王麗娜，趙瑞婧，高穎，劉美芳，李娜苗，張瑩瑩，范亞莉，白潔，李建英

作者單位：1西安市中心醫(yī)院呼吸與危重癥科，陜西 西安710003；2延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安716000

臨床上，惡性腫瘤中發(fā)病率及死亡率最高的是肺癌，5年生存率低于5%，非小細(xì)胞肺癌約占85%以上，也是最常見的組織學(xué)類型，接近2/3 的病人在確診時(shí)已是晚期，錯(cuò)失了最佳的治療時(shí)機(jī)，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦以含鉑類雙藥聯(lián)合化療的方案為一線治療方案，但仍出現(xiàn)治療后病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)。多西他賽屬于紫杉烷類抗腫瘤藥，具有較為廣泛且療效顯著的抗瘤作用，在非小細(xì)胞肺癌的治療中應(yīng)用廣泛，也是臨床上標(biāo)準(zhǔn)的二線化療選擇方案之一，但其單獨(dú)使用有效率低且不良反應(yīng)發(fā)生率高；阿帕替尼（商品名：艾坦）是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型口服抗腫瘤靶向藥物，是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）-2 抑制劑，具有抗血管生成活性作用，在臨床上因其給藥簡(jiǎn)單、依從性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)在越來越多的實(shí)體惡性腫瘤已廣泛應(yīng)用。針對(duì)一線治療失敗的非小細(xì)胞肺癌的抗血管生成藥物聯(lián)合化療已成為研究熱點(diǎn)之一，故本研究就既往使用阿帕替尼聯(lián)合多西他賽與多西他賽單藥治療在一線治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的研究上將其有效率及與治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行合并，為在今后的臨床上治療一線失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的選擇上提供更合理、更科學(xué)的理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1

納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為臨床經(jīng)影像學(xué)或病理檢查確診的非小細(xì)胞肺癌；研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；對(duì)照組干預(yù)措施：多西他賽單藥治療，試驗(yàn)組干預(yù)措施：阿帕替尼聯(lián)合多西他賽；結(jié)局指標(biāo)：疾病控制率和不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.1.2

排除標(biāo)準(zhǔn) 排除病理學(xué)或影像學(xué)證實(shí)的小細(xì)胞肺癌或其他類型的惡性腫瘤、治療中聯(lián)合其他多種治療方案、其他非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究類型、研究?jī)?nèi)容不完整及全文無法獲得的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)不充分或者描述不清的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

用apatinib、Docetaxel、Lung cancer主題詞在pubmed、FMRS等外文數(shù)據(jù)庫中檢索；用主題詞阿帕替尼、多西他賽、非小細(xì)胞肺癌在CNKI、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索等。檢索截止至2020年3月。英文檢索式為“（apatinib[ALL］AND lung cancer[ALL］OR lung carcinoma[ALL］AND docetaxe[lALL］），中文檢索式為“阿帕替尼AND 多西他賽AND 肺癌”。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與提取

1.3.1

文獻(xiàn)篩選 由2名研究者按照研究目標(biāo)及納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)并提取資料，若出現(xiàn)意見分歧時(shí)增加1名研究人員進(jìn)行討論協(xié)商。

1.3.2

資料提取 研究提取的資料包括：第一作者、發(fā)表年份、男女性別、病例數(shù)、干預(yù)措施、治療周期、有效率及不良反應(yīng)的發(fā)生情況等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3 軟件分析，以

P

＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用優(yōu)勢(shì)比（

OR

）、95%

CI

評(píng)估各研究間的效能。采用

χ

檢驗(yàn)評(píng)估各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)各研究之間不存在異質(zhì)性（

P

＞0.10，

I

＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素再進(jìn)行亞組分析及敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

2.1.1

各研究的基本特征 按檢索策略初步檢索后共獲得931 篇文獻(xiàn)，研究者通過對(duì)檢索文獻(xiàn)的題目、摘要及全文閱讀后排除聯(lián)合其他治療方案的、數(shù)據(jù)不完整、會(huì)議摘要共924 篇，最終納入7 篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，包括765 例病人，具體檢索流程見圖1，所納入研究的基本特征詳見表1。

圖1 阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療一線治療失敗非小細(xì)胞肺癌納入和排除文獻(xiàn)篩選流程

2.1.2

納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 6 個(gè)RCT 研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法分組，1 個(gè)研究根據(jù)治療方式不同進(jìn)行分組，本研究采用cochrane 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，見圖2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1

疾病控制率 7項(xiàng)研究均報(bào)道了臨床治療有效率的比較，納入研究間存在異質(zhì)性（

P

=0.06，

I

=50%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩種治療方案有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

OR

=4.55，

P

＜0.0001，95%

CI

：2.25～6.38），見圖3，即阿帕替尼聯(lián)合多西他賽更有利于推廣治療一線治療失敗的非小細(xì)胞肺癌。

2.2.2

不良反應(yīng) 高血壓：3 項(xiàng)研究詳細(xì)報(bào)道了發(fā)生高血壓的情況，研究間存在異質(zhì)性（

P

=0.13，

I

=52%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組治療方案相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

OR

=0.75，

P

=0.77，95%

CI

：0.11～5.04）。

表1 納入研究的阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療一線治療失敗非小細(xì)胞肺癌基本特征

圖2 納入研究的阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療一線治療失敗非小細(xì)胞肺癌文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 阿帕替尼聯(lián)合多西他賽針對(duì)一線治療失敗的非小細(xì)胞肺癌疾病控制率的比較

蛋白尿：4 項(xiàng)研究詳細(xì)報(bào)道了發(fā)生蛋白尿的情況，各研究間存在異質(zhì)性（

P

=0.04，

I

=65%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示，兩組治療方案相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

OR

=1.10，

P

=0.91，95%

CI

：0.21～5.78）。手足綜合征：3 項(xiàng)研究詳細(xì)報(bào)道了發(fā)生手足綜合征的情況，各研究間異質(zhì)性不明顯（

P

=0.41，

I

=0%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組治療方案相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

OR

=1.90，

P

=0.15，95%

CI

：0.80～4.52）。胃腸道反應(yīng)：5項(xiàng)研究報(bào)道了發(fā)生胃腸道反應(yīng)的情況，各研究間異質(zhì)性較?。?p>P

=0.23，

I

=28%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組治療方案相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

OR

=2.34，

P

＜0.001，95%

CI

：1.44～3.81）。

2.3 敏感性分析

對(duì)異質(zhì)性較高的不良反應(yīng)分類高血壓、蛋白尿組中任意排除一項(xiàng)研究再次進(jìn)行Meta分析，去除戰(zhàn)瑛這篇研究后異質(zhì)性明顯降低，高血壓組

I

＝0%，蛋白組

I

＝0%。為探討異質(zhì)性來源，對(duì)可能造成異質(zhì)性的因素如劑量、周期進(jìn)行亞組分析。按阿帕替尼計(jì)量不同分組：250 mg、500 mg、850 mg 和治療周期不同分組：2 周、3 周。當(dāng)去除阿帕替尼使用850 mg 組時(shí)，各組內(nèi)和組間異質(zhì)性明顯減小

I

＝0%，可認(rèn)為高劑量為造成異質(zhì)性來源的因素之一。

2.4 發(fā)表偏倚

對(duì)納入文獻(xiàn)使用漏斗圖定性評(píng)價(jià)，主觀分析顯示漏斗圖欠對(duì)稱，提由于文章納入研究較少（＜10 篇），對(duì)發(fā)表性偏倚無法進(jìn)行詳述，但是也不能完全排除所納入的研究存在發(fā)表偏倚。

3 討論

大部分非小細(xì)胞肺癌病人確診時(shí)病情已至晚期，喪失手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，有文獻(xiàn)報(bào)道可進(jìn)行手術(shù)治療的比例約占20%。目前，針對(duì)晚期肺癌的治療方式主要以放化療、分子靶向藥物、免疫療法等為主。其中NCCN 指南推薦一線使用含鉑類藥物的聯(lián)合化療方案治療非小細(xì)胞肺癌；分子靶向治療因其價(jià)格、療效可觀，在臨床及實(shí)踐中深得人心；而免疫治療因其價(jià)格昂貴在臨床普及受到限制。臨床上，經(jīng)過一線治療及多種方案聯(lián)合或者多線治療后，病人會(huì)出現(xiàn)不同程度的耐藥導(dǎo)致病情進(jìn)展或者病人不耐受而導(dǎo)致治療效果不夠理想，為了提高病人的生存時(shí)間及質(zhì)量，不斷地探索更有效的二三線治療方案已成為研究肺癌治療方面的重要課題。

阿帕替尼開始主要用于一、二線治療失敗的晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌。阿帕替尼與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）的ATP 結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，進(jìn)而抑制VEGF 與VEGFR2 的結(jié)合，阻斷下游信號(hào)通路，使腫瘤血管的形成過程受到抑制，同時(shí)腫瘤微血管的密度也有降低。阿帕替尼在多種實(shí)體惡性腫瘤的治療中具有顯著的療效。有研究表明阿帕替尼的血藥濃度在某種程度上反映它的藥效，每日給藥劑量為500～850 mg 時(shí)，3～4 h 可達(dá)到最大血藥濃度，但個(gè)體差異較大，所以它的合理治療范圍還有待研究，本研究也在敏感性分析中體現(xiàn)出了不同的給藥劑量是造成異質(zhì)性的因素之一。

綜上，本研究評(píng)價(jià)了阿帕替尼聯(lián)合多西他賽在治療一線治療失敗的非小細(xì)胞肺癌的臨床療效更突出，主要相關(guān)不良反應(yīng)中高血壓、蛋白尿的發(fā)生率卻明顯降低，說明了阿帕替尼聯(lián)合多西他賽用藥的安全性更高。雖已有很多臨床研究顯示病人有較好的療效，但由于納入研究的局限性，未能對(duì)其他更多類別的不良反應(yīng)、腫瘤的分期等進(jìn)行亞組分析，其確切的療效與安全性還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、有待于今后的研究來進(jìn)一步完善。