的受試者工作特征曲線下面積為0.843(95%可信區(qū)間0.726～0.961，P<0.05)，敏感度、特異度分別為0.800、0.850，截?cái)嘀禐?96.70 nmol/L；血清GDF-15預(yù)測ARDS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的受試者工作特征曲線下面積為0.928(95%可信區(qū)間0.856～0.985，P<0.05)，敏感度、特異度分別為0.833、0.900，截?cái)嘀禐? 815.38 pg/ml；血清尿酸預(yù)測ARDS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的受試者工作特征曲線下面積為0.789(95%可信區(qū)間0.661～0.917，P<0.05)，敏感度、特異度分別為0.767、0.750，截?cái)嘀禐?.74 mg/dl。見圖1。

圖1 預(yù)測ARDS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)受試者工作特征曲線

3 討論

ARDS是由各種肺內(nèi)、肺外致病因素引起的急性彌漫性肺損傷，進(jìn)而發(fā)展成急性呼吸衰竭，是臨床常見的急危重癥之一，治療不及時(shí)可引起膿毒癥、休克等并發(fā)癥[8-9]。早期預(yù)測ARDS患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，進(jìn)而行個(gè)體化治療，對改善患者臨床預(yù)后具有重要意義。

S1P在增殖和存活、細(xì)胞遷移、炎癥介質(zhì)合成、組織重塑等多種生理、病理過程中起重要調(diào)節(jié)作用[10]。同時(shí)，S1P也是有效的內(nèi)皮細(xì)胞激動(dòng)劑和血管生成因子，可有助于維持血管內(nèi)皮完整性。而內(nèi)皮損傷和屏障破壞在ARDS中起重要作用。有研究報(bào)道，血清S1P水平降低的小鼠表現(xiàn)出血管通透性增加、肺水腫形成和炎癥激發(fā)后存活率降低[11]。ARDS患者的血清S1P水平顯著降低，且與患者臨床預(yù)后較差有關(guān)[12]。GDF-15是由巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子β家族成員之一。在損傷、炎癥等病理?xiàng)l件下，血清GDF-15表達(dá)明顯升高，其具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、凋亡及炎癥反應(yīng)等作用[13]。GDF-15可通過干擾趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)和整聯(lián)蛋白的激活來抑制多形核白細(xì)胞募集，而多形核白細(xì)胞的募集和激活在ARDS中起著至關(guān)重要的作用。有研究報(bào)道，肺動(dòng)脈高壓患者肺組織 GDF-15表達(dá)顯著升高，肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與凋亡與GDF-15水平高低關(guān)系密切[14]。有研究報(bào)道，血清GDF-15水平升高與ARDS患者的預(yù)后不良密切相關(guān)[15]。血清尿酸水平與機(jī)體組織缺氧和全身性炎癥反應(yīng)有關(guān)；也可通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，充當(dāng)氧化應(yīng)激源并降低氮氧化物的生物利用度，從而參與病理性炎癥反應(yīng)。有研究報(bào)道，血清尿酸水平與慢性阻塞性肺疾病患者的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可直觀反映病情進(jìn)展程度[16]。Hyun等[17]研究報(bào)道，血清尿酸水平升高與ARDS患者的病死率增加有關(guān)，是影響ARDS患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，觀察組血清GDF-15、尿酸水平高于健康組，血清S1P水平低于健康組，且血清GDF-15、尿酸水平隨著ARDS患者病情加重逐漸增高，血清S1P水平隨著ARDS患者病情加重逐漸降低， 說明血清S1P、GDF-15和尿酸均參與ARDS發(fā)生、發(fā)展，其水平變化與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)。病死組患者血清GDF-15、尿酸水平高于存活組，血清S1P水平低于存活組，提示血清S1P、GDF-15、尿酸變化與ARDS患者的臨床預(yù)后有關(guān)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示， APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分以及血清S1P、GDF-15、尿酸是影響ARDS患者28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。血清S1P、GDF-15、尿酸預(yù)測ARDS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的受試者工作特征曲線下面積>0.500，提示血清S1P、GDF-15、尿酸水平可用以輔助評(píng)估ARDS患者的預(yù)后，有助于盡早實(shí)施干預(yù)措施，改善患者臨床預(yù)后。

綜上所述，ARDS患者血清S1P、GDF-15、尿酸水平與其病情嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)，對ARDS患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)具有較高預(yù)測價(jià)值。